王建偉, 張慶龍, 王楠楠, 王新存, 常銀江

濮陽市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科(河南濮陽 457000)

肺炎是一個全球性持續(xù)普遍存在的公共健康問題，對人類健康造成極大威脅。據(jù)統(tǒng)計，肺炎患者中有7%～13%為重癥肺炎，疾病起病急，病情重，除了會對患者呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生損傷外，還會累及肝、腎、消化道等全身多個器官，引發(fā)呼吸衰竭、心力衰竭等多種嚴重并發(fā)癥，增加患者病死風險[1]。雖然現(xiàn)代醫(yī)療技術已得到明顯進步，且不斷有新型的抗菌藥物被應用于臨床治療，但重癥肺炎患者的病死率仍居高不下。因此，積極尋找靈敏、快捷、實用的監(jiān)測指標，動態(tài)監(jiān)測患者治療期間病情變化情況，對于臨床及時調(diào)整并完善治療措施控制病情進展，挽救患者生命具有重要意義。血清可溶性細胞間黏附分子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)是細胞間黏附分子-1的一種循環(huán)形式，由sICAM-1膜外段脫落而成，在胚胎發(fā)育與分化、正常組織結構的維持、炎癥與免疫應答等多種生理病理過程中均有重要作用[2]。白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)又稱中性粒細胞因子，是炎癥性疾病的重要介質(zhì)，可參與機體抗感染、免疫反應調(diào)節(jié)等過程[3]。近年來，較多研究指出，肺炎患者在發(fā)病及治療期間，其血清sICAM-1、IL-8水平會發(fā)生不同程度的變化，可能與病情進展、預后等密切相關[4-5]。但既往的研究僅針對重癥肺炎患者某個時點血清sICAM-1、IL-8水平進行分析，而有關患者治療期間血清sICAM-1、IL-8水平動態(tài)變化對病情進展影響的相關研究較少。基于此，本研究主要分析重癥肺炎患者治療期間血清sICAM-1、IL-8動態(tài)監(jiān)測對病情進展的影響，以期為今后指導重癥肺炎患者治療方案的制定與調(diào)整提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性隊列研究方法，選取2020年1月至2022年4月濮陽市人民醫(yī)院收治的重癥肺炎患者116例作為研究對象。

納入標準：(1)符合重癥肺炎的相關診斷標準[6]；(2)均入住重癥監(jiān)護室(intensive care unit，ICU)，并接受規(guī)范化治療；(3)患者家屬均知曉本研究具體內(nèi)容，并自愿簽訂知情同意書。

排除標準：(1)治療期間病死者；(2)患病前存在嚴重心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；(3)存在其他嚴重炎癥性、感染性疾病者；(4)合并惡性腫瘤者。

研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準(IEC-2021-EA-010)。

1.2 治療方法 參照《成人社區(qū)獲得性肺炎基層診療指南(2018年)》[6]中相關內(nèi)容進行規(guī)范化治療，及時清除患者鼻腔分泌物，保持呼吸道通暢，經(jīng)鼻導管或吸氧面罩給氧，維持血氧飽和度94%～98%；根據(jù)患者血常規(guī)及痰液培養(yǎng)結果選擇不同的β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類強力廣譜抗菌藥物或抗病毒藥物治療；存在呼吸衰竭者進行機械通氣；存在發(fā)熱或疼痛癥狀者進行物理降溫，靜脈補充因發(fā)熱而丟失的水和電解質(zhì)，必要時應用布洛芬或?qū)σ阴０被咏鉄徭?zhèn)痛，痰量過多者，加強痰液引流，同時加用祛痰藥物；無法進食者，可給予鼻飼胃腸營養(yǎng)乳劑進行營養(yǎng)支持。

1.3 病情進展評估方法 觀察患者入住ICU接受治療5 d內(nèi)病情進展情況，本研究中將患者于ICU接受治療期間出現(xiàn)急性呼吸衰竭(出現(xiàn)全身或口唇紺紫)、肺膿腫、心力衰竭、肝腎功能損傷(出現(xiàn)少尿、無尿、浮腫等癥狀)、凝血功能障礙(出現(xiàn)血小板減少、白細胞減少、皮下淤血、瘀斑或消化道出血等癥狀)中的1個或多個多臟器功能障礙定義為病情進展，將此類患者納入加重組，反之則納入穩(wěn)定組。

1.4 血清sICAM-1、IL-8及其他實驗室指標檢測方法 患者入住ICU接受治療第1、3、5天時，采集外周肘靜脈血各6 mL分裝2管，其中1管以3 000 r/min速率離心10 min，離心半徑10 cm，取血清備用，采用山東麥田生物技術有限公司生產(chǎn)的試劑盒檢測sICAM-1水平，檢測方法為膠體金法，采用山東中鴻特檢生物科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒檢測IL-8水平，檢測方法為磁微?；瘜W發(fā)光法，采用上海川至生物技術有限公司生產(chǎn)的試劑盒檢測C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平，檢測方法為膠體金法。取另1管靜脈血，采用血細胞分析儀(北京倍肯恒業(yè)科技發(fā)展股份有限公司，BK-300A型)檢測白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)值。

1.5 資料采集 統(tǒng)計患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓史、冠心病史、糖尿病史等資料。

2 結果

2.1 重癥肺炎患者治療期間病情進展情況 治療5 d內(nèi)，116例患者中36例出現(xiàn)疾病進展，占31.03%(36/116)。

2.2 兩組患者一般資料比較 加重組治療第1天白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、CRP、PCT水平均高于穩(wěn)定組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組其他資料對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.3 兩組不同時點血清sICAM-1、IL-8水平比較 與治療第1天比較，加重組治療第3、5天血清sICAM-1、IL-8水平均升高，穩(wěn)定組治療第3、5天血清sICAM-1、IL-8水平均降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與治療第3天比較，加重組治療第5天血清sICAM-1、IL-8水平均升高，穩(wěn)定組治療第5天血清sICAM-1、IL-8水平均降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且加重組不同時點血清sICAM-1、IL-8水平均較穩(wěn)定組高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組不同時點血清sICAM-1、IL-8水平比較

2.4 兩組血清sICAM-1水平的廣義方程分析 偏回歸系數(shù)參數(shù)解釋：加重組，=7.540，P<0.001，表明兩組治療第1天血清sICAM-1水平對比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療第5、3天時，=-72.270、-27.280，P均<0.001，表明治療第5、3天時，穩(wěn)定組血清sICAM-1水平較治療第1天分別降低72.270 μg/L、27.280 μg/L；加重組治療第5、3天時，=95.270、41.540，均P<0.001，表明加重組治療第5、3天時與治療第1天血清sICAM-1水平的差值較穩(wěn)定組分別升高95.270 μg/L、41.540 μg/L，即治療第5、3天時加重組血清sICAM-1水平較治療第1天分別升高23.000 μg/L、14.260 μg/L。見表3。

表3 兩組血清sICAM-1的廣義估計方程分析

2.5 兩組血清IL-8水平的廣義方程分析 偏回歸系數(shù)參數(shù)解釋：加重組，=0.077，P<0.001，表明兩組治療第1天血清IL-8水平對比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療第5、3天時，=-0.156、-0.036，P均<0.05，表明治療第5、3天時，穩(wěn)定組血清IL-8水平較治療第1天分別降低0.156 ng/mL、0.036 ng/mL；加重組*治療第5、3天時，=0.326、0.139，均P<0.001，表明加重組治療第5、3天時與治療第1天血清sICAM-1水平的差值較穩(wěn)定組分別升高0.326 ng/mL、0.139 ng/mL，即治療第5、3天時加重組血清sICAM-1水平較治療第1天分別升高0.170 ng/mL、0.103 ng/mL。見表4。

表4 兩組血清IL-8的廣義估計方程分析

2.6 血清sICAM-1、IL-8對重癥肺炎患者治療期間病情進展的預測價值 以重癥肺炎患者治療期間病情進展情況作為檢驗變量，進展賦值為“1”，未進展賦值為“0”，以患者入住ICU第1天的血清sICAM-1、IL-8水平為檢驗變量，繪制ROC曲線(圖1)顯示，血清sICAM-1、IL-8預測重癥肺炎患者治療期間病情進展的AUC分別為0.705、0.701、0.766，均有一定預測價值，聯(lián)合檢測價值更高，且當血清sICAM-1取288.235 μg/L、血清IL-8取0.385 ng/mL時，可獲得最佳預測價值。見表5。

表5 血清sICAM-1、IL-8對重癥肺炎患者治療期間病情進展的預測價值

3 討論

重癥肺炎可由病原微生物、理化因素、免疫損傷、過敏及藥物所致，臨床往往根據(jù)患病原因采取針對性治療，對于細菌感染引起的疾病主要采用抗菌藥物治療，對于病毒感染引起的疾病主要采用抗病毒藥物治療[7]。但由于近年來抗菌藥物的濫用，很多病原微生物均產(chǎn)生了耐藥現(xiàn)象，導致初始治療措施無法達到預期效果，引起疾病進展，影響患者預后[8]。本研究116例患者治療5 d內(nèi)36例出現(xiàn)疾病進展，占31.03%?？梢姡皶r了解并掌握重癥肺炎患者治療過程中病情進展情況，并及時調(diào)整治療措施對于有效控制疾病進展，改善患者預后具有重要意義。

圖1 血清sICAM-1、IL-8預測重癥肺炎患者治療期間病情進展價值的ROC曲線

相關研究指出，重癥肺炎作為一種感染性疾病，病原菌進入機體后可激發(fā)強烈的免疫應答反應，產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，加劇病情進展，通過監(jiān)測機體特異性炎癥指標的變化可能為患者病情評估提供一定參考[9]。白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、CRP及PCT均為重癥肺炎患者常規(guī)檢查指標，且臨床多采用上述指標來反映患者病情嚴重程度。本研究結果顯示，加重組治療第1天白細胞計數(shù)、中性粒細胞計數(shù)、CRP、PCT水平均高于穩(wěn)定組，表明上述指標可在一定程度上反映重癥肺炎患者病情嚴重程度。但上述指標在細菌感染引起的重癥肺炎患者體內(nèi)存在明顯升高，而在某些病毒感染引起的重癥肺炎患者體內(nèi)無明顯變化，應用存在一定局限性。因此，還需尋找其他準確、靈敏的可反映全部重癥肺炎患者病情進展情況的指標。

sICAM-1是炎性反應的始動因子，可通過誘導炎性因子生成的方式擴大機體炎癥級聯(lián)反應[10]。陳少全等[11]研究指出，重癥肺炎患兒血清sICAM-1水平較普通肺炎患兒高，且高、中危重癥肺炎患兒血清sICAM-1水平均顯著高于低危重癥肺炎患兒。由此可見，血清sICAM-1水平與重癥肺炎患者病情嚴重程度有關，可作為監(jiān)測患者病情的重要指標。但上述研究未對患兒治療期間血清sICAM-1水平進行動態(tài)監(jiān)測，無法體現(xiàn)血清sICAM-1水平隨患兒病情動態(tài)變化情況。本研究通過廣義方程分析重癥肺炎患者治療第1、3、5天血清sICAM-1水平變化情況，結果顯示，治療第1、3、5天，加重組血清sICAM-1水平呈上升趨勢，穩(wěn)定組血清sICAM-1水平呈下降趨勢，且加重組不同時點血清sICAM-1水平較穩(wěn)定組高，提示重癥肺炎患者治療期間血清sICAM-1水平隨病情變化而變化。分析原因在于，sICAM-1是細胞表面跨膜糖蛋白抗原，主要存在于血管內(nèi)皮細胞表面，在細菌性重癥肺炎患者中，其可通過中性粒細胞的炎癥應答過程從細胞表面脫落溶解在血液中，并游走到氣管、支氣管及其他部位，誘導下游炎癥因子的表達，引起全身炎癥反應，促進白三烯、組胺、IL-1、6等炎性介質(zhì)及細胞因子對肺泡及其他器官上皮組織的浸潤與損傷，導致多臟器損傷，從而引發(fā)一系列并發(fā)癥，加劇病情進展[12]。在病毒性重癥肺炎患者中，上皮細胞能通過自身高表達的sICAM-1促進其與嗜酸性粒細胞及中性粒細胞黏附于氣道及其他部位，誘導炎癥反應損傷氣道及其他器官，加重疾病進展。此外，sICAM-1進入血液中還能影響細胞膜上離子通道開放，加劇組織細胞缺血與炎癥性損傷程度，從而引發(fā)急性呼吸衰竭、肺膿腫、心力衰竭等多種并發(fā)癥，促進疾病進展[13]。

IL-8作為對嗜中性粒細胞趨化活性最強的細胞因子，在炎癥反應及變態(tài)反應中具有重要的調(diào)節(jié)作用[14]。相關文獻指出，IL-8的動態(tài)變化于重癥新冠肺炎患者的致命結局相關，可作為預測患者治療選擇的生物標志物[15]。本研究結果顯示，治療第1、3、5天，加重組血清IL-8水平呈上升趨勢，穩(wěn)定組血清IL-8水平呈下降趨勢，且加重組不同時點血清IL-8水平較穩(wěn)定組高，提示重癥肺炎患者治療期間血清IL-8水平隨病情變化而變化。而患者病情又是影響其致病結局的重要因素。由此可見，重癥肺炎患者血清IL-8水平對病情進展具有重要影響。分析原因在于，重癥肺炎患者肺部感染后，由于細菌、病毒等的刺激，會導致肺泡上皮、肺巨噬細胞合成與分泌較多的IL-8，導致IL-8水平異常升高[16]。而IL-8水平異常升高可激活嗜中性粒細胞，并使其迅速聚集至肺間質(zhì)或肺泡腔內(nèi)的感染病灶，并在IL-8的誘導下快速脫顆粒，釋放彈力蛋白酶、髓過氧化物酶等蛋白水解酶反應性的氧代謝產(chǎn)物、顆粒酶B、穿孔素等其他介質(zhì)，損傷肺組織，加速疾病進展[17]。另外，在血清IL-8的作用下，重癥肺炎患者肺部毛細血管會廣泛的浸潤與擴張，增加毛細血管通透性，導致局部炎癥反應向機體其他部位擴散，引起全身炎癥反應及多器官損傷，從而造成諸多嚴重并發(fā)癥的發(fā)生[18]。而機體全身炎癥反應又會進一步刺激IL-8的產(chǎn)生，從而形成惡性循環(huán)，導致病情進展，增加不良預后發(fā)風險。

另外，本研究采用治療第1天的血清sICAM-1、IL-8水平對重癥肺炎患者病情進展情況進行早期預測，結果顯示，血清sICAM-1、IL-8預測重癥肺炎患者治療期間病情進展的AUC分別為0.705、0.701、0.766，均有一定預測價值，聯(lián)合檢測價值更高，且當血清sICAM-1取288.235 μg/L、血清IL-8取0.385 ng/mL時，可獲得最佳預測價值。由此可見，臨床可通過動態(tài)監(jiān)測重癥肺炎患者治療期間血清sICAM-1、IL-8水平變化情況對其病情進展進行早期預測，并指導治療方案的調(diào)整與完善，從而使患者得到最大獲益，促進疾病轉(zhuǎn)歸。

綜上所述，重癥肺炎患者治療期間血清sICAM-1、IL-8水平隨病情變化而變化，可作為預測患者病情進展的指標，指導治療方案的調(diào)整。但本研究也存在一定局限，如未對患者治療方案調(diào)整后血清sICAM-1、IL-8水平變化情況進行進一步觀察，且未分析血清sICAM-1、IL-8水平與患者預后的關系，今后還需進行進一步深入探討。

利益相關聲明：本文所有作者不存在利益沖突。

作者貢獻說明：王建偉：構建思路，論文寫作，審核論文；張慶龍、王楠楠：數(shù)據(jù)收集，整理資料；王新存：統(tǒng)計學分析，整理論文數(shù)據(jù)：常銀江：審核論文，修改論文。