賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部。就職于國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院。

2023年11月29日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官方網(wǎng)站顯示1類(lèi)創(chuàng)新藥—地達(dá)西尼膠囊獲批上市，用于失眠患者的短期治療。地達(dá)西尼的上市為失眠患者提供了新的治療選擇。

地達(dá)西尼屬于苯二氮?類(lèi)藥物，是γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體的部分正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑①，通過(guò)部分激活GABAA受體，產(chǎn)生促進(jìn)睡眠的作用。地達(dá)西尼最早由德國(guó)公司合成，我國(guó)藥企獲得了其在中國(guó)區(qū)域的獨(dú)家專(zhuān)利許可和開(kāi)發(fā)權(quán)。其后，經(jīng)過(guò)十幾年的努力，2021年，地達(dá)西尼膠囊的Ⅲ期臨床順利試驗(yàn)完成，并達(dá)到主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)；以此為基礎(chǔ)，該藥于2022年成功申請(qǐng)上市。接下來(lái)，我們就簡(jiǎn)單地聊聊這種新上市的藥物。

一、失眠及治療現(xiàn)狀

我們先說(shuō)說(shuō)地達(dá)西尼的適應(yīng)證—失眠。失眠是最為常見(jiàn)的睡眠問(wèn)題，既可以是一種疾病，也可以是一種癥狀。我們今天所說(shuō)的失眠，通常指盡管有合適的睡眠機(jī)會(huì)和睡眠環(huán)境，依然對(duì)睡眠時(shí)間和（或）質(zhì)量感到不滿足，并且影響日間社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)，其主要癥狀表現(xiàn)為入睡困難（入睡潛伏期超過(guò)30分鐘）、睡眠維持障礙（整夜覺(jué)醒次數(shù)≥2次）、早醒、睡眠質(zhì)量下降和總睡眠時(shí)間減少（通常少于6.5小時(shí)），同時(shí)伴有日間功能障礙，如疲勞、情緒低落或激惹、軀體不適、認(rèn)知障礙等。根據(jù)病程長(zhǎng)短，失眠可以分為短期失眠（病程＜3個(gè)月）和慢性失眠（病程≥3個(gè)月）。需要注意的是，對(duì)于部分失眠癥狀反復(fù)出現(xiàn)的患者來(lái)說(shuō)，應(yīng)由醫(yī)生按照每次出現(xiàn)失眠持續(xù)的時(shí)間來(lái)判定是否屬于慢性失眠。

近年的流行病學(xué)研究顯示：在我國(guó)，有45.4%的被調(diào)查者在過(guò)去1個(gè)月中曾經(jīng)歷過(guò)不同程度的失眠。長(zhǎng)期失眠不僅影響個(gè)體的正常生活和工作，同時(shí)也會(huì)增加罹患各種健康問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)。失眠治療的總體目標(biāo)是：①改善睡眠質(zhì)量和（或）增加有效睡眠時(shí)間；②恢復(fù)日間社會(huì)功能，提高生活質(zhì)量；③防止短期失眠轉(zhuǎn)化成慢性失眠；④減少與失眠相關(guān)的軀體疾病或與精神疾病共病的風(fēng)險(xiǎn)；⑤盡可能避免包括藥物在內(nèi)的各種干預(yù)方式帶來(lái)的負(fù)面效應(yīng)。

失眠的干預(yù)方式主要包括心理治療、藥物治療、物理治療和中醫(yī)治療。目前，國(guó)內(nèi)臨床治療失眠的藥物主要為苯二氮?受體激動(dòng)劑，包括地西泮、艾司唑侖、氯硝西泮等苯二氮?類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥（有一定依賴(lài)性）以及唑吡坦（國(guó)內(nèi)1995年上市）、扎來(lái)普隆和右佐匹克隆等非苯二氮?類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥。由于苯二氮?類(lèi)藥物大多具有耐藥性、依賴(lài)性和成癮性等不良反應(yīng)，正逐漸被非苯二氮?類(lèi)取代。此外，還有褪黑素受體激動(dòng)劑、食欲素受體拮抗劑和具有催眠效應(yīng)的抗抑郁藥物。

在此，需要強(qiáng)調(diào)：處方藥如加巴噴丁、喹硫平、奧氮平等治療失眠的臨床證據(jù)薄弱，不推薦作為失眠治療的常規(guī)用藥；抗組胺藥物（如苯海拉明）、普通褪黑素以及纈草提取物等非處方藥雖然具有催眠作用，但是現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)有限，不宜作為治療普通成人失眠的常規(guī)用藥；同時(shí)，酒精（乙醇）也不能用于治療失眠，提醒廣大“酒友”理性。

二、地達(dá)西尼的藥理作用及臨床療效

GABA是中樞神經(jīng)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一，研究發(fā)現(xiàn)其與焦慮、緊張、抑郁等情緒變化有關(guān)。GABA受體共有3種亞型，即A（GABAA）受體、B（GABAB）受體和C（GABAC）受體。其中，GABA與GABAA受體結(jié)合后，受體上的氯離子通道開(kāi)放，氯離子內(nèi)流進(jìn)入神經(jīng)元，最終可使神經(jīng)元的興奮性降低。GABAA受體有α1等16種以上的亞基，這些亞基可以隨機(jī)組成不同類(lèi)型的GABAA亞型，其可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)特異性地表達(dá)。

針對(duì)失眠人群的研究發(fā)現(xiàn)，他們的GABAA受體活性及表達(dá)都有異常，認(rèn)為通過(guò)激活GABAA受體可以改善睡眠，最終治療失眠。苯二氮?類(lèi)藥物能非選擇性激動(dòng)GABAA受體上不同的α亞基，具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、肌松和抗驚厥作用，對(duì)焦慮性失眠患者的療效較好。但是，這類(lèi)藥物易產(chǎn)生耐藥，且有依賴(lài)性和成癮性。新型非苯二氮?類(lèi)藥物對(duì)GABAA受體上的α1亞基更具選擇性，具有與苯二氮?類(lèi)藥物類(lèi)似的催眠療效；同時(shí)，由于半衰期短，次日藥物殘余效應(yīng)也被最大程度降低，產(chǎn)生依賴(lài)風(fēng)險(xiǎn)較低。但是，這類(lèi)藥物如果長(zhǎng)期服用也會(huì)出現(xiàn)耐藥、藥物依賴(lài)，許多使用者停藥后可出現(xiàn)明顯的戒斷癥狀，包括失憶，焦慮、渴望、失眠和癲癇發(fā)作。

作為治療失眠障礙的1.1類(lèi)小分子新藥，地達(dá)西尼是GABAA受體的部分激動(dòng)劑/部分正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的優(yōu)勢(shì)包括：特異性高，副作用更低；調(diào)節(jié)受體的活性，而不是完全激動(dòng)（或消除）。地達(dá)西尼通過(guò)選擇性作用于GABAA受體α1亞型，可以抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而起到催眠作用。進(jìn)一步地說(shuō)，其既能對(duì)受體產(chǎn)生激活作用并迅速抑制神經(jīng)系統(tǒng)，又能避免過(guò)度激活受體而產(chǎn)生深度抑制，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。與傳統(tǒng)的苯二氮?類(lèi)GABA受體完全激動(dòng)劑相比，地達(dá)西尼引起耐受性、運(yùn)動(dòng)障礙、后遺效應(yīng)、身體依賴(lài)性、乙醇相互作用、記憶力損傷等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)小，具有較為明顯的優(yōu)勢(shì)。

地達(dá)西尼的上市基于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心Ⅲ期（JX202001）研究。研究中，經(jīng)地達(dá)西尼治療后，失眠障礙患者均達(dá)到了主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。研究終點(diǎn)主要為雙盲治療期第13/14 晚整夜多導(dǎo)睡眠圖（PSG）監(jiān)測(cè)的平均總睡眠時(shí)間（TST）。研究共納入546例受試者，結(jié)果顯示：在1.5 mg和2.5 mg劑量下，地達(dá)西尼分別增加總睡眠時(shí)間33.1分鐘和45分鐘，分別減少入睡后的覺(jué)醒16.7分鐘和25.7分鐘，分別減少持續(xù)睡眠的潛伏期17分鐘和20.7分鐘，并分別減少覺(jué)醒次數(shù)1.2次和2.6次，均顯著有效。兩種劑量都改善了睡眠質(zhì)量，且早晨自測(cè)嗜睡與安慰劑沒(méi)有差異，耐受性良好，同時(shí)沒(méi)有報(bào)告嚴(yán)重或意外的不良事件。

三、服用地達(dá)西尼注意事項(xiàng)

地達(dá)西尼是對(duì)傳統(tǒng)失眠治療藥物的重要改進(jìn)，可以改善服藥者白天的精神狀態(tài)。不過(guò)，需要強(qiáng)調(diào)的是，雖然地達(dá)西尼治療失眠的短期療效已經(jīng)被臨床試驗(yàn)所證實(shí)，但長(zhǎng)期應(yīng)用仍需承擔(dān)藥物不良反應(yīng)、成癮性等潛在風(fēng)險(xiǎn)。

2023年9月6日，根據(jù)《麻醉藥品和精神藥品管理?xiàng)l例》有關(guān)規(guī)定，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、公安部、國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)決定調(diào)整麻醉藥品和精神藥品目錄，同時(shí)將地達(dá)西尼列入第二類(lèi)精神藥品目錄，自2023年10月1日起施行。

總之，針對(duì)失眠藥物治療的關(guān)鍵，不僅在于把握獲益與風(fēng)險(xiǎn)的平衡，同時(shí)還要兼顧藥物是否容易獲取，以及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和依從性。