范 威

(滁州城市職業(yè)學(xué)院 科技處,安徽 滁州 239000)

與稠環(huán)化合物[1]和橋環(huán)化合物[2]不同,螺環(huán)化合物[3]是指兩個(gè)單環(huán)共用一個(gè)碳原子的化合物.該類衍生物具有剛性結(jié)構(gòu),結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,其手性配體有較大的比旋光度,在農(nóng)藥、發(fā)光材料、不對(duì)稱催化等方面有諸多應(yīng)用[4].除此之外,該類衍生物還具有抗哮喘[5]、抗瘧疾[6]、抗癌[7]等活性.如圖1所示,(±)-Horsfiline[8]、Spirofragilide[9]、Coixspirolactam A[10]等活性分子分別屬于含氮螺環(huán)、含氧螺環(huán)、含氮氧螺環(huán).如何利用雙環(huán)化反應(yīng)[11]快速構(gòu)建新穎的螺環(huán)骨架,值得深思.本文探討了近年來雙環(huán)化反應(yīng)合成含碳、含氮、含氧、含氮氧、含氮硫等螺環(huán)化合物的進(jìn)展研究,對(duì)藥物分子研發(fā)起到了很好的參考作用.

圖1 含有螺環(huán)骨架的活性分子

1 構(gòu)建含碳螺環(huán)骨架

Chen X等[12]報(bào)道了一種有效制備螺[4,n]烷基[b]吲哚的合成方法.該方案依賴于金和Brnsted酸介導(dǎo)下2-和3-吲哚基連接的1,4-烯炔乙酸酯的螺環(huán)化反應(yīng),在室溫和空氣條件下,以48%～91%的產(chǎn)率合成了23例目標(biāo)產(chǎn)物(圖2).

2 構(gòu)建含氮螺環(huán)骨架

Mothe S R等[13]報(bào)道了分子內(nèi)的串聯(lián)加氫胺化、加氫芳基化反應(yīng).該合成路徑選用烯胺取代的芳基炔酮為原料,甲苯為溶液,反應(yīng)15 h,通過構(gòu)建環(huán)戊二烯和吡咯酮骨架,以80%～94%的產(chǎn)率合成了24例螺[茚-1,2′-二氫吲哚]-3′-酮衍生物(圖3).

圖3 構(gòu)建環(huán)戊二烯和吡咯酮骨架

Wang C等[14]報(bào)道了鈀催化的區(qū)域選擇性多米諾螺環(huán)化反應(yīng).該方法以氨基甲酰氯和炔烴為原料,通過構(gòu)建環(huán)己二烯和吡咯酮骨架,一步合成了螺[二氫吲哚-3,1′-萘]衍生物.該合成策略具有原子經(jīng)濟(jì)好、產(chǎn)率優(yōu)良、區(qū)域選擇性高等優(yōu)點(diǎn)(圖4).

圖4 構(gòu)建環(huán)己二烯和吡咯酮骨架

3 構(gòu)建含氧螺環(huán)骨架

Zhao B等[15]構(gòu)建了環(huán)戊二烯和呋喃酮骨架.該反應(yīng)的原料為α-酮酸和1,3-烯炔,催化劑為三氟化硼乙醚,溶液為甲苯,溫度為室溫,通過分子間環(huán)化、脫水、碳正離子親電取代等過程,合成了多取代的螺內(nèi)酯衍生物(圖5).

圖5 構(gòu)建環(huán)戊二烯和呋喃酮骨架

Barbero A等[16]構(gòu)建了呋喃和吡喃骨架.該反應(yīng)從烯丙醇和醛出發(fā),在三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)催化下,通過多組分Sakurai-Prins環(huán)化過程,高立體選擇性地合成了二氧雜螺癸烷衍生物(圖6).

圖6 構(gòu)建呋喃和吡喃骨架

4 構(gòu)建含氮氧螺環(huán)骨架

Nascimento V R等[17]構(gòu)建了呋喃酮和吡咯酮骨架.該方案先用芳胺和丙烯酰氯制得羥甲基-N-烷基苯基丙烯酰胺,然后和甲酰胺發(fā)生內(nèi)酯化反應(yīng),最終合成了螺[羥吲哚-γ-內(nèi)酯]衍生物(圖7).

圖7 構(gòu)建呋喃酮和吡咯酮骨架

Yu S等[18]構(gòu)建了呋喃和嘧啶骨架.該反應(yīng)從芳香醛、(硫)脲和炔醇出發(fā),在氯化鈀和三氟乙酸的共同催化下,通過環(huán)烯醇醚的原位生成,實(shí)現(xiàn)了螺呋喃嘧啶衍生物的合成.該一鍋三步串聯(lián)反應(yīng)具有收率良好和非對(duì)映選擇性高的優(yōu)點(diǎn)(圖8).

Reddy B V S等[19]構(gòu)建了吡喃和吡啶骨架.該方案以三氟化硼乙醚為催化劑,通過烯醇與醛在二氯甲烷溶液中的縮合反應(yīng),高立體選擇性地合成了螺[異喹啉-4,4′-吡喃]衍生物.反應(yīng)溫度為0℃～室溫,反應(yīng)時(shí)間為30 min～1 h(圖9).

圖9 構(gòu)建吡喃和吡啶骨架

5 構(gòu)建含氮硫螺環(huán)骨架

Sun L等[20]構(gòu)建了環(huán)戊二烯和異噻唑骨架.該反應(yīng)的原料為炔丙醇,催化劑為三氟化硼乙醚,通過磺酰胺對(duì)丙二烯碳正離子的捕獲、電環(huán)化、分子內(nèi)Friedel-Crafts烷基化等過程,高效便捷地合成了螺[茚-苯并磺胺]衍生物(圖10).

圖10 構(gòu)建環(huán)戊二烯和異噻唑骨架

6 結(jié)論

本文研究了雙環(huán)化反應(yīng)在合成螺環(huán)化合物中的應(yīng)用,通過螺環(huán)化、加氫胺化、Sakurai-Prins環(huán)化、內(nèi)酯化、Friedel-Crafts烷基化等過程,構(gòu)建了環(huán)戊烯和環(huán)庚烯/環(huán)己烯(含碳螺環(huán))、環(huán)戊二烯和吡咯酮(含氮螺環(huán))、呋喃和吡喃(含氧螺環(huán))、呋喃酮和吡咯酮(含氮氧螺環(huán))、環(huán)戊二烯和異噻唑(含氮硫螺環(huán))等螺環(huán)骨架.本文的研究,在拓展螺環(huán)化合物種類的同時(shí),也為藥物分子的高效合成提供了借鑒.