張蒙，楊健全，沈文賓，尹保奇，郝匯睿，趙永紅，李宏磊，李恩耀，2

意識障礙(disorder of consciousness，DOC)主要包括昏迷、植物狀態(tài)(vegetative state, VS)/無反應(yīng)覺醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome, UWS)和最小意識狀態(tài)(minimally conscious state, MCS)[1]，患者的持續(xù)和恢復(fù)時間不等，與腦損傷的嚴重程度密切相關(guān)[2]；意識水平可經(jīng)過脫離微意識狀態(tài)(emergence from minimally conscious state，eMCS) 而逐漸清醒[3]。不同于成人DOC，兒童神經(jīng)系統(tǒng)尚處于發(fā)育期，發(fā)育中的神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性是有別于成人的最大特征[4]，故兒童DOC的評估特點及預(yù)后有其特殊性，如何更加準確評估患兒預(yù)后情況成為臨床工作中尤為關(guān)注的問題。近年來事件相關(guān)電位(event-related potential，ERP)作為一種發(fā)展迅速的新型腦功能監(jiān)測方法，可用于評估早期腦損傷程度及預(yù)后情況[5]，其客觀且不易受到干擾的特性與臨床量表優(yōu)勢互補，能夠提高危重患者腦功能狀態(tài)的早期識別及預(yù)后判斷的準確性[6]。ERP中的失匹配負波(mismatch negativity，MMN)與P300成分在成人DOC預(yù)后判斷中已被證實具有重要的指導(dǎo)價值?；杳曰謴?fù)量表修訂版(coma recovery scale-revised，CRS-R)是目前國際公認鑒別植物狀態(tài)和最小意識狀態(tài)的測量工具，用于意識狀態(tài)的診斷及鑒別診斷[7]，同時具有一定的預(yù)后價值[8]。本文選用ERP與CRS-R量表聯(lián)合應(yīng)用，探討兩者在DOC患兒預(yù)后判斷中的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析來自鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院于2020年1月～2021年12月收治的DOC患兒。納入標準：年齡<14歲；入院時意識障礙病程<6個月；入院時 CRS-R 評分診斷為 VS /UWS 或 MCS；在院期間持續(xù)進行康復(fù)治療；入院后完善了ERP檢查。排除標準：患者生命體征不穩(wěn)定及其他原因在院期間被迫停止康復(fù)治療；發(fā)病前有明確的神經(jīng)方面的疾病；患有聽力疾患，無法配合ERP檢查；患有影響大腦活動的代謝性疾??；出院后未完成隨訪者。共有45例DOC患兒，其中2名因失訪脫落，另有1名因肺炎、癲癇頻發(fā)而間斷停止康復(fù)治療，共有42例患者入組，其中男26例，女16例；年齡7月～12歲7月，病程0.5～5.5個月；腦外傷致意識障礙11例，非外傷所致31例。42例患兒根據(jù)是否清醒分為清醒組15例和未清醒組27例。2組患兒病程比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，2組患兒性別、月齡、病因比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。本研究通過鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(Y2021062)。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法 入院后連續(xù)對患者進行5日的CRS-R量表評估[9]，隨機選取不同的時間點進行，將評估所得最高分作為患者的最終分[10]，根據(jù)量表結(jié)果判斷患兒入院時的意識狀態(tài)[6]。由2名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生及2名兒童康復(fù)科醫(yī)生(包括1名管床醫(yī)生)分別進行評估，評估者對DOC有豐富的臨床經(jīng)驗且對CRS-R量表的操作熟悉。評估時根據(jù)正常兒童生長發(fā)育適當(dāng)?shù)男袨榧罢J知跡象監(jiān)測[11]，如2歲左右的患兒可識別玩具、知道手機的主要功能、可理解簡單的表達即認為患兒清醒，并不要求其完全準確的溝通能力。對存在爭議的量表評分進行討論并重新進行評估，保證數(shù)據(jù)的客觀與準確。入院后10d內(nèi)完成ERP檢測，采用日本光電肌電誘發(fā)電位儀(MEB-2306C)，按10-20系統(tǒng)記錄患者的腦電變化，參考電極A1、A2位于左右耳垂，地線置于前額部正中央，電極與皮膚間阻抗小于5kΩ，濾波范圍0.5～100Hz。測MMN時記錄Cz，F(xiàn)z的波幅及潛伏期，取其平均值，由偏差刺激誘發(fā)的相關(guān)電位減去標準刺激誘發(fā)的相關(guān)電位，得到的波形中位于100～250ms范圍內(nèi)的最大負相波為MMN[12]。P300記錄Cz，F(xiàn)z波幅及潛伏期，得到的波形中位于250～450ms范圍內(nèi)的最大正相波確認為P300[13]?；颊咧饕邮芤源傩褳橹鞯闹委煼桨?。①促醒康復(fù)治療：所有患兒均予以高壓氧、正中神經(jīng)電刺激、傳統(tǒng)的針灸、電針、中藥等促醒治療，根據(jù)患兒情況適當(dāng)增加物理因子治療，保持良肢位的擺放、維持肢體關(guān)節(jié)活動度，改善吞咽功能；無顱骨缺損的患兒均給予經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱直流電刺激治療等；②對癥支持治療：營養(yǎng)神經(jīng)、糾正水電解質(zhì)平衡紊亂、促進腦代謝等對癥支持治療；③防治合并癥：調(diào)節(jié)胃腸道問題，防治便秘及腹瀉，防治長期臥床導(dǎo)致墜積性肺炎，防治癲癇頻發(fā)等。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果 2組CRS-R量表、MMN潛伏期和波幅、P300潛伏期和波幅結(jié)果比較 清醒組CRS-R評分、MMN波幅、P300波幅明顯高于未清醒組，MMN潛伏期明顯低于未清醒組(P<0.01)，而2組P300潛伏期比較無統(tǒng)計學(xué)差異，見表2。入組時研究對象MCS患兒7例，UWS /VS患兒35例；追訪6個月后 7例MCS患兒均清醒，35例UWS患兒8例清醒，18例患兒恢復(fù)至MCS，仍有9人為UWS。

表2 2組單因素分析

2.2 不同病因意識障礙患兒恢復(fù)情況 11例腦外傷患兒有4例清醒；非外傷患兒31例，共11例清醒；非外傷組包括12例顱內(nèi)感染(腦炎)患兒，6 例清醒，18例缺氧缺血性腦病患兒有4例清醒，1例腦出血患兒，在2月內(nèi)迅速蘇醒，見表3。因樣本量較少，不再對病因進一步做統(tǒng)計學(xué)分析。

表3 不同病因2組清醒率比較 例

2.3 多因素分析結(jié)果 以患兒是否清醒為因變量，清醒賦值為1，未清醒賦值為0；單因素分析結(jié)果中5個相關(guān)指標為自變量，將MMN潛伏期、MMN波幅、P300波幅、CRS-R評分及病程納入多因素logistic回歸分析(逐步法-向前)，自變量病程、CRS-R評分、MMN波幅、MMN潛伏期、P300波幅等均為連續(xù)型數(shù)值變量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：MMN潛伏期、MMN波幅和P300波幅進入最終多因素Logistic回歸模型；MMN潛伏期每增加10ms，患兒清醒的概率為原來的0.548倍，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.548, 95%CI 0.344-0.872, P=0.011)；MMN波幅每增加0.1uv，患兒清醒的概率增加0.34倍，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.34, 95%CI 1.060-1.695, P=0.014)；P300波幅每增加0.1uv，患兒清醒的概率增加0.261倍(OR=1.261, 95%CI 0.986-1.612, P=0.064)；見表4。

表4 多因素logistic回歸分析

2.4 模型擬合優(yōu)度檢驗及ROC曲線 Logistic 回歸模型的Hosmer-Lemeshow檢驗(MMN潛伏期、MMN波幅、P300波幅聯(lián)合)的χ2值為9.917，P=0.271，證明模型擬合效果良好。為了驗證各指標的準確性、靈敏度及特異度，采用 SPSS 26.0 軟件繪制ROC曲線，見圖1，根據(jù)ROC曲線計算各指標的靈敏度及特異度，得出對應(yīng)的曲線下面積(area under curve，AUC)；各項指標的AUC值均大于0.7，提示預(yù)測價值具有臨床參考意義，見表5。基于多因素logistic回歸模型繪制聯(lián)合ROC曲線，見圖1，并計算曲線下面積、靈敏度及特異度，結(jié)果顯示：AUC為0.938(P<0.001)，大于單項指標，且特異度及靈敏度均較高。表明3種方法聯(lián)合應(yīng)用評估 DOC 患兒預(yù)后的價值最高。

表5 ROC曲線分析

圖1 ROC曲線

3 討論

兒童DOC的預(yù)后是臨床醫(yī)生及家屬關(guān)注的重點問題，兒童神經(jīng)系統(tǒng)尚處于發(fā)育階段，預(yù)后尚不明確。本研究中納入42例患兒，其中缺血缺氧性腦病占18例(43%)，是本文中兒童DOC的主要病因，與Marta等[14]研究結(jié)果不一致，目前尚無明確的研究指出兒童DOC的主要病因，仍需進一步研究。年齡、病程等因素與患兒預(yù)后無顯著差異，但在一定程度上，年齡越小的患兒，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尚不完全，預(yù)后存在更多不確定性[11]；另有研究表明，患兒清醒多集中在病程前6個月，后續(xù)清醒率雖有增加但增加緩慢[15-16]。

ERP是指與一定心理活動(即事件)相關(guān)聯(lián)的腦電位變化，分為內(nèi)源性成分和外源性成分，內(nèi)源性成分反映患者認知及注意力等，MMN、P300均屬于內(nèi)源性成分中反映意識狀態(tài)的重要指標[17]。ERP具有不受鎮(zhèn)靜藥物、意識及認知功能影響等優(yōu)點，是神經(jīng)電生理指標中有預(yù)測價值的指標[5]，通過背景活動及大腦皮層對簡單指令的反應(yīng)變化評估患兒腦損傷的嚴重程度及預(yù)后結(jié)局[18]。潛伏期越長，波幅越小，腦功能越差[19]，預(yù)后相對較差，與本研究結(jié)果一致。

CRS-R評分被認為是診斷DOC的“金標準”[20]，它提供了包括聽覺、視覺、語言、運動、交流和覺醒等6個方面的信息，可用于VS和MCS的鑒別診斷[21]，也用于患者的預(yù)后評估[22]，是目前應(yīng)用最廣泛的昏迷評估方法。但在臨床實際操作中，評分易受客觀因素的影響，如存在氣管插管、運動功能受損、聽視力受損等情況時，會影響量表的判斷[23]。研究表明，15個月以下的兒童不能遵循指令[11]，4歲以下兒童不建議使用CRS-R量表，因為許多項目依賴于言語，但目前尚無明確的用于兒童DOC的量表。本文研究結(jié)果證實，在兒童DOC預(yù)后評估中，CRS-R量表評分無統(tǒng)計學(xué)差異，闡釋了CRS-R量表在兒童DOC中應(yīng)用的局限性。Hernandez等[24]研究指出，對于DOC患者的預(yù)后評估，將多項指標結(jié)合時的預(yù)測效果更加顯著，包括病因、量表評估等結(jié)果，因此，DOC患兒預(yù)后評估仍需我們更進一步的研究，同時也亟待適用于兒童DOC量表的出現(xiàn)。

本研究證實了ERP在兒童DOC預(yù)后分析中的應(yīng)用價值，本文結(jié)果顯示2組患兒MMN潛伏期與波幅均有統(tǒng)計學(xué)差異，P300波幅雖無統(tǒng)計學(xué)差異，但P值接近0.05，考慮與納入樣本量不足有關(guān)，進一步擴大樣本量有望增加其統(tǒng)計學(xué)差異的顯著性。近幾年，有學(xué)者觀察到P300之后出現(xiàn)的“晚期正電位”(late parietal positivity，LPP)，被認為是情緒信息的高級認知加工成分，表明 DOC 患者殘存部分高級認知功能，還可能預(yù)示著良好的預(yù)后[25]。有研究表明，當(dāng)LPP出現(xiàn)時，患者3個月清醒率可達90%以上[26]。本研究中一例患兒為腦出血，且在入院后2月內(nèi)迅速清醒，在其P300后并未發(fā)現(xiàn)LPP；考慮與樣本量較小及LPP不宜引出有關(guān)，目前尚無明確的證據(jù)證明其與意識水平的關(guān)系。以上研究均基于成人，尚無對兒童LPP的研究，希望接下來的研究可以對其進行進一步探討。

腦損傷后DOC患者中多數(shù)患者殘存部分認知功能，但由于該類患者存在運動功能礙，或注意力差，或易疲勞，導(dǎo)致檢測及預(yù)后評估工作難度非常大。ERP檢測充分利用其不受認知功能影響等優(yōu)點，提高了對預(yù)后評估的準確性。該模型運用聯(lián)合檢測的方法解釋了兒童DOC與MMN、P300的相關(guān)性。結(jié)果顯示，聯(lián)合3種方法所測的回歸模型AUC值為0.938，在預(yù)測結(jié)果中準確率高達88.1%。本研究中納入一名患者因“溺水”后意識障礙入院，通過各項檢查及臨床表現(xiàn)確診為“皮質(zhì)盲”，患者量表評分在視覺一項中無法計入得分，因此CRS-R量表評分首次評估只有5分，但通過臨床醫(yī)生評估患兒意識狀態(tài)為MCS，揭示了量表評估的局限性。聯(lián)合指標的ROC曲線顯示：ERP聯(lián)合CRS-R的特異性及敏感性為最高，量表因年齡及言語等問題，其局限性在兒童DOC中更加明顯，因此，在兒童DOC預(yù)后評估方面，我們尤其推薦使用ERP的檢測。

本研究尚存不足之處，首先樣本量較小，并未對病因進行進一步分析，楊華等[27]的研究表明，病因與DOC患者預(yù)后密切相關(guān)，其中尤以外傷患者預(yù)后更好，就本結(jié)果而言，兒童DOC并未發(fā)現(xiàn)外傷患者預(yù)后較好，考慮與本研究的樣本量較小有關(guān)。但從表3可簡單看出缺氧在各種病因中預(yù)后清醒率相對最低，腦炎患兒清醒率最高。此外，本研究并未對治療及康復(fù)等因素進行考慮，治療與康復(fù)亦會不同程度地影響患者的臨床演變進程[28-29]。

在6個月隨訪中，本研究中納入的MCS患兒7例，均恢復(fù)清醒；35例UWS患兒中8例清醒，9例仍為UWS，其余18例恢復(fù)至MCS。可見，UWS患兒恢復(fù)清醒的難度較大，概率較低，多數(shù)可恢復(fù)至MCS，但進一步恢復(fù)難度較大；不同的診斷結(jié)果對于預(yù)后的指導(dǎo)意義影響深遠，因此我們呼吁對意識障礙的患者盡可能明確診斷，并進一步結(jié)合電生理檢查，提高預(yù)后的準確性。本研究針對DOC兒童，結(jié)合ERP各項檢測手段，明確了ERP對兒童DOC的預(yù)后評估的準確性、特異性及靈敏度均較高，結(jié)合ERP本身具有操作簡單、結(jié)果判斷快速、客觀性等優(yōu)點，肯定了其在臨床應(yīng)用中的價值，值得進一步深入探索。