朱紅敏 袁純輝 綜述 劉智勝 審校

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院 1.康復(fù)醫(yī)學(xué)科；2.檢驗(yàn)科；3.神經(jīng)內(nèi)科，湖北武漢 430016）

兒童神經(jīng)發(fā)育障礙（neurodevelopmental disorders，NDDs）是指在發(fā)育時(shí)期，由于多種遺傳性或者獲得性病因影響大腦功能區(qū)包括認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、社會(huì)適應(yīng)能力、行為等，從而導(dǎo)致的慢性發(fā)育性腦功能障礙性疾病。根據(jù)《國(guó)際疾病分類》第11版和美國(guó)《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版，NDDs分類主要包括智力發(fā)育障礙（disorder of intellectual development，DID）、發(fā)育性言語(yǔ)或語(yǔ)言障 礙 （developmental speech or language disorder，DSD）、孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）、發(fā)育性學(xué)習(xí)障礙（developmental learning disorder，DLD）、注意缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、抽動(dòng)障礙（tic disorder，TD） 和其他神經(jīng)發(fā)育障礙等[1]?，F(xiàn)就幾種常見(jiàn)NDDs的臨床特點(diǎn)、病因、診斷及治療進(jìn)展介紹如下。

1 NDDs的主要特點(diǎn)

NDDs是一組慢性發(fā)育性腦功能障礙疾病，其共同特點(diǎn)有：（1）起病均在發(fā)育早期，常在兒童期起病[2]（圖1A），其癥狀及功能損害可持續(xù)到青春期及成年期，須建立全生命周期的診療管理理念。（2）NDDs發(fā)病率較高，其中ADHD發(fā)病率約為 7.2%[3]，ASD 約為 2.3%[4]，TD 約為 2.5%[5]，DID約為1%[6]，給患者、家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。（3）NDDs好發(fā)于男性，男女比例ADHD約為（4～9）∶1[7]，ASD 約為 4∶1[8]，TD 約為 （3～4）∶1[9]，DID約1.4∶1[10]。（4）NDDs均存在發(fā)育缺陷的多個(gè)場(chǎng)合臨床表現(xiàn)，可引起個(gè)體的社交、學(xué)業(yè)或職業(yè)等社會(huì)適應(yīng)能力損害，但缺陷的范圍不同，可從特定學(xué)習(xí)局限到社會(huì)技能或智力的全面損害，如DLD可以是單一的閱讀或計(jì)算技能的發(fā)育缺陷，ASD是社會(huì)交往和重復(fù)固定行為的發(fā)育缺陷，而DID則是全面的智力和社會(huì)技能缺陷。（5）NDDs病程相對(duì)穩(wěn)定，患兒自身也是不斷發(fā)育成熟和進(jìn)步的，但與正常兒童存在持續(xù)性的差距。（6）NDDs多個(gè)分類常共同出現(xiàn)，并易與其他疾病重疊，形成一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)精神共病譜[2]（圖1B）。（7）NDDs病因復(fù)雜，大多數(shù)尚不明確，目前普遍認(rèn)為是由神經(jīng)生物學(xué)因素與環(huán)境因素獨(dú)立或相互作用引起。（8）NDDs大多無(wú)明確的靶向治療手段，目前主要采用對(duì)癥治療，且療效具有高度異質(zhì)性，需多學(xué)科協(xié)作診療。

圖1 兒童神經(jīng)發(fā)育障礙疾病發(fā)病年齡及臨床特點(diǎn) A：兒童神經(jīng)發(fā)育障礙疾病常見(jiàn)的典型發(fā)病年齡；B：兒童神經(jīng)發(fā)育障礙疾病和其他相關(guān)障礙的關(guān)系。[NDDs]神經(jīng)發(fā)育障礙；[ASD]孤獨(dú)癥譜系障礙；[DID]智力發(fā)育障礙；[DSD]發(fā)育性言語(yǔ)或語(yǔ)言障礙；[ADHD]注意缺陷多動(dòng)障礙；[DLD]發(fā)育性學(xué)習(xí)障礙；[TD]抽動(dòng)障礙。

2 NDDs的病因

NDDs的病因?qū)W極其復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境、免疫、代謝及其他等因素，其中遺傳因素占主導(dǎo)地位。

2.1 遺傳因素

NDDs遺傳病因常見(jiàn)包括染色體異常和拷貝數(shù)變異（copy number variations，CNVs）、單基因變異、多基因變異、表觀遺傳異常和線粒體突變等。染色體異常和CNVs在DID中主要有21-三體綜合征、18-三體綜合征、22q11缺失綜合征等[11]；在ASD中較常見(jiàn)的是15q11.2-11.3重復(fù)及16p11.2微缺失和重復(fù)的互換[12]。此外，相同的CNVs也會(huì)導(dǎo)致不同的NDDs，如15q13.3微缺失可出現(xiàn)DID、ASD、ADHD等表型[13]。DID的單基因變異病因占1%～5%[6]，如ARID1B、STXBP1、SATB2基因變異等[14]。10%的ASD患者也是由單基因變異所致，常見(jiàn)的有FMR1、MeCP2、TSC1或TSC2基因變異[15]。尤其值得關(guān)注的是NDDs往往存在多基因共病[16]，比如ASD相關(guān)基因突變中約有70%與DID重疊 （如ADNP、AHDC1、ANKRD11、ARID1B、BAZ2B和CAMK2A等基因）；HCN1、FGF12、SLC12A5、ARX、PCDH19和KCNA2等基因的突變則與ASD、DID、ADHD密切相關(guān)，這提示不同的NDDs之間可能具有交叉共存的分子機(jī)制。另外，表觀遺傳和線粒體突變也參與NDDs發(fā)病，研究顯示DNA甲基化、組蛋白修飾和miRNA調(diào)節(jié)等表觀遺傳學(xué)機(jī)制在ASD發(fā)病中具有重要意義[8]。SH3和SHANK蛋白結(jié)構(gòu)改變和功能喪失導(dǎo)致的線粒體功能障礙與ASD和DID相關(guān)[17]。因此將NDDs視作神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中分子和細(xì)胞功能障礙的多維度表現(xiàn)，從而尋找出共同的遺傳學(xué)生物標(biāo)志物，可能對(duì)NDDs的早期識(shí)別具有重要意義。

2.2 環(huán)境因素

產(chǎn)前因素、圍生期因素、環(huán)境毒素、飲食因素和心理社會(huì)因素等都可能與NDDs有關(guān)。產(chǎn)前因素如父母生育年齡≥35歲、妊娠高血壓/糖尿病、先兆流產(chǎn)和產(chǎn)前出血等。圍生期因素如剖宮產(chǎn)、胎齡≤36周、胎次≥4、子癇和胎兒窘迫等；出生后因素如低出生體重、產(chǎn)后出血等。環(huán)境毒素如殺蟲(chóng)劑增加、病毒和細(xì)菌感染、汞和鉛等金屬暴露、低水平的電磁輻射、PM2.5、臭氧和氮氧化物等，均與ASD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[18]；宮內(nèi)或兒童早期暴露于鉛、有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑和多氯聯(lián)苯、營(yíng)養(yǎng)缺陷（如鋅、鎂和多不飽和脂肪酸）、營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩（如糖和人工食品色素）等均被視為ADHD相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素。此外，語(yǔ)言環(huán)境、兒童溝通教養(yǎng)方式（溺愛(ài)和打罵）、電子屏幕接觸時(shí)間長(zhǎng)等均與DSD患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[19-21]。

2.3 免疫因素

越來(lái)越多的證據(jù)表明免疫因素也可能與NDDs有關(guān)，相關(guān)的免疫機(jī)制存在以下幾種可能性。（1）感染：胚胎期和圍生期風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒等感染后誘發(fā)免疫損害可引起NDDs的各種表型[22]。（2）母體免疫激活假說(shuō)：各種母體炎癥因素（包括肥胖、支氣管哮喘、自身免疫性疾病和感染等）可通過(guò)炎癥細(xì)胞信號(hào)通路和表觀遺傳機(jī)制傳遞到胎兒，影響胎兒的神經(jīng)發(fā)育，與后代NDDs（如ASD、ADHD、TD）患病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[22]。（3）神經(jīng)免疫：小膠質(zhì)細(xì)胞被異常激活通常與炎癥、神經(jīng)元損傷和神經(jīng)變性有關(guān)，可在NDDs的病理生理過(guò)程中發(fā)揮作用。如髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2基因失活可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能缺陷，突觸消除受損，興奮性神經(jīng)傳遞增強(qiáng)，遠(yuǎn)程功能連接減弱，出現(xiàn)ASD癥狀[23]。（4）全身免疫：ASD患者腦組織/外周血中伴有多種免疫蛋白如細(xì)胞因子、趨化因子、黏附分子和生長(zhǎng)因子水平的改變[24]，TD患者外周血T細(xì)胞中的CD3+和CD4+亞群的數(shù)量及CD4+/CD8+比值也顯著低于健康對(duì)照人群，并伴有血漿腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-12、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β等促炎癥細(xì)胞因子的升高[25]。

2.4 代謝及其他因素

ASD患兒常伴有琥珀酰丙酮、甲酰胺核苷、琥珀酸、酒石酸等代謝產(chǎn)物異常。代謝性疾病如苯丙酮尿癥、腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏癥、肌酸缺失綜合征、Smith-Lemli-Opitz綜合征等常共患ASD、DID[12]；微量元素?cái)z入（如鋅、銅、鐵及維生素D）和腸道菌群等能改變機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)，參與ASD、ADHD的發(fā)病[19，26]；ASD和ADHD患兒腸道菌群α多樣性常降低，伴有致病性的梭狀芽孢桿菌增加[27]。此外，腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡還可通過(guò)腦-腸軸調(diào)節(jié)胃腸生理、免疫功能等參與NDDs發(fā)病[28]。

綜上所述，目前NDDs的病因仍有待進(jìn)一步明確，綜合性研究遺傳、免疫、代謝、環(huán)境等因素的交互作用對(duì)NDDs發(fā)生發(fā)展的影響，將有助于NDDs的早期識(shí)別、治療和預(yù)后評(píng)估。

3 NDDs的診斷進(jìn)展

3.1 基因診斷技術(shù)

遺傳學(xué)診斷方法包括：（1）傳統(tǒng)的基因檢測(cè)，主要依據(jù)臨床表現(xiàn)選擇特定基因進(jìn)行Sanger測(cè)序、靶向熒光原位雜交、染色體微陣列芯片分析、染色體核型分析、CNVs、多重連接探針擴(kuò)增和定量聚合酶鏈反應(yīng)等。我國(guó)關(guān)于兒童DID病因診斷策略專家共識(shí)[6]指出，對(duì)于DID患兒，先用傳統(tǒng)的基因檢測(cè)方法，如使用染色體核型檢測(cè)21-三體綜合征，使用聚合酶鏈反應(yīng)和Southern基因組印跡檢測(cè)脆性X綜合征。然而這些檢測(cè)技術(shù)診斷敏感性較低，僅能診斷出約10%的遺傳病。對(duì)傳統(tǒng)基因檢測(cè)方法沒(méi)有明確診斷的，則推薦使用現(xiàn)代基因檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)[16]。（2）現(xiàn)代基因檢測(cè)技術(shù)對(duì)臨床遺傳學(xué)診斷具有革命性影響，主要包括全外顯子測(cè)序、全基因組測(cè)序。目前國(guó)內(nèi)外研究應(yīng)用二代測(cè)序（next-generation sequencing）技術(shù)發(fā)現(xiàn)了眾多NDDs相關(guān)基因，家系全基因組測(cè)序可診斷出42%的遺傳病[29]。截至2022年10月8日，搜索OMIM （https://omim.org/）、Orphanet（https://www.orpha.net/） 及 HPO數(shù)據(jù)庫(kù) （https://hpo.jax.org/app/），已明確DID（HP：0001249）相關(guān)的致病基因共有1 765個(gè)，與ASD（HP：0000729）相關(guān)的致病基因共有604個(gè)，與ADHD（HP：0007018）相關(guān)的致病基因共有347個(gè)，與TD（HP：0100033）相關(guān)的致病基因共有17個(gè)。

3.2 神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)

近年來(lái)，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)包括結(jié)構(gòu)磁共振成像、功能磁共振成像、擴(kuò)散張量成像、磁共振波譜、正電子發(fā)射斷層掃描和功能性近紅外光譜等在NDDs的應(yīng)用研究大幅增加。相關(guān)神經(jīng)影像學(xué)研究表明ADHD、ASD、TD各腦區(qū)結(jié)構(gòu)及功能與健康人顯著不同[30-32]：如結(jié)構(gòu)磁共振成像顯示ADHD患兒伴有全腦體積減小，ASD患兒額葉、顳葉的腦白質(zhì)體積增大，TD患者雙側(cè)腹側(cè)殼核、左側(cè)海馬和左側(cè)丘腦體積增大而尾狀核體積變小，并且額葉、枕葉皮質(zhì)變?。还δ艽殴舱癯上窈凸δ苄越t外光譜則揭示ADHD、ASD、TD認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)存在激活或功能連接異常；磁共振波譜和正電子放射斷層造影術(shù)顯示ADHD、ASD、TD存在關(guān)鍵腦區(qū)的興奮/抑制神經(jīng)遞質(zhì)失衡和葡萄糖代謝降低，以及多種重要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)異常。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用極大地拓展了對(duì)NDDs神經(jīng)病理機(jī)制的了解，但由于NDDs疾病的復(fù)雜性，單一的技術(shù)仍具有一定的局限，未來(lái)需要聯(lián)合多種神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)對(duì)NDDs進(jìn)行多模態(tài)研究來(lái)探索其臨床適用性。

3.3 神經(jīng)電生理技術(shù)

神經(jīng)電生理技術(shù)主要包括腦電圖和誘發(fā)電位，可直接反映腦功能活動(dòng)，且方便、無(wú)創(chuàng)、安全，有望成為NDDs的診斷、分型和藥物療效監(jiān)測(cè)的工具。多項(xiàng)研究認(rèn)為，腦電圖“TBR（即θ∶β比率）”是ADHD最有效和可重復(fù)的診斷及療效評(píng)估的神經(jīng)電生理標(biāo)志物[33]。誘發(fā)電位包括：（1）外源性與感覺(jué)或運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)的刺激電位，如腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位、視覺(jué)誘發(fā)電位、軀體感覺(jué)誘發(fā)電位，可以協(xié)助檢測(cè)NDDs患者的外周神經(jīng)、視神經(jīng)、聽(tīng)神經(jīng)和腦干的功能，為診療提供客觀依據(jù)；（2）內(nèi)源性與認(rèn)知功能有關(guān)的事件相關(guān)電位，通過(guò)疊加從頭顱表面記錄到的大腦電位，反映認(rèn)知過(guò)程中大腦的神經(jīng)電生理改變，故有人稱其為“認(rèn)知電位”。事件相關(guān)電位有許多成分，如N100、N170、N200、P300和MMN等。P300是目前臨床研究最多、應(yīng)用最廣的指標(biāo)，可有效應(yīng)用于ASD、ADHD、TD的診斷及療效評(píng)估。

3.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查有助于NDDs的診斷及鑒別診斷。如TD患者需與風(fēng)濕性舞蹈癥及肝豆?fàn)詈俗冃韵噼b別，需檢查溶血性鏈球菌素O抗體、紅細(xì)胞沉降率和銅藍(lán)蛋白相關(guān)指標(biāo)。甲狀腺功能檢查則有助于鑒別ADHD與甲狀腺功能亢進(jìn)引起的多動(dòng)沖動(dòng)。微量元素（如鐵、鋅、鈣）、神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺）和血尿代謝組學(xué)等相關(guān)檢查則有助于輔助診斷ADHD、TD。

4 NDDs的治療進(jìn)展

4.1 主要治療手段

鑒于目前多數(shù)NDDs病因尚不明確，治療上多采用對(duì)癥治療，包括藥物治療和非藥物治療。精神類藥物是藥物治療的主要手段，對(duì)ADHD、TD、ASD等疾病有較好的效果，但其不良反應(yīng)及局限性也不可忽視。如治療ADHD的藥物主要分為興奮劑和非興奮劑，療效可達(dá)70%，但使用這兩類藥物可能出現(xiàn)食欲減退、睡眠障礙、惡心和易怒等不良反應(yīng)，患者的不依從率為9.8%～64.0%[34]。常見(jiàn)的NDDs治療藥物如表1所示。

表1 NDDs的常用治療藥物

表1（續(xù)）

非藥物治療主要指康復(fù)治療。傳統(tǒng)NDDs康復(fù)治療手段包括認(rèn)知行為干預(yù)、運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、言語(yǔ)治療、物理因子治療等，主要是根據(jù)患兒的具體臨床表現(xiàn)采用對(duì)癥康復(fù)手段以達(dá)到改善相應(yīng)功能的目的。隨著對(duì)NDDs認(rèn)知的加深，目前多種新型康復(fù)療法，如音樂(lè)治療、神經(jīng)調(diào)控治療、數(shù)字療法和虛擬現(xiàn)實(shí)治療等在NDDs中被證實(shí)有效。音樂(lè)療法可改善ASD患兒的社會(huì)互動(dòng)、語(yǔ)言及非語(yǔ)言交際技能、環(huán)境適應(yīng)能力[26]，改善DID患兒的親子互動(dòng)及社會(huì)情感能力[35]，改善ADHD患兒的臨床癥狀[36]，提高閱讀障礙患兒的閱讀能力[37]等。經(jīng)顱磁刺激對(duì)ASD、ADHD、TD、DID、DSD的臨床癥狀均有改善作用[38]?？祻?fù)治療正隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展出現(xiàn)越來(lái)越多的治療手段，但如何將這些治療手段更精準(zhǔn)地應(yīng)用于不同個(gè)體，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)康復(fù)仍需積極探索。此外，康復(fù)治療與藥物治療相比無(wú)明顯不良反應(yīng)，但所需時(shí)間較長(zhǎng)，見(jiàn)效慢，多種治療手段聯(lián)合使用是否能起到“1+1＞2”的治療效果也仍需進(jìn)一步明確。

4.2 其他治療

生酮飲食可通過(guò)調(diào)控大腦能量代謝和神經(jīng)遞質(zhì)水平、改善腸道菌群分布、降低活性氧生成和炎癥水平等途徑降低神經(jīng)興奮性并保護(hù)神經(jīng)元[39]，已被廣泛應(yīng)用于ASD和DID的治療。此外，相關(guān)研究證實(shí)采用益生菌、益生元和菌群移植等重塑腸道微生態(tài)，可通過(guò)腦-腸軸顯著改善ASD、TD和ADHD患兒的癥狀[40-41]；補(bǔ)充ω-3脂肪酸、維生素B6、維生素B12、葉酸等，可改善ASD、ADHD的相關(guān)臨床癥狀[26]。

基因技術(shù)的飛速發(fā)展證實(shí)NDDs主要為多基因障礙，這給直接靶向NDDs基因療法的研發(fā)帶來(lái)了一定的挑戰(zhàn)，但對(duì)部分單基因病伴發(fā)的NDDs癥狀則是一個(gè)重要突破口，如Rett綜合征、脆性X綜合征、結(jié)節(jié)性硬化等均可導(dǎo)致ASD表型，靶向這些疾病的基因療法（如以腺病毒載體負(fù)載MCO、UBE3A或FMR1基因）可顯著改善對(duì)應(yīng)的NDDs癥狀和功能，為部分NDDs的精準(zhǔn)治療帶來(lái)了希望[42]。

5 總結(jié)

NDDs是一組常見(jiàn)的兒童慢性發(fā)育性腦功能障礙疾病，病因及臨床表現(xiàn)復(fù)雜，具有高度異質(zhì)性，常與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病共同發(fā)生并有重疊，形成一個(gè)復(fù)雜的神經(jīng)精神疾病譜。NDDs發(fā)病機(jī)制涉及多方面，病因診斷需要合理選擇檢測(cè)策略及解釋檢測(cè)結(jié)果。各種診斷技術(shù)的不斷涌現(xiàn)及快速發(fā)展有助于NDDs的診斷、療效評(píng)估及治療。NDDs的治療多為綜合治療，隨著NDDs發(fā)病機(jī)制的不斷深入，也為其精準(zhǔn)治療提供了理論基礎(chǔ)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突關(guān)系。