朱明星 姬俊宇 汪鑫 陳世雄 黃為民

（1.哈爾濱工業(yè)大學(xué)（深圳）電子與信息工程學(xué)院，廣東深圳 518055；2.中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院，廣東深圳 518055；3.深圳市兒童醫(yī)院新生兒科，廣東深圳 518036）

1 研究背景

新生兒腦損傷是指由于產(chǎn)前、產(chǎn)時或出生后各種原因引起的腦組織病理性損害。新生兒缺氧缺血性腦病 （hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE）是新生兒在圍生期缺氧導(dǎo)致的腦損傷，主要因素包括臍帶繞頸、難產(chǎn)、胎盤早剝和產(chǎn)婦子癇等[1-2]，缺氧合并缺血是造成腦損傷的原因。據(jù)統(tǒng)計，發(fā)達(dá)國家HIE的發(fā)病率為1‰～8‰，而在發(fā)展相對落后的國家，HIE的發(fā)病率高達(dá)26‰[1-3]。在中國每年新出生的嬰兒中，7%～10%的新生兒（140萬～500萬）發(fā)生窒息，其中約1/3的新生兒因窒息夭折，約30萬新生兒患上HIE[4]。腦損傷患兒會出現(xiàn)一系列的癥狀，包括學(xué)習(xí)障礙及注意力分散等認(rèn)知、行為缺陷，嚴(yán)重者出現(xiàn)腦性癱瘓、智力障礙甚至死亡。近些年，腦損傷新生兒（尤其是極早產(chǎn)兒）的存活率明顯提高，但腦損傷帶來的神經(jīng)行為發(fā)育問題，依然會對高危兒的身體與心理健康、生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，從而增添了巨大的精神和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。目前研究表明，0～2歲是兒童大腦發(fā)育和代償能力最佳時期，在此期間對高危兒進行早期干預(yù)和治療能夠最大程度利用和發(fā)揮患兒大腦發(fā)育和代償?shù)臐撛谀芰ΑＲ虼?，如何識別可能存在腦損傷的患兒，并進行早期干預(yù)、最大程度改善其神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后是我們多年來的奮斗目標(biāo)。

目前治療腦損傷的主要手段是亞低溫療法[5]和高壓氧療法[6]，但二者相互獨立，想要切換兩種治療手段，只能等亞低溫治療結(jié)束后才能開始高壓氧治療，這不利于新生兒神經(jīng)損傷的修復(fù)及改善預(yù)后；此外，無論是在進行高壓氧艙治療還是在亞低溫治療時，都未對新生兒進行腦功能相關(guān)的生理信息監(jiān)測，這樣無法獲知治療過程中新生兒的具體狀態(tài)及是否有好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)有關(guān)于高壓氧艙治療的部分專利提及對心電、血壓、血氧飽和度、姿態(tài)等數(shù)據(jù)進行監(jiān)測，但這僅實現(xiàn)了對新生兒生理數(shù)據(jù)和生命體征的監(jiān)測，并沒有對新生兒進行腦功能的評估。此外高壓氧艙及亞低溫床墊的參數(shù)設(shè)置只能依賴于醫(yī)療師的經(jīng)驗設(shè)置，而且設(shè)備的參數(shù)在整個醫(yī)療過程也只能保持最初的設(shè)置，無法動態(tài)調(diào)節(jié)。

因此，針對以上的局限與不足，本文提出一種發(fā)明專利產(chǎn)品：亞低溫高壓氧聯(lián)合治療儀，專利號為CN202110466754.6。首先，該產(chǎn)品結(jié)合亞低溫床墊和高壓氧艙，根據(jù)不同的實際情況可以提供單一或聯(lián)合治療方案；其次，該設(shè)備在提供心電數(shù)據(jù)、血壓數(shù)據(jù)、血氧飽和度數(shù)據(jù)、姿態(tài)等常用生理信號檢測的同時，還提供新生兒的腦電數(shù)據(jù)監(jiān)測功能，可實現(xiàn)新生兒腦功能評估；最后，運用算法可以智能調(diào)節(jié)高壓氧艙與亞低溫床墊的設(shè)置參數(shù)。該專利產(chǎn)品有利于幫助新生兒高效改善全身供氧，同時可以避免在治療過程中新生兒出現(xiàn)嚴(yán)重不適且未被及時發(fā)現(xiàn)的情況發(fā)生，能及時對危險情況報警，增強治療過程中的安全性。

2 研究現(xiàn)狀

目前新生兒腦損傷的診斷技術(shù)主要包括電子計算機斷層掃描（computerized tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）[7]、B超[8]等；腦損傷標(biāo)志物主要包括中樞神經(jīng)特異蛋白S100β、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等[9]；功能學(xué)主要包括振幅整合腦電圖（amplitude-integrated electroencephalogram，aEEG）[10]、功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging， fMRI）[11]等。aEEG因其在反映腦電背景活動變化及癇樣活動的優(yōu)勢，近年來被廣泛應(yīng)用于新生兒的臨床腦電監(jiān)護中。aEEG操作簡單，不易受外界環(huán)境干擾，判讀門檻低，且能用于長期床旁連續(xù)監(jiān)測等特點使得其適合于新生兒重癥監(jiān)護病房中重癥患兒的床旁腦功能監(jiān)測。近紅外光譜（near-infrared spectrum，NIRS）測定技術(shù)可穿透頭皮或顱骨，可無創(chuàng)、直接、快速地監(jiān)測腦組織氧飽和度等指標(biāo)。未來早期診斷危重新生兒腦損傷的方向?qū)⑹窃趥鹘y(tǒng)的臨床診斷基礎(chǔ)上通過aEEG、MRI、超聲檢查、NIRS、經(jīng)顱多普勒超聲、肌電圖、腦干聽覺誘發(fā)電位、腦阻抗技術(shù)、腦損傷標(biāo)志物、神經(jīng)行為評估等共同應(yīng)用，綜合評估相應(yīng)器官的結(jié)構(gòu)及功能狀況，從而更好地指導(dǎo)臨床工作。

目前臨床上治療新生兒HIE的方法主要有采用亞低溫療法，亞低溫被認(rèn)為能抑制蛋白酶和蛋白激活酶的活性，對抗自由基損傷，減緩程序性死亡，并能擴展其他治療干預(yù)時間窗，亞低溫治療能明確減少新生兒HIE。目前，經(jīng)過隨機、對照臨床試驗后公認(rèn)治療HIE安全有效的方法僅有一種：亞低溫治療。從短期療效看，可降低患兒18月齡的病死率和中重度致殘率；從長期看，亞低溫治療組6～7歲智商85分以上及無神經(jīng)系統(tǒng)障礙的比例均高于對照組，且患腦性癱瘓及中重度殘疾的風(fēng)險顯著降低[12]。因此，利用亞低溫治療的優(yōu)勢，將其與其他治療手段相結(jié)合，是臨床新生兒HIE治療的必然發(fā)展趨勢。

高壓氧療法是一種讓機體在高于一個標(biāo)準(zhǔn)大氣壓的環(huán)境中吸氧的治療方法，被廣泛應(yīng)用于治療輻射損傷、一氧化碳中毒、空氣栓塞、腦損傷等[13]。高壓氧艙對新生兒HIE治療也獲得了較好的療效，高壓氧治療通過提高血氧分壓和彌散距離從而達(dá)到改善全身氧供的目的。目前臨床上應(yīng)用高壓氧治療HIE的報道主要見于國內(nèi)，其作用機制主要有抑制自由基產(chǎn)生、加強有氧代謝、減輕腦水腫、加速腦血管側(cè)支循環(huán)建立等[14]。大部分臨床研究表明高壓氧治療HIE有效，可改善肌張力、促進意識恢復(fù)、減少及終止驚厥發(fā)作，并能促進HIE患兒智力、運動發(fā)育，從而改善預(yù)后等。Liu等[15]對國內(nèi)的20個高壓氧治療HIE的臨床試驗進行薈萃分析，認(rèn)為高壓氧治療有可能降低HIE患兒的病死率，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。但是，我國2011年版足月兒HIE循證治療指南僅將高壓氧治療列為2D證據(jù)（不建議使用）[16]，原因在于缺乏大樣本、隨機、對照的臨床試驗證實其有效性與安全性。

3 研究內(nèi)容

本研究包含了高壓氧艙與亞低溫床墊的硬件結(jié)合，以及aEEG、心電數(shù)據(jù)、NIRS等生理指標(biāo)的監(jiān)測方法，并且設(shè)計了智能調(diào)控方法，使加裝了亞低溫床墊的高壓氧艙可以根據(jù)監(jiān)測到的各項生理數(shù)值智能調(diào)整參數(shù)，使設(shè)備始終處于最佳狀態(tài)。

3.1 高壓氧艙與亞低溫床墊結(jié)合

本文提出了一種亞低溫床墊和高壓氧艙相結(jié)合的設(shè)備，在高壓氧艙中加裝了亞低溫床墊，如圖1所示。改進后的高壓氧艙可以為患兒實現(xiàn)3種治療模式：（1）單獨高壓氧艙治療；（2）單獨亞低溫治療；（3）高壓氧艙與亞低溫同步治療。改進后的高壓氧艙可在上述三種治療模式中靈活切換，杜絕了目前的單獨高壓氧艙與單獨亞低溫床在提供治療服務(wù)時，需要移動新生兒，對患兒造成的影響，同時增加了兩種治療方式相互配合的治療手段，進一步提高了治療效果。

圖1 高壓氧艙與亞低溫床墊結(jié)合的結(jié)構(gòu)示意圖

3.2 治療過程多項生理信息監(jiān)測

3.2.1 aEEG監(jiān)測 aEEG[17]是一種簡單化的腦電監(jiān)測技術(shù)，采用較少的電極收集腦電信息，抗干擾能力強，適用于早期床邊腦功能監(jiān)護，被廣泛應(yīng)用于新生兒腦發(fā)育成熟度評價、新生兒腦損傷檢測、新生兒癲癇發(fā)作監(jiān)測等領(lǐng)域。本專利將aEEG監(jiān)測技術(shù)應(yīng)用于改進后的高壓氧艙，可以實時監(jiān)測新生兒的腦功能狀態(tài)。

3.2.2 心電監(jiān)測 心電監(jiān)護可對新生兒的生命體征進行監(jiān)測，可對新生兒的心率、心律、心肌供血情況及電解質(zhì)是否紊亂進行監(jiān)測。本專利亦將心電監(jiān)測用于改進的高壓氧艙之中，在獲取新生兒心電數(shù)據(jù)后，提取數(shù)據(jù)特征（包括但不限于心率、P波時間、R峰時間、PR間期、QRS間期、RV5/SV1、ST段平均幅值）。

3.2.3 NIRS監(jiān)測 NIRS[18]可以無創(chuàng)實時監(jiān)測新生兒腦組織的血紅蛋白濃度和血氧飽和度，本專利亦將NIRS監(jiān)測應(yīng)用于改進的高壓氧艙之中，從而實現(xiàn)對新生兒腦部血氧含量的監(jiān)測，也可以反饋高壓氧艙、亞低溫床墊的治療效果。

3.3 高壓氧艙（加裝亞低溫床墊）智能調(diào)控算法

改進的高壓氧艙智能調(diào)控算法如圖2所示，首先利用訓(xùn)練好的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對采集到的aEEG信號進行卷積、池化操作，自動提取aEEG信號中的特征，然后將aEEG信號中的特征、NIRS信號與心電信號的特征進行融合處理，輸入全連接層，利用訓(xùn)練好的全連接層進行分類得到輸出結(jié)果。

圖2 智能調(diào)控算法網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)示意圖

整個卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的前向傳播主要是通過卷積、池化等操作提取輸入的特征，關(guān)于整個網(wǎng)絡(luò)的前向傳播計算過程如下：

（1） 卷積層 對輸入特征圖進行卷積操作，再使用Relu函數(shù)激活，就可以得到輸出特征圖，計算公式如下所示：

池化之后就有N個輸出，具體計算公式如下：

（3） 全連接層 全連接需要提前將輸入的二維特征圖轉(zhuǎn)換為一維特征圖，然后將腦電數(shù)據(jù)的特征與腦血氧數(shù)據(jù)的特征進行融合，最后將一維特征圖加權(quán)求和，特征融合和加權(quán)求和的計算公式如下：

輸出說明：訓(xùn)練好的智能調(diào)控卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型有4種輸出，分別對應(yīng)標(biāo)簽0、1、2、3，輸出示意圖如圖3所示。

圖3 智能調(diào)控算法輸出對應(yīng)決策

訓(xùn)練好的智能調(diào)控模型對輸入的多項生理參數(shù)進行卷積、池化、全連接等操作之后，若識別結(jié)果為0，則對應(yīng)識別結(jié)果為危險狀態(tài)，智能調(diào)控系統(tǒng)自動立即呼叫醫(yī)護人員；若識別結(jié)果為1，則對應(yīng)識別結(jié)果為HIE較嚴(yán)重，智能調(diào)控系統(tǒng)自動將高壓氧艙、亞低溫治療的設(shè)置參數(shù)（例如壓強、氧氣濃度、亞低溫設(shè)置溫度等）更改為腦損傷較嚴(yán)重時的參數(shù)設(shè)置方案1；若識別結(jié)果為2，則對應(yīng)識別結(jié)果為HIE較輕，智能調(diào)控系統(tǒng)自動將高壓氧艙、亞低溫治療的設(shè)置參數(shù)更改為腦損傷較輕時的參數(shù)設(shè)置方案2；若識別結(jié)果為3，則對應(yīng)識別結(jié)果為腦功能狀態(tài)正常，智能調(diào)控系統(tǒng)自動將高壓氧艙、亞低溫治療的設(shè)置參數(shù)更改為腦功能狀態(tài)正常時的參數(shù)設(shè)置方案3。其中參數(shù)設(shè)置方案1、2、3均由多位新生兒HIE領(lǐng)域?qū)＜以缙卺槍Σ煌潭鹊腍IE制定。

4 結(jié)論

本文提出了基于亞低溫床墊與高壓氧艙結(jié)合的新生兒智能調(diào)控系統(tǒng)。本系統(tǒng)將高壓氧艙與亞低溫床墊結(jié)合，實現(xiàn)了單獨高壓氧治療、單獨亞低溫治療、高壓氧與亞低溫結(jié)合治療三種治療模式的靈活切換。同時，在對新生兒進行高壓氧治療或亞低溫治療時，可以對患兒腦功能相關(guān)的多項生理參數(shù)進行監(jiān)測，在新生兒無法自我表述治療過程中的變化與感受的情況下，通過新生兒治療過程中進行腦功能監(jiān)測，基于監(jiān)測數(shù)據(jù)可以客觀地檢測治療是否有效。最后，利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，基于多種生理信息的自動特征提取與特征融合，通過分類識別，有效明確新生兒的腦功能狀態(tài)，實現(xiàn)高壓氧艙、亞低溫床墊參數(shù)的智能調(diào)控。本系統(tǒng)有利于幫助新生兒高效改善全身供氧，可以避免在治療過程中新生兒出現(xiàn)嚴(yán)重不適且未被及時發(fā)現(xiàn)的情況發(fā)生，并且能及時對危險情況報警，增強治療過程中的安全性，具有重要的價值。