王文雯 李梅

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014）

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形膠質(zhì)細(xì)胞病 （glial fibrillary acidic protein astrocytopathy，GFAP-A）是一種可累及腦、腦膜和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎癥性疾病，由Fang等[1]于2016年首次描述并命名。該病患兒常以發(fā)熱、頭痛、意識(shí)障礙為首發(fā)表現(xiàn)就診。大多數(shù)患兒對(duì)免疫治療反應(yīng)好，預(yù)后佳，但少數(shù)患兒可遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[2]。目前我們對(duì)于該病的臨床特征知之甚少，且兒童病例的臨床資料相對(duì)缺乏，部分臨床醫(yī)生對(duì)該病不能及時(shí)識(shí)別。本研究回顧性收集了2020年1月—2022年2月于我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的患兒資料，分析并總結(jié)了34例患兒的臨床特征，希望加深臨床兒科醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和理解，在臨床工作中能及時(shí)診斷并治療該病。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2020年1月—2022年2月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的、診斷考慮為中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病的住院患兒的臨床資料，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終34例患兒納入本研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）起病年齡≤18歲；（2）腦脊液或血清中膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）-IgG陽(yáng)性；（3）臨床資料完整者；（4）患兒及其家屬知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦脊液和血清中GFAP-IgG均陰性；（2）合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)占位性病變、缺氧缺血性腦病、精神性疾病、腦卒中等疾病。

本研究已通過(guò)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[（2020）年倫審（研）第（272）號(hào)）]。

1.2 評(píng)估方法

采用改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）評(píng)估患兒病情嚴(yán)重程度，結(jié)果分為好（0～2分）、差（3～5分）或死亡（6分）。入院時(shí)mRS評(píng)分≥4分為重癥；出院時(shí)＞2分為預(yù)后不良，≤2分為預(yù)后良好[3]。

1.3 資料收集

通過(guò)調(diào)取住院病歷、門(mén)診隨訪及電話隨訪等方式收集臨床資料，收集內(nèi)容包括一般情況、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、神經(jīng)電生理檢查、治療及預(yù)后等。隨訪時(shí)間截至2022年3月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料進(jìn)行Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，滿足正態(tài)分布用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）描述，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；不滿足正態(tài)分布用中位數(shù)（范圍）或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]描述，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；本研究樣本量n＜40，分類(lèi)變量組間比較均采用Fisher確切概率法。重癥患兒的發(fā)生與血清或腦脊液GFAP-IgG滴度的相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析。P＜0.05示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

34例GFAP-A患兒中，男性20例，女性14例，男女性別比為1.4∶1；中位發(fā)病年齡為8.4（范圍：1.9～14.9）歲。

2.2 臨床癥狀

本研究患兒多以急性或亞急性（85%，29/34）起病，26%（9/34）的患兒有前驅(qū)感染史，其中呼吸道感染占78%（7/9）。34例GFAP-A患兒的主要臨床表現(xiàn)包括：頭痛（50%，17/34）、發(fā)熱（47%，16/34）、視力障礙（47%，16/34）、意識(shí)障礙（44%，15/34）、癱瘓（38%，13/34）、驚厥發(fā)作（38%，13/34）、自主神經(jīng)功能障礙（35%，12/34）、精神行為異常（26%，9/34）、共濟(jì)失調(diào)（21%，7/34）、震顫（18%，6/34）、眩暈（12%，4/34）、高血壓（12%，4/34）等，少數(shù)患兒可有電解質(zhì)紊亂（9%，3/34）、面癱（9%，3/34）、肢端麻木（9%，3/34）、聲嘶（9%，3/34）、不自主運(yùn)動(dòng)（6%，2/34）、眼瞼下垂（3%，1/34）等表現(xiàn)。本研究患兒重癥比例為44%（15/34），Spearman秩相關(guān)分析表明重癥病例的發(fā)生與血清或腦脊液GFAP-IgG的滴度無(wú)相關(guān)性（分別P=0.359、0.941）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

34例患兒均行腦脊液檢查，19例結(jié)果異常，陽(yáng)性率為56%。9例腦脊液蛋白含量及白細(xì)胞計(jì)數(shù)均升高，4例僅蛋白含量升高，6例僅白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，4例糖含量降低。15例行腦脊液寡克隆區(qū)帶檢測(cè)，其中2例（13%）為陽(yáng)性結(jié)果。34例患兒均完成血及腦脊液髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）、水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP4）、髓鞘堿性蛋白、GFAP等抗體檢測(cè)，其中10例完善自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測(cè)[N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸1受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸2受體、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1、γ-氨基丁酸B型受體、接觸素相關(guān)蛋白2等抗體]，1例僅完善血NMDAR-IgG檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)8例合并其他自身抗體陽(yáng)性，其中2例合并AQP4-IgG，2例合并MOG-IgG，1例合并NMDAR-IgG，3例同時(shí)合并MOG-IgG及NMDAR-IgG。重疊綜合征患兒與非重疊綜合征患兒腦脊液檢查、影像學(xué)檢查及預(yù)后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），重疊綜合征患兒免疫抑制劑使用率及復(fù)發(fā)率高于非重疊綜合征患兒（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 重疊綜合征患兒與非重疊綜合征患兒的臨床資料比較

2.4 影像學(xué)檢查

34例患兒均完成了頭顱MRI檢查，27例（79%）異常，主要表現(xiàn)為點(diǎn)狀、團(tuán)片狀、斑片狀T1加權(quán)成像低信號(hào)，T2加權(quán)成像（T2weighted image，T2WI） 及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluidattenuated inversion-recovery，F(xiàn)LAIR）序列高信號(hào)影。本研究中患兒顱腦廣泛受累，病變可同時(shí)累及腦白質(zhì)和灰質(zhì)區(qū)域，易受累部位依次為額葉（56%， 15/27）、 頂 葉 （52%， 14/27）、 腦 干（44%，12/27）、丘腦 （44%，12/27）、基底節(jié)（37%，10/27）、胼胝體（33%，9/27），其余受累部位還包括顳葉（22%，6/27）、枕葉（22%，6/27）、小腦（22%，6/27）、島葉（15%，4/27）、大腦腳（15%，4/27）、半卵圓中心（11%，3/27）、內(nèi)囊（7%，2/27）、腦膜（4%，1/27）等，3例視神經(jīng)受累（1例存在視力障礙，合并MOG-IgG陽(yáng)性；2例無(wú)視力障礙表現(xiàn)，未合并其他抗體）。

26例患兒完成了不同節(jié)段脊髓MRI檢查，12例（46%）異常。6例累及頸段脊髓，6例累及胸段脊髓，2例累及腰段脊髓，6例出現(xiàn)局部軟組織受累。頭顱MRI均顯示為點(diǎn)狀、條絮狀或斑片狀T1加權(quán)成像低信號(hào)，T2WI及FLAIR呈高信號(hào)影，以灰質(zhì)受累為主；部分患兒可見(jiàn)脊膜、神經(jīng)根、馬尾和終絲強(qiáng)化。7例（27%）患兒受累部位≥3個(gè)脊髓節(jié)段。

18例患兒完成胸腹部CT，3例完成胸部CT，9例完成胸部X線片及腹部超聲，均無(wú)占位表現(xiàn)。

2.5 神經(jīng)電生理檢查

29例患兒完成腦電圖檢查，20例（69%）異常。異常腦電圖均表現(xiàn)為慢波（100%，20/20），伴或不伴睡眠期額區(qū)、枕區(qū)、顳區(qū)等尖波/尖慢波/棘慢波（40%，8/20）發(fā)放。22例患兒完成視覺(jué)誘發(fā)電位，15例（68%）異常，主要表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)P100波潛伏期延長(zhǎng)，波峰降低，提示視神經(jīng)傳導(dǎo)通路受損。8例患兒完成軀體感覺(jué)誘發(fā)電位，4例異常，主要表現(xiàn)為皮層軀體感覺(jué)誘發(fā)電位潛伏期延長(zhǎng)或未引出，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺(jué)傳導(dǎo)通路受累。

2.6 治療及預(yù)后

31例患兒接受免疫治療，其中16例（52%）使用靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）聯(lián)合甲潑尼龍沖擊治療[IVIG總量2 g/kg，分2～5 d靜脈滴注；甲潑尼龍15～20 mg/(kg·d)，靜脈滴注3～5 d后序貫口服潑尼松1～2 mg/(kg·d)]；6例 （19%） 患兒?jiǎn)斡肐VIG沖擊治療；6例（19%）患兒?jiǎn)斡眉诐娔猃垱_擊治療，1例（3%）患兒?jiǎn)斡玫厝姿芍委焄0.5 mg/(kg·d)，靜脈滴注3 d后序貫口服潑尼松1～1.5 mg/(kg·d)]，1例（3%）患兒使用IVIG聯(lián)合地塞米松治療，1例（3%）患兒?jiǎn)斡每诜娔崴?。其?例患兒因合并血及腦脊液AQP4-IgG陽(yáng)性，考慮其病情重，致殘率高，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高[4-5]，分別予以口服嗎替麥考酚酯和口服硫唑嘌呤預(yù)防復(fù)發(fā)。積極予免疫治療后，患兒臨床癥狀和體征均有不同程度的好轉(zhuǎn)，77%（24/31）的患兒治療后mRS評(píng)分較前降低。

隨訪期間發(fā)現(xiàn)65%（20/31）的患兒經(jīng)免疫治療后復(fù)查頭顱及脊髓MRI提示病變范圍較前明顯縮小，但僅23%（7/31）的患兒隨訪期間頭顱病灶完全消失，見(jiàn)圖1。4例患兒隨訪過(guò)程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中3例患兒（2例合并NMDAR-IgG陽(yáng)性，1例合并AQP4-IgG陽(yáng)性）復(fù)發(fā)后對(duì)IVIG和糖皮質(zhì)激素治療不敏感，予以口服嗎替麥考酚酯、靜脈滴注利妥昔單抗控制病情；1例未檢測(cè)到合并其他自身抗體，復(fù)發(fā)后再次行IVIG聯(lián)合甲潑尼龍沖擊治療后病情控制，隨訪時(shí)間內(nèi)均未再?gòu)?fù)發(fā)。

圖1 1例GFAP-A患兒治療前后的頭顱及脊髓MRI對(duì)比 男，3歲7月齡，A～C為患兒入院時(shí)右側(cè)額葉（綠色箭頭）、中腦（紅色箭頭）和C2—C4、C6—T2（藍(lán)色箭頭）的T2WI高信號(hào)病變；D～E為治療后2個(gè)月復(fù)查的T2WI圖像，提示原病變明顯吸收好轉(zhuǎn)。

出院時(shí)，34例患兒中25例（74%）預(yù)后良好，9例（26%）預(yù)后不良。平均隨訪時(shí)間為（16±6）個(gè)月。末次隨訪結(jié)束時(shí)，預(yù)后不良者1例（3%），該患兒因合并遺傳代謝性疾病，出院后至今（20個(gè)月）仍有步態(tài)不穩(wěn)，伴有智力及語(yǔ)言發(fā)育遲滯，偶有驚厥發(fā)作。8例重疊綜合征患兒中，1例在末次隨訪時(shí)仍有視物重影（合并MOG-IgG陽(yáng)性），1例有視物模糊、頭昏（合并AQP4-IgG陽(yáng)性），其余6例均無(wú)陽(yáng)性癥狀及體征。

3 討論

目前GFAP-IgG在成人疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病患者中的檢出率為5%[6]，在兒童類(lèi)似患者中的檢出率為6%[7]，提示該病并不罕見(jiàn)。本研究中該抗體的檢出率為6%，與既往數(shù)據(jù)[7]一致。本研究中約26%的患兒有前驅(qū)感染史，與既往報(bào)道[1，6]類(lèi)似。患兒臨床癥狀無(wú)特異性，常以發(fā)熱、頭痛、意識(shí)障礙為首發(fā)癥狀就診，與成人患者[8-13]類(lèi)似。部分患兒可見(jiàn)高血壓、面癱、肢端麻木等成人患者少見(jiàn)表現(xiàn)。本研究中3例患兒有面癱，7例有高血壓和/或電解質(zhì)紊亂（低鈉血癥和低鉀血癥為主），均在免疫治療后好轉(zhuǎn)。1例于隨訪期間仍有反復(fù)低鉀血癥，目前仍口服補(bǔ)鉀治療中。Kimura等[12]曾報(bào)道GFAP-A成人患者住院期間最常見(jiàn)的并發(fā)癥為低鈉血癥，本研究結(jié)果與之類(lèi)似。該病與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病有時(shí)難以鑒別，且部分病毒性腦炎后可繼發(fā)GFAP-A[14-16]，更增加了臨床診斷的難度。本研究中有2例患兒在入院時(shí)分別考慮為“病毒性腦炎”和“病毒性腦膜腦炎”，予抗病毒治療后效果不佳，完善中樞脫髓鞘抗體檢測(cè)結(jié)果提示GFAP-IgG陽(yáng)性，予免疫治療后癥狀緩解。

本研究中患兒腦脊液異常主要以淋巴細(xì)胞和蛋白升高為主，13%合并寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性；24%出現(xiàn)重疊綜合征，以MOG-IgG、NMDAR-IgG較為常見(jiàn)，其次為AQP4-IgG。本研究中重疊綜合征患兒與非重疊綜合征患兒的腦脊液檢查、影像學(xué)檢查及預(yù)后比較差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與既往Yang等[17]的研究結(jié)果相似。重疊綜合征患兒可表現(xiàn)出其合并抗體相關(guān)腦炎的特點(diǎn)，合并AQP4-IgG陽(yáng)性的患兒均伴有不同程度的視力損害，但均未見(jiàn)中央脊髓受累，且免疫治療后癥狀迅速緩解；合并NMDAR-IgG陽(yáng)性的患兒可有精神行為異常、不自主運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，但其中1例患兒頭顱MRI提示僅頂葉受累，此表現(xiàn)與GFAP-A患兒表現(xiàn)更類(lèi)似；故本研究認(rèn)為GFAP-IgG具有致病性。一項(xiàng)近期研究[3]發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎合并GFAP-IgG陽(yáng)性時(shí)，大部分患者仍以抗NMDAR腦炎的特征性邊緣性腦炎為主要表現(xiàn)，且無(wú)GFAP-A的特征性血管周?chē)€性放射狀強(qiáng)化表現(xiàn)，故其認(rèn)為GFAP-IgG在重疊綜合征中的致病性存疑，可能GFAP-IgG并非主要致病抗體。但該研究還提出當(dāng)患者同時(shí)合并GFAP-IgG和NMDAR-IgG時(shí)，部分患者會(huì)出現(xiàn)腦干及腦膜受累表現(xiàn)，這在GFAP-A中更為常見(jiàn)。目前GFAP-IgG、AQP4-IgG、NMDAR-IgG、MOG-IgG之間的相互關(guān)系仍不清楚，需要更大樣本的臨床及病理分析，探討GFAP-IgG在重疊綜合征中的致病性，揭示其與其他自身抗體的內(nèi)在聯(lián)系。

本研究中患兒頭顱MRI病灶可廣泛累及腦實(shí)質(zhì)和腦膜，但患兒的腦葉受累頻率相較于成人患者更高，這可能是兒童驚厥發(fā)作的發(fā)生率較成人稍高的原因之一。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)兒童頭顱MRI檢查少見(jiàn)成人患者特征性側(cè)腦室周?chē)€狀的放射狀的血管周?chē)鷱?qiáng)化，推測(cè)這可能與兒童和成人顱內(nèi)炎癥的分布部位不同相關(guān)，但需更多病理證據(jù)支持。一項(xiàng)納入11例GFAP-A患兒的臨床研究[18]認(rèn)為雙側(cè)基底節(jié)、丘腦、側(cè)腦室周?chē)捌べ|(zhì)下腦白質(zhì)內(nèi)多發(fā)對(duì)稱(chēng)性線樣、條狀T2WI、FLAIR序列高信號(hào)可能為該病患兒頭顱影像學(xué)的特征性表現(xiàn)，且病變類(lèi)似沿血管間隙分布，推測(cè)與相關(guān)炎癥細(xì)胞、抗原、抗體聚集于血管周?chē)把苤車(chē)g隙有關(guān)，但缺乏病理證據(jù)?；純旱募顾鐼RI表現(xiàn)與成人患者[19]類(lèi)似，主要為脊髓長(zhǎng)節(jié)段的異常信號(hào)，以頸胸髓為主，部分可見(jiàn)脊膜、神經(jīng)根、馬尾及終絲強(qiáng)化。雖然患兒在隨訪期間暫未發(fā)現(xiàn)占位病變，但Flanagan等[8]在一項(xiàng)納入102例患者的大樣本臨床研究中發(fā)現(xiàn)，約34%的患者合并有腫瘤，甚至高達(dá)66%的患者在相關(guān)神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)新生腫瘤，提示我們?cè)谂R床工作及隨訪期間仍需監(jiān)測(cè)患兒有無(wú)合并腫瘤病變。

本研究中GFAP-A患兒腦電圖異常均以慢波為主，40%伴有癲癇波發(fā)放，其中75%（6/8）的患兒伴有驚厥發(fā)作，予免疫治療和抗癲癇治療后，患兒驚厥發(fā)作和癇樣放電均可緩解，與國(guó)內(nèi)外研究[12，20]結(jié)果類(lèi)似。Theroux 等[21]曾報(bào)道過(guò) 1 例GFAP-A患兒腦電圖出現(xiàn)極端δ刷表現(xiàn)，本研究中29例完成腦電圖的患兒中，其腦電圖檢查結(jié)果均呈非特異性改變，未見(jiàn)極端δ刷。部分患兒視覺(jué)誘發(fā)電位結(jié)果異常，但無(wú)視力喪失。

本研究中12%的患兒在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，3例為重疊綜合征患者。其中重疊綜合征患兒的免疫抑制劑使用率及復(fù)發(fā)率高于非重疊綜合征患兒，提示當(dāng)GFAP-A出現(xiàn)重疊綜合征時(shí)，早期應(yīng)用免疫抑制劑可能有效預(yù)防復(fù)發(fā)和緩解疾病癥狀。截至末次隨訪時(shí)間，97%的患兒預(yù)后良好，提示該病對(duì)免疫治療反應(yīng)好，預(yù)后好。

綜上所述，GFAP-A患兒臨床癥狀無(wú)特異性，若有原因不明的腦炎、腦膜炎、腦膜腦炎或脊髓炎，需警惕該病，早期完善GFAP-IgG檢測(cè)。目前該病對(duì)免疫治療反應(yīng)好，但其出現(xiàn)重疊綜合征時(shí)易復(fù)發(fā)，早期應(yīng)用免疫抑制劑可能預(yù)防復(fù)發(fā)和緩解疾病癥狀。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在任何利益沖突。