黃茜 彭鏡 潘鄒 彭盼 何芳 張慈柳 陳晨 劉方云 尹飛 毛蕾蕾

（中南大學湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)專科，湖南長沙 410008）

嬰兒癲癇痙攣綜合征（infantile epileptic spasms syndrome，IESS）是常發(fā)生于生后4～6個月的發(fā)育性癲癇性腦病[1-2]，表現(xiàn)為單下或成串痙攣發(fā)作、腦電圖呈高度失律及精神行為發(fā)育停滯或倒退。目前，促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）作為IESS的一線治療已經(jīng)在國內(nèi)外指南中均得到公認[3-4]，但是關于ACTH治療的療效及復發(fā)的預測指標研究較少。目前研究顯示IESS患兒中ACTH治療的短期療效與病因、治療前病程有關[5-6]，長期預后與病因及治療反應時間有關[7-8]，而國內(nèi)已發(fā)表首選ACTH單藥治療IESS患兒的療效分析研究以小樣本、回顧性研究為主[9-14]，結(jié)果不一致且缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)。2004年我國一項納入50例樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，病程與ACTH短期療效有關[9]。2022年一納入68例樣本研究發(fā)現(xiàn)，病程≤2個月、治療前腦電圖呈典型高度失律、治療前雙側(cè)放電患兒短期療效更好[14]。因此，本研究旨在明確首次ACTH治療IESS短期療效的影響因素，并分析其復發(fā)及遠期預后的影響因素，為臨床實踐提供指導和理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2008年4月—2018年1月中南大學湘雅醫(yī)院小兒神經(jīng)?？剖罩蔚腎ESS患兒的臨床資料。納入標準：（1）符合2022年國際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy， ILAE） 的IESS診斷標準[2]，包括痙攣發(fā)作、腦電圖呈高度失律、伴或不伴發(fā)育倒退；（2）起病年齡小于2歲；（3）首次接受ACTH治療；（4）隨訪時間≥2年或者死亡。排除標準：（1）無法獲得患兒ACTH治療前的臨床資料；（2）患兒ACTH治療未滿14 d；（3）失訪。

本研究方案已經(jīng)獲得中南大學倫理委員會批準[倫審（科）第202111213號]，并取得患兒監(jiān)護人的知情同意并簽署知情同意書。

1.2 藥物治療

既往研究結(jié)果[15]顯示ACTH 2～4 U/(kg·d)組的有效率優(yōu)于1 U/(kg·d)組 及 1.1～1.9 U/(kg·d)組（P＜0.05），且不良反應無顯著增加，故為排除ACTH治療劑量對療效的影響，本研究中ACTH治療劑量統(tǒng)一選用2 U/(kg·d)。ACTH治療方案：ACTH（注射用促皮質(zhì)素針，上海第一生化藥業(yè)有限公司，25 U/支）加入5%葡萄糖溶液100 mL，靜脈滴注至少6 h。治療14 d時，如癲癇控制，則停藥改為潑尼松1～2 mg/(kg·d)口服續(xù)貫治療；如癲癇未控制，則增加劑量至3～4 U/(kg·d)，根據(jù)發(fā)作控制情況及不良反應決定ACTH繼續(xù)給藥時間，總療程≤28 d，隨后改為潑尼松1～2 mg/(kg·d)口服續(xù)貫治療，1～2個月內(nèi)逐漸減停。治療前完善血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、血生化、心電圖、胸部X線片、腦電圖等檢查，并排除嚴重感染、結(jié)核病、心力衰竭等后開始用藥，治療期間定期監(jiān)測血壓、血糖、血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)等。ACTH治療后復發(fā)的患兒可根據(jù)病情選擇治療方案，由臨床醫(yī)生根據(jù)病情決定。

1.3 癲癇病因的分類和癲癇控制評判標準

以2017年ILAE癲癇病因分類[16]為依據(jù)，將病因分為結(jié)構(gòu)、遺傳、感染、代謝、免疫及原因不明，本研究無患兒為免疫性及感染性因素。雙重病因時列為遺傳性病因，比如結(jié)節(jié)性硬化癥包括遺傳性、結(jié)構(gòu)性病因，本研究歸為遺傳性病因。

癲癇控制：ACTH治療后2個月內(nèi)連續(xù)28 d無癲癇發(fā)作且腦電圖無高度失律。未控制：治療后仍存在癲癇發(fā)作，或腦電圖有高度失律。復發(fā)是指連續(xù)28 d癲癇控制后在接下來隨訪12個月內(nèi)再次出現(xiàn)癲癇發(fā)作。

1.4 長程視頻腦電圖監(jiān)測

長程視頻腦電圖監(jiān)測（≥4 h，至少包括1個睡眠周期）：由兩位獲得中國抗癲癇協(xié)會腦電圖醫(yī)師資格認證或者亞洲大洋洲腦電圖資格認證的醫(yī)師判斷，當出現(xiàn)分歧時，請另一位獲得腦電圖高級資質(zhì)的醫(yī)生進行評判。

1.5 精神運動發(fā)育預后的評價

患兒隨訪期間，醫(yī)生通過詢問、觀察記錄目前患兒的整體發(fā)育、運動及認知情況，由兩名獨立的醫(yī)生對患兒發(fā)育狀況進行評價。根據(jù)美國嬰兒痙攣聯(lián)盟指南[17]評估發(fā)育里程碑，對患兒的整體發(fā)育、運動及認知狀況進行評價，分別記錄為正常、可疑、輕度或明確異常，其中3項均正常，則認定為正常發(fā)育；若其中1項為輕度異常，則為輕度發(fā)育遲滯；若2項或多項為輕度異?；蚱渲?項為明確異常，則為中度發(fā)育遲滯；若2項或多項為明確異常，則為重度發(fā)育遲滯。兩名醫(yī)生統(tǒng)一意見后再進行下一步分析。

1.6 評估及隨訪

患兒出院后通過門診或電話定期隨訪，隨訪至少2年或直至死亡，隨診頻率由小兒神經(jīng)專科醫(yī)生決定，隨訪過程中需記錄發(fā)作頻率及治療方案調(diào)整?；純旱母改负捅O(jiān)護人在隨訪過程中需記錄癲癇日記本，記錄痙攣發(fā)作及其他類型癲癇發(fā)作的頻率時間和患兒藥物調(diào)整情況。如果患兒家屬報告癲癇控制，需完善長程視頻腦電圖監(jiān)測確認。

1.7 資料采集和分組

收集患兒的基本信息，包括性別、起病年齡、ACTH治療前病程及使用抗癲癇藥物數(shù)量、ACTH治療前發(fā)作情況、治療前發(fā)育情況、病因或誘因、出生史、家族史等，以及實驗室和神經(jīng)影像學檢查、治療經(jīng)過、療效等資料。電話隨訪或門診隨訪患兒治療后情況，記錄患兒首次使用ACTH治療后痙攣控制、發(fā)育情況等。

共納入200例IESS患兒，根據(jù)ACTH治療28 d時癲癇是否控制分為控制組（111例）、未控制（89例）；控制患兒根據(jù)控制后12個月內(nèi)是否復發(fā)分為復發(fā)組（36例）、未復發(fā)組（75例）。所有患兒根據(jù)預后分為中重度發(fā)育遲滯或死亡組（176例）、正?；蜉p度發(fā)育遲滯組（24例）。

1.8 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（范圍）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。使用多因素logistic回歸分析探討短期療效、復發(fā)及預后相關影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

200例IESS患兒中男126例（63.0%），女74例（37.0%），中位起病年齡為5月齡（范圍：2 d至20月齡）；遺傳性病因32例（16.0%），結(jié)構(gòu)性病因61例（30.5%），代謝性病因4例（2.0%），原因不明性103例（51.5%）；合并局灶性發(fā)作34例（17.0%），局灶性發(fā)作合并結(jié)構(gòu)性病因15例（7.5%）；中位ACTH治療前使用抗癲癇藥物數(shù)量為1（范圍：0～9）種；中位ACTH治療前病程為4.0（范圍：0.1～76.0）個月，其中病程＜2個月56例（28.0%）；ACTH治療14 d時腦電圖有高度失律63例（31.5%）；ACTH治療14 d時腦電圖仍有高度失律或仍有痙攣發(fā)作115例（57.5%），其中經(jīng)過延長ACTH治療至28 d時發(fā)作控制26例（13.0%）。

2.2 首次ACTH治療IESS短期療效及影響因素分析

ACTH治療28 d時，癲癇控制率為55.5%（111/200），其中病程＜2個月癲癇控制率為66%（37/56）。未控制組患兒合并局灶性發(fā)作、ACTH治療14 d時腦電圖有高度失律比例高于控制組（P＜0.05），見表1。

表1 首次ACTH治療IESS短期療效的單因素分析

將表1中差異有統(tǒng)計學意義的因素行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示：未合并局灶性發(fā)作的患兒在ACTH治療28 d時癲癇控制的可能性是合并局灶性發(fā)作患兒的2.463倍（P＜0.05），ACTH治療14 d時腦電圖無高度失律的患兒在ACTH治療28 d時癲癇控制的可能性是ACTH治療14 d時腦電圖有高度失律患兒的2.415倍（P＜0.05），見表2。

表2 首次ACTH治療IESS短期療效的多因素logistic回歸分析

2.3 首次ACTH治療IESS癲癇控制后12個月內(nèi)復發(fā)的影響因素分析

111例控制組患兒中，癲癇控制后12個月內(nèi)復發(fā)36例，復發(fā)率為32.4%。復發(fā)組和未復發(fā)組患兒的性別、起病年齡、治療前病程、治療前使用抗癲癇藥物數(shù)量、合并局灶性發(fā)作比例、病因方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 首次ACTH治療IESS癲癇控制后12個月內(nèi)復發(fā)的單因素分析

表3（續(xù)）

根據(jù)既往研究結(jié)果顯示起病年齡、ACTH起效時間、腦電圖對復發(fā)有預測作用[18-19]，不同病因復發(fā)率不同[18]，治療前使用抗癲癇藥物數(shù)量因在既往研究中顯示和療效相關[20]，故本研究將表3中所有因素進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示：ACTH治療前病程每增加1個月，癲癇控制后12個月內(nèi)復發(fā)可能性增加11.8%，見表4。

表4 首次ACTH治療IESS癲癇控制后12個月內(nèi)復發(fā)的多因素logistic回歸分析

2.4 IESS患兒遠期預后的影響因素分析

中位隨訪時間為59（范圍：24～161）個月，中位隨訪年齡為65（范圍：30～162）個月。最后一次隨訪時評估患兒發(fā)育水平，中重度發(fā)育遲滯或死亡患兒176例（88.0%），死亡13例，病死率為6.5%。中重度發(fā)育遲滯或死亡組患兒ACTH治療28 d時癲癇未控制、ACTH治療后12個月內(nèi)未持續(xù)控制、結(jié)構(gòu)性病因比例高于正常或輕度發(fā)育遲滯組患兒，治療前病程長于正常或輕度發(fā)育遲滯組患兒（P＜0.05）。見表5。

表5 IESS患兒遠期預后的單因素分析

將表5中差異有統(tǒng)計學意義的因素進行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示：ACTH治療28 d時癲癇未控制患兒中重度發(fā)育遲滯或死亡的可能性是癲癇控制患兒的8.314倍（P＜0.05），結(jié)構(gòu)性病因患兒中重度發(fā)育遲滯或死亡的可能性是原因不明患兒的14.448倍（P＜0.05），見表6。

表6 IESS患兒遠期預后的多因素logistic回歸分析

2.5 不良反應

首次ACTH治療期間出現(xiàn)不良反應127例（63.5%），其中感染58例（29.0%），肝功能損害16例（8.0%），高血壓8例（4.0%），低鉀血癥3例（1.5%），低鈉血癥1例（0.5%），血小板異常2例（1.0%），易激惹2例（1.0%），情緒淡漠1例（0.5%）；無因不良反應導致死亡的病例。

3 討論

本研究是目前國內(nèi)樣本量最大、隨訪時間最長、分析因素最多的關于首次ACTH治療IESS療效的研究。ACTH作為IESS的一線治療已經(jīng)得到公認，隨著國內(nèi)ACTH藥物的可及性增加，越來越多的中心將其作為IESS的首選治療。國內(nèi)外多個前瞻性研究示ACTH治療IESS的短期無發(fā)作率波動在46%～75%之間[21-22]，本研究中ACTH治療28 d時癲癇控制率為55.5%。ACTH治療IESS短期療效的影響因素一直是研究熱點，美國多中心前瞻性研究結(jié)果提示，ACTH治療前病程在2個月內(nèi)時，癲癇控制率較高，約為63%；病程超過2個月，癲癇控制率下降至43%[5]，提示早期應用ACTH治療可以顯著提高癲癇控制率；本研究中ACTH治療前病程在2個月內(nèi)癲癇控制率高，為66%（37/56）；病程在2個月及以上時癲癇控制率降低至51.4%（74/144），但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.061）。很早就有研究提議IESS的治療包括兩種主要結(jié)局：臨床結(jié)局（定義為癲癇發(fā)作完全控制）和腦電結(jié)局（定義為癲癇性痙攣發(fā)作終止和腦電圖高度失律消失[23]，本研究控制組ACTH治療14 d時腦電圖無高度失律比例為76.6%，高于未控制組（58.4%），治療14 d時無高度失律的患兒在ACTH治療28 d時癲癇控制的可能性是有高度失律患兒的2.415倍，且既往多因素分析提示早期腦電圖高度失律消失，癲癇短期控制的可能性越大[5]，因此本中心將治療14 d時的腦電圖檢查作為ACTH治療過程中的評價指標。國外有研究在ACTH治療14 d時復查腦電圖，發(fā)現(xiàn)有29.7%（11/37）患兒雖然臨床緩解，但腦電圖仍有高度失律，這提示腦電圖對治療失敗更敏感[24]。本研究發(fā)現(xiàn)，ACTH治療14 d時，如果癲癇發(fā)作未控制或者腦電圖仍呈高度失律，增大或維持ACTH劑量繼續(xù)治療1～2周可以增加13.0%患兒的癲癇得到控制，因此，及時復查腦電圖，修改治療方案是很重要的[6]。本研究發(fā)現(xiàn)ACTH短期療效也與患兒是否合并局灶性發(fā)作相關，既往研究提示局灶性痙攣發(fā)作或痙攣發(fā)作前有局灶性發(fā)作可能提示腦發(fā)育不良、腦損傷等疾病[25]，通常對ACTH治療反應欠佳，需早期評估手術治療。

ACTH治療后容易復發(fā)，既往研究提示復發(fā)率波動在15.8%～72.0%之間[26]，哪些因素與復發(fā)相關，復發(fā)會不會影響患兒精神運動發(fā)育等問題也是備受關注的重要問題。本研究中ACTH治療控制后隨訪12個月，復發(fā)率為32.4%，與既往報道一致[26]。國內(nèi)有學者采用logistic多元回歸方法研究IESS緩解后復發(fā)的危險因素，認為起病年齡、治療后起效時間與IESS緩解后復發(fā)密切相關[19]。國外有研究表明經(jīng)ACTH或其他治療方式癲癇控制的IESS患兒，腦電圖恢復正常者的復發(fā)率均低于腦電圖仍異常者[18]。但這些研究入組患兒數(shù)不多，為小樣本研究，而本研究顯示起病年齡、ACTH治療14 d時腦電圖有無高度失律對IESS患兒復發(fā)無影響，但是ACTH治療前病程與是否復發(fā)密切相關。

本研究為了更好地評估遠期預后，對患兒進行了長期隨訪，結(jié)果顯示，患兒的預后與病因密切相關，原因不明IESS患兒預后優(yōu)于結(jié)構(gòu)性病因患兒。ACTH治療28 d時癲癇發(fā)作是否控制為預后相關因素。本研究中，ACTH治療28 d時癲癇控制患兒比未控制患兒有更好的精神運動發(fā)育預后，這提示生命早期的大腦處于快速發(fā)育，突觸和神經(jīng)環(huán)路重塑的重要時期，早期控制癲癇發(fā)作及異常放電，可以改善發(fā)育結(jié)局[7]。因此，盡早治療、早期且持續(xù)控制發(fā)作，有利于改善患兒預后。

綜上，是否合并局灶性發(fā)作、治療14 d時腦電圖高度失律是否消失可作為ACTH治療短期療效的預測指標，而治療前病程可作為ACTH治療癲癇控制后是否復發(fā)的預測指標。IESS患兒的預后與病因相關，而使用ACTH后早期、持續(xù)控制癲癇發(fā)作，也可改善遠期預后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。