楊旻 汪吉梅

（復旦大學附屬婦產科醫(yī)院新生兒科，上海 200011）

Apgar評分是最早由Virginia Apgar提出的用來評價新生兒出生時窒息程度的指標[1]。新生兒窒息是新生兒死亡的重要原因之一，也是造成腦性癱瘓及智力障礙的主要原因之一。瀕死兒是指成功復蘇的出生時因窒息處于死亡邊緣即“正在死亡”的新生兒[2]，亦稱“近死產兒”[3]。瀕死兒是窒息死亡的主要人群，國外定義為Apgar評分1 min 0分后續(xù)復蘇成功者[2]。因為瀕死兒出生時可完全無心跳或僅有幾次心跳，經過有效復蘇后，至1 min甚至5 min或更久才能恢復緩慢心跳，此時Apgar評分可能得分，從心跳停止到真正死亡大約經歷5～8 min[4]，即通常所說的Apgar 0～1分兒。故國內定義瀕死兒為1 min Apgar評分0～1分后續(xù)復蘇成功者[5-6]。1976年國際首次報道關于瀕死兒的研究[7]。該研究納入48個重度窒息患兒，其中15個瀕死兒，該隊列重度窒息患兒病死率為52%（25/48），瀕死兒病死率為53%（8/15）。

隨著新生兒重癥監(jiān)護的進步，同時新生兒復蘇培訓的普及和復蘇水平不斷提高，新生兒窒息的病死率逐漸下降。但重度窒息，尤其是瀕死兒是窒息死亡的主要人群，其搶救越來越受到人們的關注。瀕死兒出生時往往搶救極其困難，病死率極高，可導致缺血缺氧性腦病、顱內出血等，進而導致腦性癱瘓、癲癇等嚴重的神經系統后遺癥[8-9]。

國內胎齡小于28周的瀕死兒由于其嚴重的神經系統后遺癥，很多家長最終選擇放棄搶救，而胎齡≥28周的瀕死兒成為國內復蘇搶救的主要人群，故加強對胎齡≥28周瀕死兒的識別及復蘇搶救工作，減少其死亡和嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，對降低新生兒病死率及改善預后具有重要意義。大部分國內外瀕死兒研究是關于其預后，特別是神經系統后遺癥及復蘇效果[2，8]，而對于引起瀕死兒發(fā)生的主要危險因素國內鮮有報道。2010—2013年南方醫(yī)科大學一項關于38例瀕死兒的研究表明，產前的高危因素包括胎盤早剝、早產、先天畸形、羊水Ⅲ度污染、臍帶異常、分娩困難、胎膜早破、前置胎盤、宮內感染等[5]。目前國內引起瀕死兒發(fā)生的圍生期危險因素尚不明確。本研究以胎齡≥28周的單胎瀕死兒為研究對象，探討單胎瀕死兒發(fā)生的圍生期危險因素，為臨床上單胎瀕死兒的診治和預防提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

瀕死組納入標準：2006年1月—2015年12月在復旦大學附屬婦產科醫(yī)院出生、胎齡≥28周、1 min Apgar評分0～1分、后續(xù)成功復蘇的單胎新生兒。

對照組納入標準：以瀕死兒為病例組（瀕死組），采用隨機數字表在病案系統里根據與瀕死組相鄰的住院號，按1∶4比例隨機選取616例同期出生的單胎非瀕死兒（1 min Apgar評分＞1分）作為對照組。

排除標準：排除母親有精神疾患、智力障礙、重大器質性疾病、吸煙史、酗酒史的新生兒。

1.2 研究方法

以復旦大學附屬婦產科醫(yī)院作為研究現場進行回顧性病例對照研究。比較瀕死組和對照組母親臨床特征、新生兒臨床特征、產前和產時危險因素，采用多因素logistic回歸法進行瀕死兒發(fā)生的危險因素分析。

本研究已獲復旦大學附屬婦產科醫(yī)院倫理委員會審查批準（2019-92）。

1.3 數據采集

從產科和新生兒科病案系統中采集圍生期人口學指標。從新生兒母親病例中采集母親妊娠年齡、是否初產婦、常住人口、不良孕產史、產前發(fā)熱、上胎畸形史、既往死胎史、胎膜早破、羊水Ⅲ度污染、胎盤早剝、前置胎盤、球拍狀胎盤、臍帶脫垂、臍帶扭轉、母親妊娠期疾?。ㄈ焉锾悄虿　⒅囟茸影B前期、妊娠甲狀腺疾?。?、產前胎心監(jiān)護、產前胎動及麻醉方式等。從新生兒病例中采集胎齡、出生體重、性別、出生方式、Apgar評分（1 min、5 min、10 min），以及是否為試管嬰兒、小于胎齡兒（small for gestational age infant，SGA）、大于胎齡兒、臀位、新生兒失血性休克、臍動脈舒張末期血流缺失、胎兒水腫、畸形等。

1.4 定義和分類

（1）不良孕產史包括之前懷孕期間有胚胎停育、胎兒畸形、死胎、死產、產后大出血等病史。（2）根據產婦居住地情況分為常住人口和流動人口。（3）重度子癇前期、前置胎盤、胎盤早剝、胎膜早破的診斷根據文獻[10-13]。（4）妊娠糖尿病的診斷根據《妊娠合并糖尿病臨床診斷與治療推薦指南（草案）》[14]。（5）妊娠高血壓：定義為妊娠期收縮壓高于140 mmHg和/或舒張壓高于90 mmHg[15]。（6）SGA：定義為出生體重小于同胎齡同性別平均體重第10百分位數，或低于同胎齡同性別平均體重2個標準差的新生兒[16]。（7）產前胎心監(jiān)護異常：定義為美國兒童健康與人類發(fā)展研究院更新的電子胎心監(jiān)護結果判讀標準中分類Ⅲ的胎心監(jiān)護圖形[17]。（8）產前胎動減少：自測或B超監(jiān)測，若胎動計數＜10次/12 h，提示胎動減少[18]。

1.5 統計學分析

采用SPSS 19.0統計軟件進行分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[P50（P25，P75）]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料用頻數和百分率（%）或千分率（‰）表示，組間比較采用χ2檢驗（含校正χ2檢驗）或Fisher確切概率法。采用SPSS 19.0統計軟件進行自變量間共線性分析，若方差膨脹因子（variance inflation factor，VIF）＜5表示各自變量間無明顯共線性。采用多因素logistic回歸分析探討瀕死兒發(fā)生的圍生期危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象一般情況

2006年1月—2015年12月我院共分娩胎齡≥28周單胎新生兒102 341例，其中單胎瀕死兒154例，單胎兒中瀕死兒發(fā)生率為1.50‰。154例單胎瀕死兒中，46例轉兒科?？漆t(yī)院（其中1例死亡），剩余在我院救治的108例瀕死兒中，28例死亡，76例存活，4例自動出院后死亡。單胎瀕死兒病死率為21.4%（33/154）。

2.2 瀕死組和對照組母親人口學特征和臨床特征的比較

瀕死組和對照組母親人口學特征和臨床特征的比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 瀕死組和對照組母親人口學特征和臨床特征的比較

2.3 瀕死組和對照組新生兒人口學特征和臨床特征的比較

瀕死組胎齡和出生體重均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；瀕死組Apgar評分（1 min、5 min、10 min）低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組其余指標的比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 瀕死組和對照組新生兒人口學特征和臨床特征的比較

2.4 瀕死兒發(fā)生的產前和產時危險因素的單因素分析

瀕死組胎兒水腫、臍帶脫垂、羊水Ⅲ度污染、胎盤早剝、臀位、重度子癇前期、母親產時全身麻醉（簡稱全麻）、產前胎心監(jiān)護異常和產前胎動減少的發(fā)生比例高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；而兩組其他產前和產時指標的比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 瀕死兒發(fā)生的產前和產時危險因素的單因素分析 [n（%）]

2.5 瀕死兒發(fā)生的危險因素的多因素logistic回歸分析

以表3中差異有統計學意義的變量（“胎兒水腫”和“臍帶脫垂”兩項對照組無病例，故這兩個變量未納入）及胎齡、出生體重為自變量（賦值見表4），以瀕死兒的發(fā)生為因變量（未發(fā)生=0，發(fā)生=1），采用多因素logistic回歸分析探討瀕死兒發(fā)生的危險因素。共線性分析顯示各自變量間無明顯共線性（VIF＜5）。多因素分析結果顯示，母親產時全麻、產前胎動減少、胎盤早剝、羊水Ⅲ度污染、產前胎心監(jiān)護異常、臀位是瀕死兒發(fā)生的危險因素（P＜0.05），胎齡較大是保護性因素（P＜0.05），見表5。

表4 多因素分析中各自變量賦值

表5 瀕死兒圍生期危險因素的多因素logistic回歸分析結果

3 討論

國外研究中納入胎齡＞24周瀕死兒，其發(fā)生率為 0.4‰～0.8‰[19-21]，病死率為 28%～57%，14%～60%瀕死兒存在神經系統損害[3，19-20]，部分可引起多器官功能衰竭。本研究中單胎胎齡≥28周單胎瀕死兒154例，瀕死兒發(fā)生率為1.50‰，明顯高于國外的瀕死兒發(fā)生率[19-21]；瀕死兒的病死率為21.4%，略低于國外水平[19-20]。

本研究單因素分析結果顯示，以下情況與瀕死兒發(fā)生的風險增加有關：胎兒水腫、臍帶脫垂、羊水Ⅲ度污染、胎盤早剝、臀位、重度子癇前期、母親產時全麻、產前胎心監(jiān)護異常、產前胎動減少。本研究中瀕死組母親產時全麻的比例為7.8%，遠高于對照組（0.3%）；多因素分析顯示母親產時全麻是導致瀕死兒發(fā)生的重要因素。Huang等[22]證實，與神經軸向麻醉相比，子癇前期婦女剖宮產全身麻醉與中風風險增加相關。接受全身麻醉的子癇前期婦女與接受神經軸向麻醉的婦女相比，兒茶酚胺的血漿濃度升高。母親血漿兒茶酚胺的增加不僅損害母親的健康，還會引起子宮胎盤血管收縮，對胎兒產生不利影響。一項納入39 321例活產嬰兒的國際多中心的病例對照研究發(fā)現，全麻藥使用組發(fā)生新生兒嚴重代謝性酸中毒的風險是非全麻組的8.04倍，全麻藥的使用是導致新生兒嚴重代謝性酸中毒的獨立危險因素[23]。

本研究多因素分析顯示，胎盤早剝可增加瀕死兒發(fā)生的風險（OR=15.641）。隨著產婦年齡、體重指數的增加，以及輔助生殖技術的廣泛應用，胎盤早剝的發(fā)生率越來越高[24]。既往研究表明，胎盤早剝是死胎、瀕死兒、圍生期新生兒死亡的主要危險因素[24-26]。與胎盤早剝相關的新生兒高病死率與早產、低出生體重和胎兒窘迫有關[26]。同時，胎盤早剝是妊娠創(chuàng)傷的一種并發(fā)癥，其機制與損傷直接相關。剪切作用會破壞胎盤與蛻膜的附著[27]。美國婦產科醫(yī)師學會建議在有子宮收縮或壓痛、胎兒心率模式不穩(wěn)定、陰道出血、羊膜破裂或母體嚴重損傷的情況下，應繼續(xù)進行胎心監(jiān)護[28]。故對發(fā)生胎盤早剝的患兒臨床上應高度重視，做好持續(xù)胎心監(jiān)護及新生兒復蘇搶救準備。

本研究中瀕死組產前胎心監(jiān)護異常率明顯高于對照組（18.8% vs 2.4%）。多因素分析發(fā)現，胎心監(jiān)護異常是瀕死兒發(fā)生的獨立危險因素之一，這和美國孟菲斯田納西大學的研究結果[25]一致。該研究中74%瀕死兒出現胎心監(jiān)護異常，進一步分析發(fā)現，瀕死組心動過速和心動過緩的發(fā)生率分別是對照組的25.6倍和14.9倍。該研究顯示導致瀕死兒胎心監(jiān)護異常的主要因素是胎盤早剝、子癇前期或胎兒生長受限[25]。另外，胎兒活動是其中樞神經系統正常的反應，而規(guī)律的胎動長期以來被認為是胎兒健康的指標。既往報道胎動減少與胎兒宮內生長受限及神經肌肉系統發(fā)育異常有關[29]。O'Sullivan等[30]研究發(fā)現產前通過恥骨聯合至宮底的高度或超聲評估未發(fā)現胎兒生長受限而出現產前胎動減少胎兒中有72%存在SGA。Stacey等[31]研究發(fā)現胎兒運動強度下降與妊娠晚期死胎風險增加有關（OR=2.37，95%CI：1.29～4.35）。本研究多因素分析顯示產前胎動減少是瀕死兒發(fā)生的獨立危險因素（OR=28.168），提示臨床上對于產前胎動減少的產婦需要給予足夠的重視，可能存在胎兒宮內缺氧的情況，需做好胎兒的評估，及時了解病因，采取適當的治療，必要時需提前中止妊娠，避免死胎的發(fā)生。

本研究多因素分析顯示，羊水Ⅲ度污染與瀕死兒發(fā)生存在關聯。既往研究發(fā)現，羊水Ⅲ度污染與胎兒缺氧和其他胎母應激因素、羊膜內炎癥/感染有關[32-33]。Jaques等[33]報道在進行腦組織和胎盤病理檢查的35例死胎患兒中，51%足月死胎患兒存在羊水Ⅲ度污染，羊水Ⅲ度污染組中腦損傷（腦灰質、腦白質、腦出血）發(fā)生率較羊水清組明顯升高，但胎盤病變與羊水Ⅲ度污染無顯著關聯，缺氧仍是足月死胎患兒羊水Ⅲ度污染的原因。

本研究多因素分析顯示臀位是瀕死兒發(fā)生的危險因素之一。Gardner等[34]對73例出生體重小于1 kg的瀕死兒研究發(fā)現，非頭位胎位是1 min Apgar評分低的危險因素。Haddad等[25]的研究單因素分析結果提示瀕死組非頭位胎位率明顯高于對照組，但多因素分析顯示非頭位胎位與瀕死兒發(fā)生無關。本研究中瀕死組、對照組胎齡中位數分別為37.4周、38.9周，大部分為足月兒，足月兒臀位與胎兒生長受限、羊水過少、妊娠糖尿病、剖宮產史和先天性畸形等不良胎兒結局危險因素顯著相關[35]。此外 ， 芬蘭[35]、匈牙利[36]、瑞典[37]的研究也發(fā)現足月臀位與胎死宮內顯著相關。本研究多因素分析顯示胎齡與瀕死兒發(fā)生呈顯著負關聯：較大胎齡是瀕死兒發(fā)生的保護性因素，即胎齡越大的新生兒，瀕死兒發(fā)生的危險性越小，與既往報道一致[19-20，25]。Haddad等[25]認為胎齡和瀕死兒發(fā)生的負相關性與可能導致早產的原因，如胎膜早破、絨毛膜羊膜炎或子癇前期無關。Catlin等[38]發(fā)現低Apgar評分可反映和胎齡相關的肌肉和神經發(fā)育不成熟、呼吸費力的情況。

本研究是一項國內大樣本量關于瀕死兒危險因素的病例對照研究，分析了多種可能與瀕死兒發(fā)生相關的圍生期危險因素。本研究有一些局限性。第一，本研究的研究對象不包括小于28周的瀕死兒，可能會低估瀕死兒的發(fā)生率，并可能導致選擇偏倚。第二，本研究包含的數據有限，例如缺乏產婦產前藥物使用及瀕死兒臍血血氣數據。

綜上，本研究顯示，瀕死兒的發(fā)生與多種圍生期因素有關，臨床需對產前胎心監(jiān)護異常、胎動減少、早產、胎盤早剝、臀位、羊水Ⅲ度污染、全麻手術的產婦給予足夠的重視，產前分析存在這些情況的主要原因，采取必要的治療，同時做好新生兒困難復蘇的準備，以便對瀕死兒進行及時有效的搶救和治療，防止瀕死兒嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。