張萬良

天士力醫(yī)藥集團股份有限公司 天士力研究院

現(xiàn)代中藥創(chuàng)制全國重點實驗室

胡澤萍

天士力醫(yī)藥集團股份有限公司 天士力研究院

現(xiàn)代中藥創(chuàng)制全國重點實驗室

周立紅

天士力醫(yī)藥集團股份有限公司 天士力研究院

現(xiàn)代中藥創(chuàng)制全國重點實驗室

何毅*

天士力醫(yī)藥集團股份有限公司 天士力研究院

現(xiàn)代中藥創(chuàng)制全國重點實驗室

中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，我國為推動中醫(yī)藥發(fā)展，出臺了一系列政策法規(guī)和重要文件。2016年，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016—2030年）》，明確積極推動中醫(yī)藥海外發(fā)展，推動中醫(yī)藥技術(shù)、藥物、標(biāo)準(zhǔn)和服務(wù)走出去，促進國際社會廣泛接受中醫(yī)藥[1]。2022年，國務(wù)院辦公廳印發(fā)《“十四五”中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)劃》，提出要逐步完善中醫(yī)藥“走出去”相關(guān)措施，開展中醫(yī)藥海外市場政策研究，助力中醫(yī)藥企業(yè)“走出去”，推動中藥類產(chǎn)品海外注冊和應(yīng)用等[2]。在我國相關(guān)政策的指引及“一帶一路”倡議下，中醫(yī)藥事業(yè)迅速發(fā)展，國際化進程逐漸加快，越來越多的中藥種類成功進入國際市場。地奧心血康膠囊于2012年在荷蘭成功獲批[3]，丹參膠囊、板藍根顆粒等單方中藥制劑相繼在歐盟成員國注冊成功[4]；復(fù)方丹參滴丸、桂枝茯苓膠囊、扶正化瘀片等正在美國申請臨床試驗，但尚未有在美國注冊成功的中藥產(chǎn)品。我國中藥產(chǎn)品作為植物藥進入歐美等國際主流市場的形勢依然嚴峻，困難與挑戰(zhàn)不容小覷[5]。阻礙中醫(yī)藥國際化進程的不僅僅是東西方文化的差異，還有科技水平、貿(mào)易壁壘及法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)差異等[6-8]。

目前，植物藥在我國注冊管理依據(jù)的是國家藥監(jiān)局（NMPA）2020年9月發(fā)布的《中藥注冊分類及申報資料要求》[9]。在美國，植物藥注冊管理是依據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）2016年12月頒布的《植物藥工業(yè)開發(fā)指南》（Botanical Drug Development: Guidance for Industry）[10]。歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊管理主要依據(jù)歐洲藥品管理局（EMA）2004年4月發(fā)布的《傳統(tǒng)植物藥注冊程序法令》（Directive 2004/24/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending,as regards traditional herbal medicinal products,Directive 2001/83/ECon the Community code relating to medicinal products for human use）[11]。對比分析研究這3 個國家和地區(qū)的植物藥注冊法規(guī)和技術(shù)要求，探尋之間的關(guān)聯(lián)點，有助于更好地開展植物藥的國際注冊和申報工作。本研究基于我國NMPA、美國FDA 和歐盟EMA頒布的植物藥注冊法規(guī)，并結(jié)合相關(guān)研究指南，從植物藥管理范疇、藥學(xué)研究、非臨床研究和臨床研究等4 個方面進行對比分析，尋找切入點，總結(jié)和歸納了3 個國家和地區(qū)植物藥注冊管理和技術(shù)要求之間的相同點和不同點，旨在探索植物藥國際注冊工作新思路。

1 植物藥管理范疇比較

1.1 中國NMPA 植物藥管理范疇

在我國，植物藥范疇包括藥材、飲片、提取物、中藥、天然藥物。根據(jù)NMPA 發(fā)布的《中藥注冊分類及申報資料要求》，中藥是指在我國中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑；天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。

1.2 美國FDA 植物藥管理范疇

在美國，植物藥范疇包括植物藥制劑（botanical drug product，BDP），植物藥材（botanical raw material，BRM），植物提取物（botanical drug substance，BDS）。按照美國《植物藥工業(yè)開發(fā)指南》［Botanical Drug Development: Guidance for Industry（December 2016,Revision 1）］，植物藥包括植物性成分、藻類、真菌及其混合物。但植物藥不包括：含有動物或動物性成分或者礦物質(zhì)成分產(chǎn)品（除了添加微量該類成分的中藥制劑外）；來源于基因重組植物性原料；經(jīng)過發(fā)酵的產(chǎn)品；高度純化成分。

1.3 歐盟EMA 植物藥管理范疇

在歐盟，植物藥范疇包括植物新藥（herbal medicine products，HMP），傳統(tǒng)植物藥（traditional herbal medicine products，THMP），植物藥材（herbal drug substance，HDS）和植物提取物（herbal drug preparation，HDP）。依據(jù)歐盟指令Directive 2001/83/EC和Directive 2004/24/EC，植物藥定義為：其有效成分僅僅或者唯一是一種或多種植物性成分，或者一種或多種植物性提取物，或者兩者混合物。其中，HDS 是指整個、斷片或者切片植物，植物部位，以及藻類、真菌、苔蘚等，通常為干燥形式但有時也呈新鮮狀態(tài)。一些未經(jīng)處理加工的滲出物也可以作為植物藥材。HDP 是指植物藥材經(jīng)過加工處理，如提取、蒸餾、分餾、純化、濃縮、發(fā)酵等工藝，包括粉碎或呈粉末狀的植物藥材、酊劑、提取物、揮發(fā)油和加工過的滲出物。

依據(jù)指令Directive 2001/83/EC 第16a（1）條，歐盟對傳統(tǒng)草藥規(guī)定為：不是處方藥，屬于非處方（OTC）類產(chǎn)品；按照一定規(guī)格和劑量進行服用；可以為吸入、口服和外用制劑，但不能注射給藥；傳統(tǒng)草藥在申請之前應(yīng)至少有30年藥用歷史，包括在歐盟至少15年使用歷史；傳統(tǒng)草藥安全性、有效性長期傳統(tǒng)使用證據(jù)足夠充分。依據(jù)該法令第16a（2）條規(guī)定，傳統(tǒng)草藥能夠添加維生素和礦物質(zhì)成分，只要這些成分有充分的安全性證據(jù)，且僅僅作為產(chǎn)品中植物性有效成分功效的輔助作用。

1.4 中國、美國和歐盟植物藥管理范疇比較

如前文所述，中國、美國和歐盟在植物藥所含成分以及管理類別方面存在一定差別，具體見表1。

表1 中國、美國和歐盟植物藥定義和范疇比較

2 植物藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵要求比較

2.1 中國NMPA 對植物藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵要求

申請人應(yīng)基于不同申報階段要求提供相應(yīng)的藥學(xué)研究資料，技術(shù)要求見中藥藥學(xué)研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。重要的藥學(xué)研究內(nèi)容包括處方藥味及藥材資源評估；飲片炮制；制備工藝（1000 個制劑單位處方組成）；臨床試驗期間，如藥品規(guī)格、制備工藝等發(fā)生改變的，應(yīng)根據(jù)實際變化情況，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究工作，屬重大變更以及引起藥用物質(zhì)或制劑吸收、利用明顯改變的，應(yīng)提出補充申請。

制劑質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究要求包括：鼓勵采用多種形式開展中藥活性成分的探索性研究，對處方中所有藥味均應(yīng)建立相應(yīng)的鑒別方法；通常應(yīng)選擇所含有效（活性）成分、毒性成分和其他指標(biāo)特征明顯的化學(xué)成分等作為檢測指標(biāo)；建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)對檢驗項目及其標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置的科學(xué)性及合理性、檢驗方法的適用性和可行性進行評估；在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究過程中，鼓勵探索臨床試驗及非臨床研究結(jié)果與試驗樣品中各指標(biāo)成分的相關(guān)性，開展與中藥安全性、有效性相關(guān)的質(zhì)量研究，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項指標(biāo)確定的合理性提供充分的依據(jù)；中藥飲片或提取物、中間產(chǎn)物、制劑等質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)成了中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系是藥品質(zhì)量可追溯的基礎(chǔ)；反映了中藥制劑生產(chǎn)過程中定量或質(zhì)量可控的藥用物質(zhì)從飲片或提取物、中間體到制劑的傳遞過程，這種傳遞過程符合中藥制劑的質(zhì)量控制特點。

2.2 美國FDA 對植物藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵要求

支持植物藥臨床研究新藥臨床試驗（IND）申請所需要的藥物生產(chǎn)中的化學(xué)、制劑和控制（chemical，manufacturing and control，CMC）方面的資料和要求取決于很多因素，包括植物藥上市歷史和臨床研究階段等。美國FDA 要求申報者（sponsor）比較藥材前后來源和生產(chǎn)工藝變化，因為物質(zhì)基礎(chǔ)的改變直接影響臨床效應(yīng)，影響非臨床和臨床數(shù)據(jù)評價。FDA 建議通過開展橋接研究（如生物效價、其他非臨床研究、化學(xué)成分的鑒別和含量測定等），證明不同研究階段所用的提取物足夠相同，支持先前非臨床和臨床研究結(jié)果的可靠性。申報者要保障上市產(chǎn)品提取物和制劑生產(chǎn)工藝，與Ⅲ期臨床研究藥品一致。FDA 要求植物藥產(chǎn)品上市后不同批次之間臨床療效具有一致性。

FDA 對植物藥質(zhì)量控制原則采用整體證據(jù)鏈方式（totalityof-the-evidence），包括從多批次臨床試驗觀察批次間質(zhì)量差異對臨床結(jié)果的影響，以及結(jié)合生物效價評價。采用整體證據(jù)鏈評價植物藥質(zhì)量，具體包括如下內(nèi)容：藥材要符合良好種植和采收規(guī)范（GACP），提取物和制劑生產(chǎn)工藝要經(jīng)過驗證，生產(chǎn)符合動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（cGMP）要求；對于提取物和制劑，除了理化性質(zhì)控制外，還應(yīng)建立與藥物作用機制相關(guān)的生物效價；通過多批次、多劑量關(guān)鍵性臨床試驗，確保研究藥物批次間臨床療效一致；劑量間藥物的臨床效應(yīng)沒有差異。

FDA 采用整體證據(jù)鏈方式，保障植物藥產(chǎn)品質(zhì)量一致性、療效一致性。生藥材種植和采收應(yīng)符合GACP 規(guī)范；藥材鑒別方面，鼓勵采用DNA 指紋圖譜方法；臨床研究不同階段中的藥材來源、采收和加工應(yīng)一致；若存在變化，則要求進行橋接試驗，證明使用先前藥材生產(chǎn)的藥品的臨床試驗結(jié)果具有可靠性和適用性。提取物質(zhì)量控制化學(xué)鑒別特征方面，應(yīng)選擇易受到藥材質(zhì)量、提取物和制劑生產(chǎn)條件變化影響的化學(xué)成分，作為鑒別成分選擇依據(jù)。通過向美國命名委員會（USAN）申請，建立提取物固有名稱（established name）。為進一步保障提取物的質(zhì)量一致性，除了理化控制外，F(xiàn)DA 還鼓勵開展提取物的質(zhì)量平衡（mass balance）和生物效價研究。通過強制破壞穩(wěn)定性研究，評價可能的降解物質(zhì)和進行潛在毒性研究，作為提取物質(zhì)量控制要素。通過開展加速和長期留樣穩(wěn)定性研究，確定提取物再檢測期。為保障植物藥質(zhì)量控制含量指標(biāo)選擇和限度制定的合理性和科學(xué)性，要結(jié)合多批次關(guān)鍵性臨床試驗結(jié)果，建立與Ⅲ期臨床試驗評價相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。植物藥生產(chǎn)要符合cGMP 要求，也要與FDA 達成一致，cGMP 檢查的起點是藥材還是提取物，需要結(jié)合產(chǎn)品研發(fā)申報策略確定。

植物藥上市后，若涉及相關(guān)藥材來源的GACP 內(nèi)容發(fā)生變化或者提取物制備工藝發(fā)生變化，可能會引起藥品中化學(xué)成分組成發(fā)生變動，從而導(dǎo)致藥品的藥理效應(yīng)或臨床治療效應(yīng)發(fā)生變化，與變更之前不一樣。為了評價變更對治療效應(yīng)產(chǎn)生的影響，F(xiàn)DA建議開展生物效價測定或其他體內(nèi)橋接研究。因此，F(xiàn)DA 建議在Ⅲ期臨床試驗之前，應(yīng)固定符合GACP 要求的藥材來源，固定提取物和制劑生產(chǎn)工藝。

2.3 歐盟EMA 對植物藥質(zhì)量控制的關(guān)鍵要求

歐盟EMA 對植物藥的管理由專論（monograph）支持。專論分為藥典專論和歐盟委員會草藥專論。藥典專論主要指《歐洲藥典》（EP）、國家藥典如［德國藥典（DAP）］等，主要提供藥材應(yīng)遵循的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如丹參質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）。歐盟委員會草藥專論主要描述藥材或提取物的藥用和安全使用條件，截至目前共收錄165 個草藥專論。

歐盟植物提取物分類方面，根據(jù)歐盟植物藥的質(zhì)量要求，基于有效成分是否明確，以及生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制指標(biāo)成分的性質(zhì)，歐盟將植物提取物分為標(biāo)準(zhǔn)化提取物（standardized herbal preparations）、量化提取物（quantified herbal preparations）和其他提取物（other herbal preparations）。標(biāo)準(zhǔn)化提取物是通過添加一定量的輔料或?qū)⑻崛∥镞M行混批，調(diào)整已知的有效成分含量至一定范圍內(nèi)，從而實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化。例如，本品含50～65mg 番瀉葉提取物，相當(dāng)于12.5mg 羥基蒽（以番瀉葉甙B 計算）。量化提取物是將標(biāo)記性或特征性成分調(diào)整到一定范圍內(nèi)，這種調(diào)整僅能通過提取物混批實現(xiàn)。例如，本品1g樺樹皮凝膠含100mg 樺樹皮量化提取物，其中白樺脂醇含量在72～88mg（±10%）。其他提取物的活性成分和標(biāo)記性成分都不清楚，不能把成分調(diào)整到一定范圍內(nèi)。

歐盟對藥材質(zhì)量的要求包括：建立有效成分或標(biāo)記性成分含量控制方法；對微生物、黃曲霉毒素、赭曲霉毒素A、農(nóng)藥殘留、熏蒸劑殘留、重金屬、潛在污染物和摻雜物等進行檢測；藥材前處理禁止使用環(huán)氧乙烷、放射性物質(zhì)等；對非《歐洲藥典》收載的分析方法進行驗證。對于含有已知有效成分的植物藥，其含量在有效期內(nèi)的變動范圍應(yīng)不超過標(biāo)示量±5%；對于有效成分不清楚的植物藥，其標(biāo)記性成分含量在有效期內(nèi)的變動范圍應(yīng)不超過±10%。對于植物藥中的每味藥材或提取物，均應(yīng)進行鑒別和含量檢測。

2.4 中國、美國和歐盟植物藥質(zhì)量要求比較

在植物藥質(zhì)量控制方面，3個國家和地區(qū)既有相同點又有各自的管理特色（表2）。

3 植物藥非臨床研究要求比較

3.1 中國NMPA 對植物藥非臨床研究的要求

中藥藥物進入臨床試驗前的有效性證據(jù)包括中醫(yī)藥理論、臨床人用經(jīng)驗和藥效學(xué)研究。根據(jù)處方來源及制備工藝等不同，以上證據(jù)所占權(quán)重不同，進行試驗時應(yīng)予綜合考慮。

對于中藥復(fù)方制劑，根據(jù)處方來源和組成、臨床人用經(jīng)驗及制備工藝情況等可適當(dāng)減免藥效學(xué)試驗。若所研究處方的人用經(jīng)驗可有力支撐其有效性，且處方組成、工藝條件、臨床定位和用法用量等均與既往臨床應(yīng)用基本一致，則可豁免提供藥效學(xué)試驗相關(guān)資料；若處方本就來源于經(jīng)典名方、國醫(yī)大師或名老中醫(yī)等具有豐富臨床經(jīng)驗的中醫(yī)臨床專家經(jīng)驗方，且提取工藝僅為全方水提，則可簡化工藝研究內(nèi)容，豁免非臨床的有效性研究。

在進行中藥非臨床藥動學(xué)研究時，應(yīng)充分考慮其成分的復(fù)雜性，結(jié)合其特點選擇適宜的方法開展體內(nèi)過程或活性代謝產(chǎn)物的研究，為后續(xù)研發(fā)提供參考。

若擬進行的臨床試驗涉及與其他藥物（特別是化學(xué)藥品）的聯(lián)合應(yīng)用，應(yīng)考慮通過體外、體內(nèi)試驗考察可能的藥物相互作用。

對于中藥復(fù)方制劑，根據(jù)其處方來源及組成、人用安全性經(jīng)驗、安全性風(fēng)險程度的不同，提供相應(yīng)的毒理學(xué)試驗資料，若減免部分試驗項目，應(yīng)提供充分的理由。對于采用傳統(tǒng)工藝、具有人用經(jīng)驗的，一般應(yīng)提供單次給藥毒性試驗、重復(fù)給藥毒性試驗資料；對于采用非傳統(tǒng)工藝但具有可參考的臨床應(yīng)用資料的，一般應(yīng)提供安全藥理學(xué)、單次給藥毒性試驗、重復(fù)給藥毒性試驗資料；對于采用非傳統(tǒng)工藝且無人用經(jīng)驗的，一般應(yīng)進行全面的毒理學(xué)試驗（包括安全藥理學(xué)、單次給藥毒性試驗、重復(fù)給藥毒性試驗、三致試驗、制劑安全性試驗等）。

若中藥增加功能主治，需要延長用藥周期或增加劑量時，應(yīng)說明原毒理學(xué)試驗資料是否可以支持延長用藥周期或增加劑量，否則應(yīng)提供支持用藥周期延長或劑量增加的毒理學(xué)研究資料。

一般情況下，IND 申請需要遞交安全藥理學(xué)、單次給藥毒性、支持相應(yīng)臨床試驗周期的重復(fù)給藥毒性、遺傳毒性試驗資料，以及過敏性、刺激性、溶血性試驗資料或文獻資料。應(yīng)根據(jù)臨床試驗進程，提供支持不同臨床試驗給藥期限或支持新藥上市申請（NDA）的重復(fù)給藥毒性試驗資料。生殖毒性試驗資料應(yīng)根據(jù)風(fēng)險程度在不同的臨床試驗開發(fā)階段提供。此外，致癌性試驗資料一般可在申請上市時提供。

3.2 美國FDA 對植物藥非臨床研究的要求

支持IND 申請遞交資料要求基于以下5 個方面：先前人用經(jīng)驗、既往臨床研究、藥品已知或可疑風(fēng)險、藥品開發(fā)階段、擬開展臨床研究設(shè)計。例如，若某研究藥物在美國已經(jīng)以飲食補充劑的身份上市，且未出現(xiàn)安全性問題，則當(dāng)該藥品申請IND 時，CMC、非臨床安全性數(shù)據(jù)要求就少。

針對進入Ⅲ期臨床研究階段的植物藥的非臨床評價要求與其他類別新藥沒有差異。非臨床安全性評價包括：安全藥理學(xué)或一般毒性研究（急毒、長毒）、非臨床藥動學(xué)或毒物代謝動力學(xué)研究、遺傳毒性研究、致癌毒性研究、生殖毒性研究、其他毒性研究。

若所研究藥物的生產(chǎn)工藝發(fā)生一定變化，可能影響先前已經(jīng)完成的藥理和毒理研究對于新工藝藥物的適用性，在一些情況下，需要通過非臨床橋接研究進行證明。植物提取物和藥品在CMC方面的生產(chǎn)應(yīng)達到批次間一致性。在臨床開發(fā)期間，若提取物或制劑工藝發(fā)生了變化，則需要開展非臨床橋接研究。

FDA 要求毒理學(xué)研究中的高劑量應(yīng)當(dāng)產(chǎn)生一定的毒性，該毒性信息在人體臨床研究期間作為安全性評價項目。開展植物藥藥動學(xué)研究時，可以選擇和檢測植物藥中具有代表性的化學(xué)成分，通過靈敏的分析方法檢測身體系統(tǒng)暴露情況。對于致癌性研究方案，F(xiàn)DA 一般要求在研究方案實施之前，通過特殊方案評價（special protocol assessment，SPA）提交給其審核，以達成一致。

此外，F(xiàn)DA 要求非臨床安全性研究的開展應(yīng)符合國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會和國際經(jīng)濟合作和發(fā)展組織的良好實驗室規(guī)范（ICH/OECD-GLP）。

3.3 歐盟對植物藥非臨床研究的要求

產(chǎn)品非臨床安全性研究應(yīng)當(dāng)符合ICH 或OECD 的要求。開展非臨床研究時要考慮相應(yīng)的技術(shù)指南和方法，應(yīng)按照歐盟認可的指南進行，同時試驗環(huán)境和質(zhì)量應(yīng)具有歐盟GLP 認證，并符合其認可的范圍。申請人通過安全性文獻數(shù)據(jù)評價，結(jié)合專家報告以及歐盟藥政部門要求補充的必要數(shù)據(jù)等途徑，必須證明藥品的安全性。

歐盟植物藥注冊非臨床安全性資料不僅考慮產(chǎn)品本身的安全性，還要關(guān)注產(chǎn)品中每個藥味的安全性研究，同時也要評價產(chǎn)品與其他藥物的相互作用。

通過歐盟草藥專論中的產(chǎn)品或具有傳統(tǒng)使用證據(jù)的對應(yīng)產(chǎn)品，擬申報歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊（traditional use registration，TUR）的產(chǎn)品，要與專論中產(chǎn)品或者對應(yīng)產(chǎn)品進行比較。比較內(nèi)容包括：規(guī)格和給藥劑量、給藥途徑、植物種類、植物部位、提取溶劑及濃度、提取比和提取物形態(tài)等。

3.4 中國、美國和歐盟植物藥非臨床研究要求比較

在非臨床研究要求方面，3 個國家和地區(qū)的主要異同點見表3。

4 植物藥臨床研究要求比較

4.1 中國NMPA對植物藥臨床研究的要求

對于不同注冊類別的中藥產(chǎn)品，臨床試驗的開展應(yīng)依據(jù)處方來源與組成、中醫(yī)藥理論符合性、既往臨床人用經(jīng)驗、傳統(tǒng)工藝等。中藥創(chuàng)新藥通常采用“三結(jié)合”評價方法，即中醫(yī)藥理論、既往人用經(jīng)驗以及科學(xué)臨床試驗。其中，既往人用經(jīng)驗方面，要求提供證明性文件、既往臨床應(yīng)用情況概述、文獻綜述、既往臨床應(yīng)用總結(jié)報告，需要擬定功能主治概要、現(xiàn)有治療手段、未解決的臨床需求，以及人用經(jīng)驗對擬定功能主治的支持情況評價。

IND 申請方面，應(yīng)根據(jù)研究結(jié)果評估申報品種對擬選適應(yīng)病癥的有效性和臨床應(yīng)用的安全性，綜合分析研究結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)性，權(quán)衡臨床試驗的風(fēng)險和獲益情況，為是否或如何進行臨床試驗提供支持和依據(jù)。

NDA 方面，應(yīng)在完整了解藥品研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，對所選適用人群的獲益情況及臨床應(yīng)用后可能存在的問題或風(fēng)險進行綜合評估。

臨床試驗研究應(yīng)根據(jù)人用經(jīng)驗證據(jù)級別，按照中藥新藥注冊審評相關(guān)要求開展。人用經(jīng)驗可為中藥新藥Ⅱ期臨床試驗中的臨床定位、使用人群、劑量和療程探索等內(nèi)容提供可靠、有效的依據(jù)。若藥物重復(fù)給藥毒性研究結(jié)果支持擬用劑量，則可豁免Ⅱ期臨床試驗。

4.2 美國FDA 對植物藥臨床研究的要求

2016年12月，F(xiàn)DA 在《植物藥工業(yè)開發(fā)指南》（Botanical Drug Development: Guidance for Industry）中明確，由于植物藥具有不同成分組成的特性，以及活性成分可能存在不確定性，如何保障植物藥上市后不同批次間治療效果一致，是植物藥評價的一個關(guān)鍵問題。一般來講，療效一致性可通過“整體證據(jù)鏈”方法支持，主要包括以下幾個方面：植物原藥材質(zhì)量控制（即符合GACP 要求）；采用化學(xué)檢測的質(zhì)量控制和生產(chǎn)控制（符合cGMP 要求生產(chǎn)）；生物效價（biological assay）和臨床試驗數(shù)據(jù)。其中，對于臨床試驗方面的考慮，F(xiàn)DA 強調(diào)植物藥Ⅲ期臨床試驗設(shè)計應(yīng)采用多批次、多劑量方法。

多批次分析研究設(shè)計方面，在藥品批次顯示出變異（如化學(xué)組成變異）且可能影響臨床結(jié)果的情況下，應(yīng)考慮對臨床終點的批次效果分析（即批次效果分析）。將受試者隨機分配接受不同批次藥品的臨床研究，對對照組與接受不同批次藥品的受試者治療組數(shù)據(jù)進行分析比較，評價藥品批次影響治療的相互作用（treatment-by-batch interactions）。若缺乏顯著的相互作用，說明不同批次藥品具有受試者臨床效應(yīng)（clinical outcome），與藥品批次無關(guān)。

劑量-效應(yīng)分析研究設(shè)計方面，可以證明植物藥臨床效應(yīng)不受不同批次藥物變異影響，也可以證明藥物對臨床結(jié)果的影響對劑量不敏感，同時也證明所研究的劑量比安慰劑或?qū)φ崭行?，或者不劣于陽性對照。若隨機化、多劑量、平行設(shè)計的Ⅲ期臨床研究證明劑量間存在類似的治療效應(yīng)，說明研究藥物的臨床效應(yīng)與劑量不敏感。

通常情況下，在臨床Ⅱ期結(jié)束（EOP2）會議上，申辦者應(yīng)與FDA 就Ⅲ期臨床試驗方案設(shè)計展開充分的交流和溝通，確定多批次、多劑量臨床設(shè)計方法以及臨床研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法等。

FDA 也允許植物藥臨床試驗申辦者采用中醫(yī)癥候的方式設(shè)計受試者納排標(biāo)準(zhǔn)和有效性評價指標(biāo)。這些設(shè)計的采用需要保證或增強臨床適應(yīng)癥的治療效應(yīng)評價，以及有助于美國的患者和醫(yī)生能夠理解和安全使用產(chǎn)品標(biāo)簽上的使用信息。

FDA 認為，含有2 種及2 種以上藥味，或含有1 種藥味但使用2 種不同藥用部位的植物藥為復(fù)方植物藥（fixed-dose drug combinations）。對于復(fù)方植物藥，F(xiàn)DA 要求通過拆方臨床試驗，證明每種成分對藥品產(chǎn)生臨床效應(yīng)（有效性和安全性）的作用。對于含有4 種或4 種藥味以上，同時具有充分的人用經(jīng)驗且處方比例固定的復(fù)方植物藥，F(xiàn)DA 并不要求開展拆方試驗，可以通過與FDA 溝通和交流確認是否能夠申請豁免。

4.3 歐盟對植物藥臨床研究的要求

根據(jù)歐盟草藥審評委員會（HMPC）規(guī)定，傳統(tǒng)植物藥適應(yīng)癥不能涉及癌癥、精神疾病、傳染?。ㄈ绺窝?、流感），心血管疾?。ㄈ缧乃ィx性疾?。ㄈ缣悄虿。┑燃膊〉闹委?。需要注意的是，部分臨床癥狀雖然與嚴重疾病引起的癥狀類似，但若患者通過與臨床醫(yī)生溝通確認該癥狀不是由嚴重疾病引起的，則該類適應(yīng)癥適用于傳統(tǒng)植物藥。例如，傳統(tǒng)植物藥可用于緩解與良性前列腺增生有關(guān)的下尿路癥狀；預(yù)防偏頭痛、減少月經(jīng)周期規(guī)律的婦女大量經(jīng)血；與痔瘡相關(guān)的瘙癢和灼燒癥狀緩解；與膀胱過度活動有關(guān)的下尿路癥狀緩解。針對每一種適應(yīng)癥都需要仔細進行醫(yī)療評估，并應(yīng)根據(jù)具體情況做出決定。此外，可以在產(chǎn)品包裝和說明書上增加注意事項或者禁忌，標(biāo)明對于某個年齡段的兒童、孕婦或者哺乳期的女性，不要使用或者使用增加相關(guān)的注意或警戒事項。

若傳統(tǒng)植物藥適應(yīng)癥采用的是中醫(yī)功能主治表達方式，則需要注意避免將復(fù)雜中醫(yī)術(shù)語翻譯成現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念和術(shù)語，除非保證兩者含義完全一致。

歐盟傳統(tǒng)植物藥簡化注冊有效性證據(jù)要求，通過文獻或?qū)＜覉蟾嫣峁M申報產(chǎn)品或?qū)?yīng)產(chǎn)品在原產(chǎn)國至少30年的應(yīng)用歷史，包括在歐盟至少15年的應(yīng)用歷史。對應(yīng)產(chǎn)品有如下定義：與擬申報產(chǎn)品有相同活性成分、相同或類似的臨床用途、相同規(guī)格和用藥劑量、相同或類似的給藥途徑。

若申報產(chǎn)品的成分被收載于歐盟草藥專論中，則在簡化注冊申請時不需要提供其在歐盟的傳統(tǒng)使用期限（可以少于15年）以及安全性數(shù)據(jù)；對于皮膚用藥產(chǎn)品，需要提供局部耐受性研究數(shù)據(jù)。

歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊時提供的使用證據(jù)應(yīng)當(dāng)從以下5 個方面支持產(chǎn)品的傳統(tǒng)使用：應(yīng)用歷史期限、治療適應(yīng)癥、規(guī)格或制劑類型、給藥劑量、安全使用信息。需要注意的是，這些信息的收集和提交應(yīng)考慮針對不同的年齡人群。

在提供復(fù)方產(chǎn)品的傳統(tǒng)使用證據(jù)時，要注意以下原則。首先，復(fù)方產(chǎn)品單個藥味傳統(tǒng)使用證據(jù)不足以支持整個產(chǎn)品的傳統(tǒng)應(yīng)用。其次，在傳統(tǒng)應(yīng)用期間，若復(fù)方產(chǎn)品處方藥味數(shù)量減少，仍然要求滿足傳統(tǒng)使用證據(jù)。因為考慮到處方中藥味數(shù)量的減少可能導(dǎo)致其余成分給藥劑量增加，需要對其安全性進行更加深入的評估；同時藥味數(shù)量的減少或用量的顯著降低會導(dǎo)致產(chǎn)品有效性接受度難以評價。對于有效性接受度，要有一定的依據(jù)和理由支持，可以包括其他證據(jù)證明剩余成分長期使用和臨床運用經(jīng)驗。最后，復(fù)方產(chǎn)品安全性證據(jù)要考慮單個成分或提取物安全性評價，要有安全性評價報告支持，如當(dāng)歸中呋喃香豆素可能引發(fā)光遺傳毒性和光致癌性風(fēng)險。

支持產(chǎn)品傳統(tǒng)使用的證據(jù)來源，主要包括文獻證據(jù)或?qū)＜覉蟾?。具體有以下來源：來自國家主管部門的專家；全面的文獻檢索，特別是在醫(yī)學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫中，主要關(guān)注安全性方面；醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、藥理學(xué)、生藥學(xué)、草藥等手冊信息，有關(guān)治療指征、制劑類型或規(guī)格、劑量學(xué)和安全使用的具體信息等通?？稍谑謨灾姓业剑粚＜椅瘑T會的官方報告或?qū)W術(shù)團體的專著，如世界衛(wèi)生組織、EMA 委員會、亞太經(jīng)合組織和國家處方集或?qū)Ｕ摰?，有關(guān)治療指征、制劑類型或規(guī)格、劑量學(xué)和安全使用的具體信息通常也可在該類報告或?qū)Ｕ撝姓业?；《歐洲藥典》或國家藥典專論，在其有效期間可作為藥用證據(jù)，藥典專論也可以提供提取物規(guī)格和類型等信息，但通常不包含治療指征、劑量學(xué)、安全性信息；產(chǎn)品相關(guān)文件，如上市后研究、產(chǎn)品信息手冊、銷售目錄、銷售統(tǒng)計等。

4.4 中國、美國和歐盟植物藥臨床研究要求比較

在植物藥臨床研究要求方面，3 個國家和地區(qū)的相同點和不同點見表4。

表4 中國、美國和歐盟植物藥臨床研究要求比較

5 結(jié)語

本研究通過對比分析我國、美國和歐盟植物藥注冊管理和技術(shù)要求，總結(jié)和歸納3 個國家和地區(qū)在植物藥管理范疇、藥學(xué)研究、非臨床研究及臨床研究要求等4 個方面的相同點和不同點，從而為植物藥國際注冊和申報工作提供關(guān)鍵經(jīng)驗和指導(dǎo)意義，探索植物藥國際注冊工作新思路。