李敏

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

郭志鑫

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

付志浩

中國食品藥品檢定研究院

張輝*

中國食品藥品檢定研究院

一、生物制品發(fā)展現(xiàn)狀

（一）全球生物制品市場發(fā)展規(guī)模

隨著生物制藥技術(shù)尤其是重組技術(shù)等新技術(shù)的發(fā)展，生物制品的市場規(guī)模在全球范圍內(nèi)均呈現(xiàn)持續(xù)增長的趨勢。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年全球醫(yī)藥產(chǎn)品市場規(guī)模超過1.4 萬億美元，其中生物制品產(chǎn)業(yè)占比逐年增長，從2016年的2202 億美元上升至2022年的3654 億美元，在全球醫(yī)藥市場的占比超過20%，復(fù)合年增長率達(dá)7.3%。據(jù)相關(guān)醫(yī)藥數(shù)據(jù)平臺整理的2021年全球藥品銷售情況，在排名前100 位的藥品中生物制品占55 個，銷售額占比高達(dá)64%。本文列舉了2012～2022年全球生物制品市場銷售額前十位的產(chǎn)品，見表1。

表1 2012～2022年全球生物制品市場銷售額前十位的產(chǎn)品

（二）我國生物制品發(fā)展現(xiàn)狀

1.國家大力支持鼓勵生物制藥發(fā)展

近年來，我國高度重視生物醫(yī)藥的發(fā)展，制定并出臺了多項(xiàng)政策予以扶持。2021年12月工業(yè)和信息化部等九部門聯(lián)合印發(fā)的《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》提出，要重點(diǎn)提升新型生物藥生產(chǎn)技術(shù)、提高疫苗應(yīng)急研發(fā)生產(chǎn)能力。2022年5月，國家發(fā)展改革委印發(fā)我國首部生物經(jīng)濟(jì)五年規(guī)劃《“十四五”生物經(jīng)濟(jì)發(fā)展規(guī)劃》，確立了到2025年生物經(jīng)濟(jì)規(guī)?？偭窟~上新臺階的發(fā)展目標(biāo)。2022年10月，黨的二十大報(bào)告提出了推進(jìn)健康中國建設(shè)，深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革的要求。2023年《政府工作報(bào)告》中再次提出，要推進(jìn)疫苗迭代升級和新藥研制。各相關(guān)部門結(jié)合自身職能，制定了鼓勵生物制品產(chǎn)業(yè)發(fā)展的具體政策和措施。在多項(xiàng)利好政策的助力下，我國生物制品發(fā)展規(guī)?？焖僭鲩L，2022年我國生物制品市場規(guī)模已經(jīng)達(dá)到4493 億元，中商產(chǎn)業(yè)研究院預(yù)計(jì)到2023年將達(dá)到5347 億元。

2015年《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》發(fā)布，其鼓勵藥品研發(fā)創(chuàng)新，促進(jìn)藥品高質(zhì)量發(fā)展。自2015年以來藥品審評審批制度具體改革措施包括：完善藥品注冊法規(guī)，推進(jìn)《疫苗管理法》出臺及《藥品管理法》制修訂；優(yōu)化注冊審批流程，完善《藥品注冊管理辦法》及配套文件，建立突破性治療、優(yōu)先審評審批程序、附條件批準(zhǔn)程序、特別審批程序等加快藥品上市的制度；加強(qiáng)全過程溝通交流，建立多維度溝通交流機(jī)制；加強(qiáng)受理、審評、核查、檢驗(yàn)等各環(huán)節(jié)協(xié)調(diào)，提高審評質(zhì)量和效率；推進(jìn)監(jiān)管科學(xué)研究，包括針對新的研發(fā)生態(tài)轉(zhuǎn)化為“新工具、新標(biāo)準(zhǔn)、新方法”等，頒布通用型技術(shù)指南和個藥技術(shù)指南數(shù)百份；促進(jìn)境內(nèi)外產(chǎn)品同步研發(fā)和申報(bào)，推動監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)與國際接軌。

2.生物制品研發(fā)申報(bào)情況

根據(jù)近3年國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心公開的審評報(bào)告，2019～2021年我國生物制品申請受理量呈上升趨勢，年均增長約26%；2021年需技術(shù)審評的生物制品受理量約為2019年的2 倍；生物制品建議批準(zhǔn)量每年呈上升趨勢，年均增長約29%；2021年的建議批準(zhǔn)量約為2019年的2.16 倍。根據(jù)《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請審評審批工作程序（試行）》，截至2022年9月30日，已附條件批準(zhǔn)68個品種，其中生物制品附條件批準(zhǔn)25 個品種，涉及38 個適應(yīng)癥。本文匯總了2022年我國批準(zhǔn)的生物制品創(chuàng)新藥，見表2。

表2 2022年我國批準(zhǔn)的生物制品創(chuàng)新藥

二、生物制品的研發(fā)情況

近年來，隨著生物制品技術(shù)不斷升級，以抗體類藥物、核酸藥物、細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品為代表的新一代生物技術(shù)產(chǎn)品逐步成熟。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球有超過1000 個新的生物制品在開展臨床研究，適應(yīng)癥主要集中在腫瘤、免疫、感染、心血管等疾病領(lǐng)域。

（一）抗體類藥物

抗體類藥物是目前全球生物制品市場中規(guī)模最大的類別，因其能夠特異性結(jié)合相關(guān)抗原，靶向性強(qiáng)、臨床療效確切、不良反應(yīng)小，因此發(fā)展十分迅速?？贵w類藥物通常分為單克隆抗體（單抗）、雙特異性抗體（雙抗）、基因工程抗體片段[如納米抗體、單鏈可變區(qū)片段（single-chain variable fragment，scFvs）等]。此外，有的抗體還可與小分子偶聯(lián)，制備成兼具靶向性和細(xì)胞毒性的抗體偶聯(lián)藥物（antibodydrug conjugate，ADC），抗 體按照人源化程度的不同，又可分為鼠源性單克隆抗體、嵌合性單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源單克隆抗體。隨著近年來抗體藥物制備技術(shù)的迅速發(fā)展，單抗、雙抗、ADC 等技術(shù)的突破為抗體藥物開拓了更寬廣的發(fā)展空間。

據(jù)《2024-2029年中國生物制藥產(chǎn)業(yè)前景預(yù)測及投資研究報(bào)告》，在近8年間，全球抗體藥物市場均保持著10%以上的增速，并在2021年首次突破2000 億美元，與2020年相比增長16.5%，其中有23 個品種銷售額超30 億美元。自1986年首個治療性抗體莫羅單抗CD3（muromonab-CD3）被批準(zhǔn)上市以來[1]，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）累計(jì)批準(zhǔn)了121 個抗體藥物，包括12 個ADC 藥物、4 個雙抗藥物和105個單抗藥物，主要集中在腫瘤和自身免疫疾病領(lǐng)域，并延伸至神經(jīng)系統(tǒng)、眼科、心血管疾病等領(lǐng)域。

1.單克隆抗體藥物的發(fā)展態(tài)勢

我國抗體產(chǎn)業(yè)起步較晚，但自1999年我國首個單抗藥物注射用抗人T 細(xì)胞CD3 鼠單抗獲批上市[2]，距今已發(fā)展20 多年，目前已進(jìn)入快速發(fā)展的成長期。

隨著抗體藥物臨床研究不斷推進(jìn)、產(chǎn)品商業(yè)化策略不斷完善，截至目前，我國已批準(zhǔn)上市60 個國產(chǎn)抗體藥物（其中25 個創(chuàng)新藥），58 個進(jìn)口抗體藥物。隨著眾多單抗生物類似藥的上市，生物類似藥市場將迎來爆發(fā)式增長。

2.雙特異性抗體藥物的發(fā)展態(tài)勢

2022年，全球雙抗藥物的獲批數(shù)量顯著增長，共有6 款雙抗藥物獲批上市；截至2023年9月，共計(jì)14 款雙特異性抗體藥物獲批上市，其中包含1 款國產(chǎn)雙抗，即康方藥業(yè)有限公司的卡度尼利單抗注射液（商品名：開坦尼），見表3。經(jīng)過60 多年的發(fā)展，雙特異性抗體具備了一定的市場規(guī)模，近幾年雙抗藥物已成為國內(nèi)外制藥企業(yè)的重要研發(fā)管線，熱度持續(xù)攀升。

表3 全球已上市的14 款雙抗藥物

目前，全球有超過10 款雙抗藥物處于上市申請及Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，我國至少有3 款雙抗產(chǎn)品處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。此外，三抗、四抗藥物的研發(fā)也已在路上，參與研發(fā)的公司包括境外的賽諾菲、強(qiáng)生、Harpoon 等，以及我國的浙江道爾生物科技有限公司、嘉和生物藥業(yè)有限公司等多家制藥企業(yè)，四川百利藥業(yè)集團(tuán)甚至已經(jīng)開展五抗藥物的研發(fā)。

3.ADC 的發(fā)展態(tài)勢

據(jù)Grand View 研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，2015～2020年全球ADC市場規(guī)模的年復(fù)合增長率為32.9%，2021～2025年的年復(fù)合增長率將達(dá)到53.0%。隨著ADC 技術(shù)的變革，抗體精準(zhǔn)靶向，連接子（linker）定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)進(jìn)一步優(yōu)化，未來該類產(chǎn)品的滲透率將進(jìn)一步增加，市場規(guī)模還會持續(xù)增長，2020年ADC 產(chǎn)品全球市場規(guī)模約25 億美元，2025年預(yù)計(jì)將增至211 億美元。

截至2022年底，全球已有15 款A(yù)DC 獲批上市，治療領(lǐng)域集中在實(shí)體瘤和血液瘤，如乳腺癌、宮頸癌、彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤。2020年至今，我國共計(jì)7款A(yù)DC 獲批上市，其中榮昌生物制藥（煙臺）股份有限公司的注射用維迪西妥單抗(商品名:愛地希)是我國自主研發(fā)的一款靶向HER2 的抗體偶聯(lián)藥物，見表4。

表4 全球獲批上市ADC

4.抗體類藥物靶點(diǎn)分布

截至2022年6月30日，全球已批準(zhǔn)和上市的抗體藥物共162 種，使用抗體療法的優(yōu)勢源于其高選擇性和優(yōu)秀的抗原結(jié)合親和力[2]。相比于其他疾病的治療靶點(diǎn)，癌癥和免疫相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)，如PD-1/PD-L1、CD20、腫瘤壞死因子(TNF)-α、HER2 和CD3 等將更多地被投入研究[3]。目前，已批準(zhǔn)的抗體療法主要是為治療癌癥和免疫相關(guān)疾病適應(yīng)癥而開發(fā)。本文列舉了已經(jīng)獲批抗體類藥物的主要靶點(diǎn)分布情況，見表5。

表5 獲批抗體類藥物靶點(diǎn)分布

目前，我國抗體藥物研發(fā)也主要集中在抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)兩個領(lǐng)域，抗體藥物研究的熱門靶點(diǎn)主要包括PD-1/ PD -L1、TNF-α、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、HER2、CD20 和 表皮生長因子受體（EGFR）等，均已有多家藥品企業(yè)的相關(guān)抗體藥物上市或處于上市審批中，我國已逐漸成為抗體藥物在研數(shù)量最多的國家和地區(qū)之一。

5.抗體類藥物的未來研發(fā)方向

雖然在國家政策的支持下，我國治療性抗體藥物產(chǎn)業(yè)迅猛發(fā)展，抗體藥物品種和市場規(guī)模持續(xù)增長，但是抗體藥物的研發(fā)依然存在著研究扎堆、創(chuàng)新不足等問題[4]。因此，建議我國治療性抗體藥物企業(yè)，首先應(yīng)著眼于對疾病的發(fā)病機(jī)制和抗體作用機(jī)制的深入了解，從而選擇合適的藥物靶點(diǎn)，研制具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新型抗體藥物。其次，抗體藥物的免疫原性與臨床療效密切相關(guān)。免疫原性較強(qiáng)的抗體藥物，尤其是采用動物來源制備的抗體藥物（如早期采用鼠腹水制備的等）容易引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括過敏性反應(yīng)、輸液反應(yīng)、內(nèi)源性免疫球蛋白交叉反應(yīng)、藥物不良事件和藥動學(xué)改變等[5]。因此，完善抗體技術(shù)，提高基因工程來源的抗體藥物比例是較為有效的解決方案，通過規(guī)范流程，可使藥物的生產(chǎn)易于標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)?；?。對于基因工程抗體藥物，也需在開發(fā)過程中考慮對目的序列、生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化，明確序列選擇及工藝等對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生的影響，合理控制可能導(dǎo)致免疫原性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以提高工藝的批間一致性。

抗體藥物的穩(wěn)定性和溶解度，同樣也是抗體藥物研發(fā)的方向。高濃度劑型可以減少給藥頻率、延長藥物作用時間、降低患者用藥負(fù)擔(dān)，但開發(fā)高濃度劑型需要解決抗體藥物的穩(wěn)定性和溶解度等問題。例如諾華公司研發(fā)的靶向VEGF 的人源化單鏈抗體片段brolucizumab，其通過阻止VEGF 與VEGFR 的結(jié)合，抑制眼底血管生成，能夠用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）。得益于brolucizumab高達(dá)120mg/ml 的溶解度，其治療摩爾劑量約為同類產(chǎn)品的22倍，減少藥物眼內(nèi)注射頻率，提高了患者的依從性[6]。

多特異性抗體，由于其能夠覆蓋更多的抗原表位，從而避免位點(diǎn)突變逃逸，以減少不良反應(yīng)，具有更為廣闊的前景[7]。但多特異性抗體可能由于具有非天然結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其穩(wěn)定性降低。此外，由于多個位點(diǎn)引入，可能導(dǎo)致分子量較大，因此對實(shí)體瘤的治療效果可能產(chǎn)生影響，需要在給藥途徑、給藥方案或制劑處方等方面針對上述挑戰(zhàn)做出更多探索性和確證性研究。

（二）疫苗

1.國外疫苗市場和研發(fā)情況

據(jù)Evaluate Pharma 的分析，國際疫苗市場上GSK、默沙東、輝瑞和賽諾菲4 家企業(yè)憑借產(chǎn)品優(yōu)勢占據(jù)了疫苗市場90%的份額。從2021年的銷售額來看，除新冠疫苗外，銷售前三位的為默沙東的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗，輝瑞的13 價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗以及賽諾菲巴斯德的流感疫苗。

截 至2022年12月 底，全球正在研發(fā)的候選疫苗達(dá)966種，主要集中在美國、中國和西歐。研發(fā)品種集中在：新冠病毒（246 種，25%）；流感病毒（104 種，11%）；艾滋病病毒（84種，9%）。另外，猴痘疫苗、呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗、埃博拉疫苗、肺炎疫苗、帶狀皰疹疫苗等也是研究比較集中的幾類疫苗。從技術(shù)路線看，歐盟和美國以核酸疫苗和病毒載體疫苗為主；我國以滅活疫苗較多，核酸疫苗和病毒載體疫苗相對較少；以mRNA 疫苗為代表的第三代核酸疫苗新技術(shù)的成功應(yīng)用及產(chǎn)業(yè)化成為疫苗研發(fā)史上的里程碑事件[8]。

2.我國疫苗市場和研發(fā)情況

近年來疫苗在我國醫(yī)藥市場的占比呈穩(wěn)步上升趨勢，尤其是在新冠疫情的暴發(fā)、疫苗技術(shù)創(chuàng)新的推動下，據(jù)《中國疫苗行業(yè)市場前景及投資機(jī)會研究報(bào)告》，我國疫苗市場由2016年的240億元增加至2021年的760 億元（新冠疫苗除外）。隨著高附加值的疫苗國產(chǎn)大品種包括13 價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗、HPV 疫苗等的逐步上市以及在公眾疫苗接種意識提高、國家免疫規(guī)劃擴(kuò)大等因素的驅(qū)動下，未來我國疫苗產(chǎn)業(yè)規(guī)模還將持續(xù)增加，疫苗研發(fā)更多地轉(zhuǎn)向成人疫苗。

政策利好釋放，創(chuàng)新疫苗申報(bào)量及批準(zhǔn)量不斷加大。2020～2022年，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)疫苗產(chǎn)品上市（以藥品批準(zhǔn)文號計(jì)）數(shù)目為7～15 個。2023年僅1～9月就批準(zhǔn)上市疫苗13 個。另外，值得關(guān)注的是，2021～2023年9月，國家藥監(jiān)局共批準(zhǔn)74個產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)申請（含不同規(guī)格），其中九價(jià)腸外致病性大腸埃希菌疫苗、MVA-BN-RSV疫苗、重組RSV 疫苗（AS01E佐劑系統(tǒng)）、二價(jià)腸道病毒滅活疫苗（Vero 細(xì)胞）、凍干人用CpG佐劑狂犬病疫苗（Vero 細(xì)胞）等均是采用全新技術(shù)的創(chuàng)新疫苗。

從疫苗產(chǎn)品的地域分布情況來看，疫苗生產(chǎn)主要涉及18個?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市），其中有52 家生產(chǎn)企業(yè)投入疫苗的生產(chǎn)，北京、吉林、遼寧生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量最多，分別為7 家、6 家、5家；北京、甘肅、湖北的生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)疫苗品種數(shù)較多，見表6。2018～2022年我國疫苗批簽發(fā)品種和數(shù)量均保持穩(wěn)中有升態(tài)勢，批簽發(fā)數(shù)量在5000～6300 批、5.37 億劑～6.35 億劑。2022年，各級機(jī)構(gòu)共計(jì)批簽發(fā)57 個疫苗品種。隨著投入疫苗生產(chǎn)的企業(yè)增加，疫苗批簽發(fā)機(jī)構(gòu)授權(quán)范圍也逐步擴(kuò)大，目前已授權(quán)中國食品藥品檢定研究院和北京、上海、四川等18 家省級檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)指定品種的疫苗批簽發(fā)工作，見表7。

表6 我國疫苗產(chǎn)品的分布情況

表7 我國疫苗批簽發(fā)機(jī)構(gòu)的分布及批簽發(fā)品種情況

2022年8月23日，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）宣布我國再次通過疫苗國家監(jiān)管體 系（National RegulatoryAuthority，NRA）評估。這彰顯了我國疫苗監(jiān)管體系已經(jīng)能夠?qū)?biāo)國際前沿標(biāo)準(zhǔn)，疫苗產(chǎn)品的安全性、有效性得到保障且質(zhì)量可控，為我國疫苗產(chǎn)品出口奠定了基礎(chǔ)。從2013年開始，我國共計(jì)7 家企業(yè)11 款產(chǎn)品通過WHO的疫苗預(yù)認(rèn)證（表8），標(biāo)志著我國疫苗產(chǎn)品的監(jiān)管、研制和生產(chǎn)體系以及產(chǎn)品質(zhì)量獲得了國際認(rèn)可，極大地推動了我國疫苗企業(yè)國際化進(jìn)程。

表8 我國通過WHO 預(yù)認(rèn)證的11 款疫苗產(chǎn)品

3.新冠疫情與新冠疫苗對傳統(tǒng)疫苗的影響和改變

根據(jù)WHO 公布的數(shù)據(jù)，截至2023年3月，全球在研的新冠疫苗共計(jì)382 個，其中183個進(jìn)入臨床研究，53 個被批準(zhǔn)上市或緊急使用；疫苗類型包括mRNA 疫苗、滅活疫苗、腺病毒載體疫苗和重組亞單位疫苗等。全球針對一種病原體、由多個國家和地區(qū)第一時間啟動多條技術(shù)路線開展疫苗研發(fā)尚屬歷史首次。

在新冠疫情的影響下，我國疫苗研發(fā)格局發(fā)生了巨大變化。首先，從技術(shù)層面來看，我國疫苗研發(fā)已呈現(xiàn)由跟隨性向原創(chuàng)性轉(zhuǎn)變，傳統(tǒng)滅活疫苗技術(shù)處于國際領(lǐng)先水平，重組蛋白和病毒載體疫苗領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了與國際并跑，mRNA 技術(shù)、新型佐劑疫苗等雖與國際水平還存在一定差距，但已初步具備產(chǎn)業(yè)化能力。其次，從疫苗產(chǎn)業(yè)層面來看，我國疫苗產(chǎn)業(yè)效率、產(chǎn)能、配套均得到全方位提升；多家傳統(tǒng)生物制品企業(yè)及新創(chuàng)企業(yè)進(jìn)入疫苗領(lǐng)域；疫苗企業(yè)生產(chǎn)趨向大規(guī)模、高質(zhì)量，且產(chǎn)能大幅提高；疫苗產(chǎn)業(yè)配套政策等得到全方位提升，原輔料及設(shè)備國產(chǎn)化提速，批簽發(fā)及冷鏈能力建設(shè)提升。第三，我國疫苗的國際化整體進(jìn)程加快，相關(guān)企業(yè)積極參與到全球突發(fā)公共衛(wèi)生事件防控及市場競爭中。3 家企業(yè)的疫苗被納入WHO 應(yīng)急使用清單。截至2022年5月，我國累計(jì)向153 個國家和地區(qū)以及15 個國際組織提供了22 億劑新冠疫苗[9]；通過在境外建設(shè)疫苗工廠，推動了我國疫苗企業(yè)走向國際化；通過在境外開展臨床試驗(yàn)，推動了我國疫苗評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與國際標(biāo)準(zhǔn)的融合。

在保障企業(yè)快速發(fā)展成長的過程中，國家藥品監(jiān)管部門堅(jiān)持以推動疫苗的快速研發(fā)為導(dǎo)向，建立了科學(xué)高效的監(jiān)管科學(xué)體系，有力助推了新冠疫苗的快速研發(fā)，監(jiān)管能力和水平得到有力提升并經(jīng)受了實(shí)踐考驗(yàn)。我國自2005年出臺《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》以來，在甲型流感疫苗、脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗中多次啟動，在應(yīng)對全球流感大流行、全球消滅脊髓灰質(zhì)炎行動（global polio eradication initiative，GPEI）等突發(fā)公共衛(wèi)生事件中發(fā)揮了重要作用，相關(guān)經(jīng)驗(yàn)還納入到了《疫苗管理法》框架中。此次，針對新冠疫情等全球應(yīng)急狀態(tài)下疫苗及治療用生物制品的研發(fā)，我國按照統(tǒng)一指揮、早期介入、快速高效、科學(xué)審批的原則，對突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處理所需藥品進(jìn)行特別審批。技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)先行，檢驗(yàn)、核查、審評并行，申報(bào)資料滾動提交，臨床試驗(yàn)無縫設(shè)計(jì)，接受境外數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程核查，采用附條件批準(zhǔn)上市，并將加快程序運(yùn)行至包括上市后變更的全生命周期監(jiān)管中，以滿足短期內(nèi)公眾的接種需求。

4.未來疫苗的發(fā)展方向

目前，病毒載體技術(shù)、新型佐劑、mRNA 技術(shù)、反向遺傳學(xué)等疫苗新技術(shù)的應(yīng)用已拓展至許多大品種，包括RSV 疫苗、登革熱疫苗，尚未攻克的艾滋病（HIV）疫苗、巨細(xì)胞病毒疫苗、諾如病毒疫苗，以及許多治療性疫苗和腫瘤疫苗等。

經(jīng)歷多次疫苗技術(shù)革命，我國疫苗產(chǎn)業(yè)的未來發(fā)展將更聚焦臨床急需，加強(qiáng)疫苗開發(fā)的規(guī)范化、創(chuàng)新化、規(guī)模化、集約化和國際化，具體表現(xiàn)為：①我國將加速聯(lián)合疫苗的研發(fā)上市，包括境外已上市的以百白破三聯(lián)疫苗（DTaP）、麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗（MMR）等為基礎(chǔ)的聯(lián)合疫苗，及其他可能提高臨床適用性、依從性的新型聯(lián)合疫苗的研發(fā)，鼓勵倡導(dǎo)研制及使用多聯(lián)疫苗產(chǎn)品。②對標(biāo)國際先進(jìn)技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)，加快疫苗已上市產(chǎn)品的升級換代，例如多糖蛋白結(jié)合疫苗、病毒樣顆粒疫苗等，進(jìn)一步提升疫苗的安全性和有效性。③結(jié)合我國傳染病特點(diǎn)，布局創(chuàng)新疫苗品種及技術(shù)路線，并進(jìn)行國內(nèi)傳染病、醫(yī)院感染及耐藥菌疫苗等研發(fā)；根據(jù)WHO 等機(jī)構(gòu)對廣譜疫苗的定義更新及人工智能（AI）技術(shù)的發(fā)展，加強(qiáng)通用疫苗靶抗原篩選和廣譜疫苗的開發(fā)。④布局更多的技術(shù)路線，推動新型蛋白疫苗、載體疫苗、新佐劑疫苗、核酸疫苗等技術(shù)路線的研發(fā)，推動新的制劑技術(shù)、遞呈系統(tǒng)、納米材料、給藥裝置的平臺、AI 藥物設(shè)計(jì)等技術(shù)發(fā)展；加強(qiáng)平臺技術(shù)發(fā)展及模型株疫苗開發(fā)，實(shí)現(xiàn)新發(fā)突發(fā)傳染病平臺開發(fā)及儲備；加強(qiáng)黏膜免疫疫苗及新型給藥途徑疫苗的開發(fā)。⑤以境外進(jìn)入臨床研究或已上市的治療性疫苗為參考，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤疫苗、慢性病疫苗、過敏性疾病疫苗等研發(fā)。

（三）血液制品

1.國內(nèi)外血液制品市場情況

目前，全球已上市的血液制品有36 種，主要以免疫球蛋白和凝血因子類產(chǎn)品為主。免疫球蛋白、凝血因子和白蛋白約占70%的市場份額，其中免疫球蛋白（含特異性免疫球蛋白）約占50%的市場份額。據(jù)《2022-2027年免疫球蛋白行業(yè)市場深度分析及發(fā)展規(guī)劃咨詢綜合研究報(bào)告》，2022年全球靜脈注射用人免疫球蛋白市場規(guī)模達(dá)1107.65 億元（人民幣），我國靜脈注射用人免疫球蛋白市場在全球市場約占14.54%。

目前，我國批準(zhǔn)上市的血液制品共有16 種，市場上以人血白蛋白和靜脈注射用人免疫球蛋白為主，人血白蛋白市場份額占據(jù)市場總份額約60%以上，其中進(jìn)口白蛋白占市場供應(yīng)量的60%。目前，市場對于血源制品仍然存在較大需求，但血液資源利用率低。本文總結(jié)了國內(nèi)外血液制品品種的情況（表9）。

表9 國內(nèi)外血液制品品種情況

2.我國血液制品生產(chǎn)情況

自2007年6月1日起，我國開始對人免疫球蛋白產(chǎn)品實(shí)施批簽發(fā)，至2008年1月1日，所有上市銷售的血液制品均實(shí)施批簽發(fā)。近5年，每年申請批簽發(fā)種類大概有12～15 種，血液制品批簽發(fā)數(shù)量也逐年增加，如圖1所示。

圖1 2018～2022年我國血液制品批簽發(fā)情況

根據(jù)國家藥監(jiān)局授權(quán)，中國食品藥品檢定研究院和9 個?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）的藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承擔(dān)指定區(qū)域內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)的血液制品批簽發(fā)工作。目前，我國共有26 家血液制品生產(chǎn)企業(yè)，生產(chǎn)文號達(dá)到204 個，見表10。

表10 我國血液制品的分布情況

3.我國血液制品未來發(fā)展趨勢

隨著我國醫(yī)療水平的不斷提升，對血液制品臨床應(yīng)用認(rèn)識的持續(xù)提高，以及我國醫(yī)療保障系統(tǒng)不斷完善，血液制品消費(fèi)結(jié)構(gòu)將得到優(yōu)化，其中白蛋白占比將繼續(xù)下降，靜脈注射用人丙免疫球蛋白及特異性免疫球蛋白等產(chǎn)品的投入產(chǎn)出比將得到提升。蛋白質(zhì)分離純化、病毒去除/滅活工藝、基因工程等技術(shù)研發(fā)的強(qiáng)化和血漿綜合利用的提高將成為未來技術(shù)發(fā)展的趨勢。我國重組血液制品僅有注射用重組人凝血因子Ⅷ于2023年9月獲批上市，目前尚多依賴于國外進(jìn)口，具有廣闊的研發(fā)前景。

（四）細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品

1.細(xì)胞和基因治療產(chǎn)品的國內(nèi)外市場情況

細(xì)胞和基因治療（cellular and gene therapy，CGT）是指將確定的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移至患者的特定靶細(xì)胞內(nèi)，通過基因添加、基因修正、基因沉默等方式修飾個體基因的表達(dá)或修復(fù)異?；?，以達(dá)到治愈疾病目的的過程[10]。其優(yōu)勢表現(xiàn)為：①個體化治療優(yōu)勢。相比傳統(tǒng)生物制品，CGT 產(chǎn)品可實(shí)現(xiàn)個體化治療，可基于患者個體和病因差異進(jìn)行個體化設(shè)計(jì)。②療效持久。細(xì)胞產(chǎn)品在人體內(nèi)可具有一定的擴(kuò)增和存續(xù)時間，基因治療可針對致病機(jī)制實(shí)現(xiàn)長時間或永久的基因替代、補(bǔ)償、阻斷和修正療效。③可實(shí)現(xiàn)遺傳病的治愈。CGT 可在基因水平實(shí)現(xiàn)遺傳病的治愈，尤其是單基因遺傳病的治愈的可能。④不良反應(yīng)較少。與手術(shù)及放療、化療方法相比，部分CGT 產(chǎn)品的治療周期較短，不良反應(yīng)類型少，程度相對較輕。全球已經(jīng)批準(zhǔn)30 余款CGT 產(chǎn)品，主要集中在美國和歐洲等國家和地區(qū)。據(jù)pharmaprojects 數(shù)據(jù)庫，目前，有近4000 種CGT 產(chǎn)品處于臨床前至上市申請階段，其中54%的產(chǎn)品為基因治療產(chǎn)品，22%的產(chǎn)品為非基因修飾的細(xì)胞治療產(chǎn)品。在基因治療產(chǎn)品中，體內(nèi)基因的治療產(chǎn)品占30%。而在體外基因治療中，CAR-T 治療產(chǎn)品占據(jù)主導(dǎo)地位，約為46%，其中95%的CAR-T 細(xì)胞藥物的適應(yīng)癥為腫瘤，其他適應(yīng)癥還包括硬皮病、艾滋病以及自身免疫性疾病等。本文匯總了當(dāng)前國內(nèi)外已獲批上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品，見表11。

隨著我國細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)政策支持的不斷加強(qiáng)，陸續(xù)發(fā)布了各類細(xì)胞治療相關(guān)的政策法規(guī)、技術(shù)規(guī)范和指導(dǎo)原則，細(xì)胞治療領(lǐng)域迅速發(fā)展。對于免疫細(xì)胞治療的發(fā)展，從早期以自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）[11]、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）等研究為主，到CAR-T 細(xì)胞療法[12]成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn)，全球已批準(zhǔn)15 種免疫細(xì)胞產(chǎn)品上市，其中10 個為CAR-T 產(chǎn)品，我國已批準(zhǔn)上市4 個。

隨著人們在細(xì)胞領(lǐng)域的不斷探索與發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞療法逐漸成為再生醫(yī)學(xué)以及慢性病的新療法之一。根據(jù)市場研究組織Fact.MR 的預(yù)測，到2023年，全球干細(xì)胞治療市場將達(dá)到389.1億美元，并呈現(xiàn)逐年增長的趨勢。據(jù)ClinicalTrials 統(tǒng)計(jì)，截至2023年10月，全球共開展了7805 項(xiàng)干細(xì)胞臨床研究，涉及200 多種適應(yīng)癥。目前，國際上已批準(zhǔn)21 個干細(xì)胞產(chǎn)品上市，主要用于治療骨損傷、心肌梗死等；我國已批準(zhǔn)23 個干細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但尚無產(chǎn)品獲批上市。

2.細(xì)胞和基因治療的研究方向及面臨的挑戰(zhàn)

CGT 已成為全球生物技術(shù)領(lǐng)域最受關(guān)注的新興領(lǐng)域之一，在市場、政策等因素的驅(qū)動下，我國CGT 產(chǎn)業(yè)發(fā)展勢頭迅猛，市場規(guī)模呈指數(shù)級的增長。然而，與傳統(tǒng)生物制品相比，CGT 產(chǎn)品，尤其是細(xì)胞治療產(chǎn)品在產(chǎn)品生產(chǎn)和臨床使用方面仍面臨較多新的挑戰(zhàn)，包括：①部分細(xì)胞治療產(chǎn)品個體化差異明顯，細(xì)胞來源和產(chǎn)量較為有限，對生產(chǎn)和質(zhì)量控制要求較高。②部分細(xì)胞治療產(chǎn)品為新鮮細(xì)胞制劑，產(chǎn)品效期較短，對產(chǎn)品質(zhì)控、保存、運(yùn)輸和臨床使用要求較高。③細(xì)胞治療產(chǎn)品作用機(jī)制復(fù)雜，體外生物學(xué)活性與臨床療效的相關(guān)性較差，無法良好預(yù)測產(chǎn)品的臨床療效。④CGT 產(chǎn)品相關(guān)的不良反應(yīng)，如細(xì)胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性、基因脫靶風(fēng)險(xiǎn)等仍需要進(jìn)一步通過產(chǎn)品設(shè)計(jì)和臨床應(yīng)用降低風(fēng)險(xiǎn)。⑤各類CGT 產(chǎn)品的體內(nèi)存續(xù)或療效持續(xù)時間差異較大，各類疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍有待進(jìn)一步考察。⑥患者身體條件、疾病進(jìn)展等原因，可能無法滿足個體化細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)和使用條件等。從產(chǎn)能提升和患者可及性的角度考慮，著眼于研發(fā)通用型細(xì)胞療法，解決生產(chǎn)耗時過長、工藝難以規(guī)范、產(chǎn)能難以提高及生產(chǎn)成本昂貴等問題，是未來提高細(xì)胞療法的可及性的重要發(fā)展方向。

CGT 產(chǎn)品在分析方法和質(zhì)量控制策略方面也面臨較多挑戰(zhàn)。例如，來源和產(chǎn)量較為有限的細(xì)胞治療產(chǎn)品和產(chǎn)量較為有限的罕見病基因治療產(chǎn)品等，其產(chǎn)量可能無法滿足或支持傳統(tǒng)的質(zhì)控策略和分析方法。另外，部分與臨床安全性和有效性直接相關(guān)的質(zhì)量屬性尚未完全確定；產(chǎn)品質(zhì)量表征和控制的方法有限，缺少新的分析技術(shù)等。針對以上問題，未來可能需要相關(guān)研究人員制定和發(fā)布更具有適用性的、具體的、標(biāo)準(zhǔn)化的分析方法技術(shù)要求和指南。

此外，對于一些個體化產(chǎn)品，考慮到其本身的特殊性，需要對每批次細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量屬性與臨床療效進(jìn)行相關(guān)性分析?；谟邢扪芯拷Y(jié)果分析，筆者認(rèn)為此類產(chǎn)品的臨床療效除了與產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝相關(guān)外，一定程度上還取決于患者自身的細(xì)胞狀態(tài)。因此，個體化產(chǎn)品的質(zhì)量控制策略的制定一直以來也是該類產(chǎn)品研發(fā)過程中所面臨的挑戰(zhàn)。

三、結(jié)語

生物醫(yī)藥是面向21 世紀(jì)的高技術(shù)產(chǎn)業(yè)，也是我國的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。生物制品主要包括疫苗、血液制品、治療用重組蛋白、基因和細(xì)胞治療產(chǎn)品等，在疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。疫苗的接種被認(rèn)為是防控傳染病最經(jīng)濟(jì)且有效的手段，為維護(hù)公眾健康和國家安全發(fā)揮了關(guān)鍵作用。隨著重組DNA 等技術(shù)的進(jìn)步，各種治療用重組蛋白不斷涌現(xiàn)，在許多重大疾病的治療中發(fā)揮了不可替代的作用，單抗類藥物異軍突起，作為一種具有獨(dú)特優(yōu)勢的生物靶向治療藥物，以其高特異性、有效性和安全性的特點(diǎn)，已成為近年來全球藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。以基因治療、基因編輯、溶瘤病毒、干細(xì)胞和CAR-T 療法為代表的創(chuàng)新技術(shù)和產(chǎn)品不斷取得革命性的突破，為生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展帶來了新的增長點(diǎn)，也對藥品監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展提出了更高的要求。

我國生物制品產(chǎn)業(yè)在國家政策的支持下取得了長足發(fā)展，目前正處于創(chuàng)新產(chǎn)品開發(fā)和產(chǎn)業(yè)高速發(fā)展的重要戰(zhàn)略機(jī)遇期。在相關(guān)政策和科技專項(xiàng)的支持下，生物制品研發(fā)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的總體能力顯著提升、產(chǎn)業(yè)化鏈條不斷完善，在新藥創(chuàng)制基礎(chǔ)條件及品種產(chǎn)出方面均取得了顯著的進(jìn)步，目前已有相當(dāng)數(shù)量的創(chuàng)新藥進(jìn)入臨床研究階段，一批創(chuàng)新藥品獲準(zhǔn)上市，眾多國產(chǎn)新藥開始走向國際市場?？梢灶A(yù)測，在“十四五”期間我國仍將有多種生物制品獲批上市，可進(jìn)一步提升公眾對高質(zhì)量生物制品的用藥可及性。未來我國生物制品的發(fā)展仍將以滿足臨床需求為導(dǎo)向，聚焦重大疾病，推動原始創(chuàng)新，進(jìn)一步突破和提升生物制品研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化全鏈條關(guān)鍵技術(shù)，保障生物制品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，推動生物制品產(chǎn)業(yè)成為有影響力的戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)和支柱產(chǎn)業(yè)，推動我國由制藥大國向制藥強(qiáng)國轉(zhuǎn)變。