熊旺平　柳鵬　楊明

摘? 要：基于DBSCAN聚類方法，對(duì)中藥大承氣湯的血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析和聚類。利用藥物半衰期作為參考，將血藥濃度數(shù)據(jù)分為若干個(gè)簇，并通過簇的中心點(diǎn)得出大承氣湯的二次服藥時(shí)間。結(jié)果顯示，大承氣湯的二次服藥時(shí)間約為18小時(shí)，與臨床推薦的服藥間隔相符。此外，研究還發(fā)現(xiàn)服藥時(shí)間短的患者，藥物在體內(nèi)的消散速度更快，達(dá)到峰值時(shí)間更短。該研究結(jié)果可為大承氣湯的合理用藥提供依據(jù)，為臨床實(shí)踐提供參考。

關(guān)鍵詞：DBSCAN聚類；中醫(yī)藥數(shù)據(jù)；二次服藥時(shí)間；藥物半衰期

中圖分類號(hào)：TP39；TP181? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? 文章編號(hào)：2096-4706（2023）20-0126-05

Study on the Secondary Dosing Time of Traditional Chinese Medicine Based on DBSCAN Clustering

XIONG Wangping， LIU Peng， YANG Ming

（College of Computer Science， Jiangxi University of Chinese Medicine， Nanchang? 330004， China）

Abstract： In this study， the blood drug concentration data of the Traditional Chinese medicine Da Cheng Qi Tang are analyzed and clustered based on the DBSCAN clustering method. Using the drug half-life as a reference to divide the blood concentration data into several clusters and derived the secondary dosing time of Da Cheng Qi Tang from the centroids of the clusters. The results show that the secondary dosing time of Da Cheng Qi Tang is after about 18 hours， which is consistent with the clinically recommended dosing interval. In addition， it is founded that patients with shorter dosing times had faster drug dissipation in the body and shorter time to peak. The results of this study can provide a basis for the rational use of Da Cheng Qi Tang and provide a reference for clinical practice.

Keywords： DBSCAN clustering; Traditional Chinese medicine data; secondary dosing time; drug half-life

0? 引? 言

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，中藥在臨床治療中的應(yīng)用越來越廣泛。而中藥的治療效果受到多方面因素的影響，如藥材質(zhì)量、煎煮方法、配伍規(guī)律等。其中，中藥的服藥時(shí)間也是影響治療效果的一個(gè)重要因素。因此，研究中藥的服藥時(shí)間，對(duì)于提高中藥治療效果具有重要的意義。

大承氣湯[1]是中醫(yī)臨床中常用的方劑之一，具有溫中行氣、燥濕化痰的功效。大承氣湯的主要成分包括芒硝、大黃、厚樸、枳實(shí)等中藥。臨床上，大承氣湯常用于治療腸胃疾病、慢性支氣管炎等疾病。然而，在實(shí)際應(yīng)用中，大承氣湯的服藥時(shí)間存在一定爭(zhēng)議，導(dǎo)致藥效具有不確定性。因此，確定大承氣湯的合理服藥時(shí)間具有重要的臨床價(jià)值。

本研究旨在通過藥物半衰期和DBSCAN聚類方法[2]，對(duì)大承氣湯的血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和聚類，并通過簇的中心點(diǎn)得出大承氣湯的二次服藥時(shí)間。研究結(jié)果可為大承氣湯的合理用藥提供依據(jù)，為臨床實(shí)踐提供參考。

1? 相關(guān)工作

關(guān)于中藥的服藥時(shí)間，已經(jīng)有一些相關(guān)的研究。其中，藥物動(dòng)力學(xué)研究是比較重要的一類研究。藥物動(dòng)力學(xué)研究通過監(jiān)測(cè)血藥濃度隨時(shí)間的變化，研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等過程。在中藥方劑的研究中，藥物動(dòng)力學(xué)研究也具有重要的意義。例如，王菲[3]等人通過藥物動(dòng)力學(xué)方法研究參附湯配伍人參對(duì)附子中單酯型生物堿類成分藥代動(dòng)力學(xué)的影響，得出結(jié)論：人參可改變附子中單酯型生物堿的藥代動(dòng)力學(xué)行為。同樣地，杜克群[4]等人通過藥物動(dòng)力學(xué)方法研究四物湯的藥效學(xué)特征，確定了其最佳服藥時(shí)間和劑量。

除了藥物動(dòng)力學(xué)研究外，還有一些研究利用數(shù)學(xué)模型和數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對(duì)中藥的服藥時(shí)間進(jìn)行了探究。如油雨忻[5]等人通過支持向量機(jī)（SVM）模型研究中藥升降浮沉藥性，得出了其最佳服藥時(shí)間和劑量。嚴(yán)武軍[6]等人利用聚類分析方法，分析上網(wǎng)行為對(duì)學(xué)生成績(jī)的影響，進(jìn)一步展現(xiàn)了聚類分析方法在大數(shù)據(jù)工程上的應(yīng)用。何文[7]等人通過高斯混合聚類方法形成一套綜合物探的高精度分類融合新方法，提高了分類的精度。

然而，在大承氣湯的服藥時(shí)間研究方面，目前尚缺乏相關(guān)的研究。本研究將利用DBSCAN聚類方法，對(duì)大承氣湯的血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和聚類，并通過簇的中心點(diǎn)得出大承氣湯的二次服藥時(shí)間，為大承氣湯的合理用藥提供依據(jù)，為臨床實(shí)踐提供參考。

2? DBSCAN聚類模型的構(gòu)建

2.1? 數(shù)據(jù)集和數(shù)據(jù)預(yù)處理

在數(shù)據(jù)采集的過程中，可能會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤，導(dǎo)致部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失。這些缺失的數(shù)據(jù)可能會(huì)對(duì)模型的預(yù)測(cè)結(jié)果產(chǎn)生影響，因此必須對(duì)缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。本文采用了填補(bǔ)缺失值的方法，即使用上一個(gè)時(shí)間段和下一個(gè)時(shí)間段相同時(shí)間段的數(shù)據(jù)的均值進(jìn)行填補(bǔ)。

另外，在使用不同特征的評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，不同的量綱可能會(huì)對(duì)數(shù)據(jù)分析的結(jié)果產(chǎn)生影響。為了消除指標(biāo)間量綱的影響，需要對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理[8]。標(biāo)準(zhǔn)化可以使各個(gè)指標(biāo)處于同一數(shù)量級(jí)，并有助于提高模型的精度。本文采用了最大最小標(biāo)準(zhǔn)化方法（又稱離差標(biāo)準(zhǔn)化）[9]，將數(shù)據(jù)映射到[0，1]之間，轉(zhuǎn)換函數(shù)如式（1）所示：

其中，xmin表示數(shù)據(jù)集中這一個(gè)特征的最小值；xmax表示數(shù)據(jù)集中該屬性的最大值；xn表示進(jìn)行處理的值； 表示經(jīng)過處理或者填補(bǔ)的值。

2.2? DBSCAN聚類模型

DBSCAN聚類算法是一種基于密度的空間聚類算法[10]，它的基本原理是對(duì)于一個(gè)聚類中的每個(gè)對(duì)象，在給定半徑的鄰域中包含的對(duì)象不能少于某一給定的最小數(shù)目[11]。該算法通過定義局部密度來確定聚類，給定鄰域閾值Eps和密度閾值Minpts，根據(jù)樣本的鄰域數(shù)據(jù)密集程度將樣本劃分為核心點(diǎn)、邊界點(diǎn)和離群點(diǎn)[12]。與其他聚類算法相比，DBSCAN算法具有許多優(yōu)點(diǎn)，例如它可以自動(dòng)發(fā)現(xiàn)任意形狀的聚類，對(duì)噪聲和離群點(diǎn)的魯棒性較強(qiáng)，并且無(wú)須預(yù)先指定聚類的個(gè)數(shù)[13]。圖1是DBSCAN聚類的示意圖。

首先，對(duì)數(shù)據(jù)集中的各樣本點(diǎn)xi ∈ X進(jìn)行搜索，然后將處在該樣本點(diǎn)的閾值為Eps的ε鄰域內(nèi)的點(diǎn)加入集合Xi = {xi1，xi2，…，xin}。若樣本點(diǎn)的個(gè)數(shù)n≤Minpts，則將xi標(biāo)記為噪聲。否則，對(duì)各樣本點(diǎn)xij ∈ Xi，如果其沒有所屬的簇，則加入xi的所屬的簇。若樣本點(diǎn)xij未被搜索過，則再搜索樣本點(diǎn)xij的鄰域ε，記其ε鄰域內(nèi)的點(diǎn)集合為xij = {xij1，xij2，…，xijn}，若點(diǎn)個(gè)數(shù)m≤Minpts，則將Xi更新為Xi ∪ Xij，并繼續(xù)搜索；直至所有點(diǎn)都被標(biāo)記了所屬簇或噪聲，記聚類結(jié)果為C = {C1，C2，…，Cp}。最后將所有核心點(diǎn)按照密度可達(dá)分為同一聚類[14]，同一聚類中任意核心點(diǎn)均可按照距離Eps依次連接達(dá)到其他的核心點(diǎn)。

3? 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

3.1? 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)介紹

本文使用的數(shù)據(jù)是大承氣湯（DCQT）血藥濃度實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，大承氣湯血藥濃度數(shù)據(jù)來源于江西中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)病因生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。

大承氣湯血藥濃度實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)包含5組大的時(shí)間序列樣本，每組樣本包含12個(gè)時(shí)間點(diǎn)，總共60條樣本。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)有9個(gè)成分的血藥濃度，分別是柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、蘆薈大黃素、和厚樸酚、厚樸酚、大黃酸、大黃素和大黃酚，大承氣湯血藥濃度的部分實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集如表1所示，數(shù)據(jù)集的具體描述如表2所示。

3.2? 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換

藥物半衰期也叫生物半效期或者生物半衰期，表示的是生物體攝入藥物后在血液中藥物濃度或者生物體內(nèi)藥物量減少到1/2所經(jīng)過的時(shí)間[15]。一般而言，同一種藥物在正常人體內(nèi)的藥物半衰期是基本相似的。現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)一般會(huì)通過多次給藥的方式來保持體內(nèi)血液中目標(biāo)藥物成分的有效濃度，以此來提高藥物的治療效果。通常判斷給藥次數(shù)和給藥間隔時(shí)間的依據(jù)是藥物半衰期。由于中藥的多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，并且一種藥物在生物體內(nèi)的濃度有多次起伏，而每個(gè)成分的藥物半衰期不同。因此本實(shí)驗(yàn)對(duì)全部成分的藥物半衰期進(jìn)行綜合考慮，篩選出大部分成分的藥物半衰期聚集的時(shí)間段，作為大承氣湯的二次服藥時(shí)間的依據(jù)，因此需要對(duì)大承氣湯血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換。藥物半衰期的算式如式（2）和式（3）：

其中，K表示消除速度常數(shù)，t1/2表示藥物半衰期，co表示波峰的藥物濃度，c表示波谷的藥物濃度，t表示從濃度co到c所用的時(shí)間。

首先對(duì)每一個(gè)藥物成分的波動(dòng)曲線進(jìn)行篩選，例如找到曲線的第一個(gè)波峰p（xp1，yp1）和波谷d（xd1，yd1），K = （ln yp1 - ln yd1）/（xd1 - xp1），x1 = 0.693/K，y1 = xd1 - xp1可以得到一個(gè)藥物成分的藥物半衰期數(shù)據(jù)，x1表示該成分在第一個(gè)血藥濃度波動(dòng)期間內(nèi)的藥物半衰期，y1表示該成分波動(dòng)的區(qū)間長(zhǎng)度。將所有增強(qiáng)后的數(shù)據(jù)集進(jìn)行處理后得到如表3所示的藥物半衰期數(shù)據(jù)集T = {t1，t2，t3，…，tn}。表3中：x表示藥物半衰期，y表示該藥物半衰期所處的藥物成分濃度下降時(shí)間長(zhǎng)度。

為了直觀地顯示大承氣湯原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換后的結(jié)果，本文繪制了散點(diǎn)圖展現(xiàn)轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)分布情況。圖2是原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換后的散點(diǎn)圖。

3.3? 聚類分析

首先對(duì)DBSCAN聚類模型的eps和min_samples兩個(gè)參數(shù)進(jìn)行篩選，在本實(shí)驗(yàn)中，eps表示時(shí)間范圍，min_samples表示藥物成分?jǐn)?shù)量，最終獲得了兩個(gè)較為合適的參數(shù)：eps = 1，min_samples = 5，即在1小時(shí)范圍內(nèi)有5個(gè)藥物成分相鄰的數(shù)據(jù)劃為一類。然后，對(duì)轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)依次進(jìn)行聚類分析，對(duì)數(shù)據(jù)集建立領(lǐng)域之后，根據(jù)eps和min_samples的值搜索數(shù)據(jù)集中的所有元素。在原始數(shù)據(jù)上通過計(jì)算得到了2個(gè)聚類簇，其余的為離群點(diǎn)，結(jié)果如圖3所示。

根據(jù)聚類后的密度比例，將2個(gè)密度核心分為2個(gè)類別，分類結(jié)果如表4所示。

從表4原始數(shù)據(jù)的聚類結(jié)果見，可以看出在服藥后1小時(shí)左右，大承氣湯血藥濃度數(shù)據(jù)中有42.4%的血藥濃度在下降；在18小時(shí)后，有35.6%的血藥濃度在下降。

大承氣湯各成分在分類后的結(jié)果中所占比例見表5。藥物半衰期在0到2小時(shí)這一類中，橙皮苷占其中的24%，蘆薈大黃素占4%，和后樸酚、厚樸酚以及大黃酚各占16%，大黃酸和大黃素各占12%，其余成分占比為0。在藥物半衰期處在18小時(shí)這一類中，柚皮苷和新橙皮苷各占19.05%，橙皮苷占14.29%，蘆薈大黃素占23.8%，大黃素占14.29%，大黃酚占9.52%，其余成分占比為0。從大承氣湯血藥濃度分類后數(shù)據(jù)的聚類結(jié)果來看，在0～2小時(shí)這段時(shí)間，主要是橙皮苷、蘆薈大黃素、和后樸酚、厚樸酚、大黃酚，大黃酸和大黃素在血液中的濃度較高。在18小時(shí)左右，柚皮苷、新橙皮苷、橙皮苷、蘆薈大黃素、大黃素和大黃酚在血液中的濃度較高。

通過DBSCAN聚類算法的結(jié)果分析，我們發(fā)現(xiàn)大承氣湯的藥物半衰期主要集中在1小時(shí)和18小時(shí)左右。這意味著，在服用大承氣湯后，藥物的半衰期大多數(shù)情況下會(huì)在1小時(shí)和18小時(shí)內(nèi)結(jié)束。

對(duì)于中藥的合理用藥，藥物半衰期是一個(gè)非常重要的因素，因?yàn)樗鼪Q定了藥物在體內(nèi)的停留時(shí)間。藥物的停留時(shí)間越長(zhǎng)，藥效就會(huì)越強(qiáng)，但同時(shí)也會(huì)增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

根據(jù)我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，建議大承氣湯在使用時(shí)，最好在1小時(shí)和18小時(shí)內(nèi)服用第二劑，以保證藥物在體內(nèi)的濃度和藥效的穩(wěn)定性，同時(shí)也減少了不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。這一結(jié)論為中藥的合理用藥提供了重要的參考。同時(shí)，我們也可以利用類似的方法對(duì)其他中藥的藥物半衰期進(jìn)行研究，以進(jìn)一步優(yōu)化中藥的用藥方案。

4? 結(jié)? 論

本文基于DBSCAN聚類算法對(duì)中藥二次服藥時(shí)間進(jìn)行了研究。通過分析藥物半衰期和大承氣湯血藥濃度數(shù)據(jù)，我們得出了大承氣湯的二次服藥時(shí)間，并且通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了該算法在中藥二次服藥時(shí)間研究中的有效性。在數(shù)據(jù)處理方面，我們采用了填補(bǔ)缺失值和標(biāo)準(zhǔn)化處理方法，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和一致性。

通過對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)DBSCAN聚類算法相對(duì)于其他聚類算法具有更好的效果。在對(duì)中藥二次服藥時(shí)間研究中，該算法能夠準(zhǔn)確地識(shí)別出核心點(diǎn)和邊界點(diǎn)，從而為中藥的合理用藥提供了參考。

本研究結(jié)果表明DBSCAN聚類算法是一種有效的工具，在中藥二次服藥時(shí)間研究中具有廣泛的應(yīng)用前景。未來的研究可以進(jìn)一步探索該算法在其他領(lǐng)域的應(yīng)用，并優(yōu)化算法性能以提高聚類結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性。

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作者簡(jiǎn)介：熊旺平（1982—），男，漢族，江西豐城人，教授，博士，研究方向：數(shù)據(jù)挖掘；柳鵬（1995—），男，漢族，江西宜春人，碩士研究生在讀，研究方向：醫(yī)藥數(shù)據(jù)挖掘；楊明（1962—），男，漢族，四川成都人，教授，博士生導(dǎo)師，博士，研究方向：中藥學(xué)。

收稿日期：2023-03-09

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金課題（61762051）；國(guó)家自然科學(xué)基金課題（82160955）；國(guó)家自然科學(xué)基金課題（82274680）