王義強(qiáng) 王特 張?zhí)鞎r(shí) 薛振明 梁正 陳彩妹 李???姜麗紅
(1長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,吉林 長春 130021;2長春中醫(yī)藥大學(xué))
經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療是指通過導(dǎo)管技術(shù)將狹窄或閉塞的冠狀動(dòng)脈疏通,從而使冠脈血流灌注重新恢復(fù)正常的一種治療手段,因其具有穩(wěn)定而可靠的療效,現(xiàn)已經(jīng)成為治療冠心病的主要方法〔1,2〕。PCI術(shù)在一定程度上解決了冠心病患者的血運(yùn)重建問題,但術(shù)后再狹窄、再灌注損傷等弊端也同時(shí)出現(xiàn)〔3〕,即使PCI術(shù)治療技術(shù)在不斷提高和改進(jìn),同時(shí),術(shù)后也進(jìn)行規(guī)范化的抗血小板、抗凝、調(diào)脂穩(wěn)斑的藥物治療,但仍有20%~35%的人群在PCI術(shù)后1年后出現(xiàn)反復(fù)性的心絞痛〔4,5〕,這嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期療效,也成為了治療冠心病的難點(diǎn)。
研究已證實(shí)中醫(yī)藥在防治冠心病中具有良好作用,不僅能改善臨床癥狀、延緩疾病演變,在改善預(yù)后方面也具有獨(dú)特的優(yōu)勢〔6〕。本研究基于數(shù)據(jù)挖掘探析中醫(yī)藥治療冠心病PCI術(shù)后心絞痛的證治規(guī)律。
1.1數(shù)據(jù)來源 收集整理1980年1月1日至2021年12月31日中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、維普網(wǎng)(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)中關(guān)于中醫(yī)藥治療冠心病PCI術(shù)后心絞痛的臨床研究文獻(xiàn)。
1.2數(shù)據(jù)檢索方法 檢索策略:
#1:冠心病 OR 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 OR 心絞痛 OR 心肌梗死 OR 心肌缺血 OR 心肌梗死OR缺血性心臟病 OR 缺血性心肌病 OR 急性冠脈綜合征 OR 非ST段抬高心肌梗死 OR ST段抬高心肌梗死;#2:經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù) OR PCI OR 支架術(shù)后;#3:中藥 OR 中醫(yī)藥 OR 傳統(tǒng)醫(yī)藥 OR 中醫(yī);#4:#1 AND #2 AND #3。
1.3文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①文獻(xiàn)研究類型包括:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究,非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),病例對(duì)照研究,隊(duì)列研究;②研究對(duì)象為PCI術(shù)后心絞痛,參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔7〕;③文獻(xiàn)資料完整,中醫(yī)辨證,方藥明確者。排除標(biāo)準(zhǔn):①個(gè)案報(bào)道,系統(tǒng)評(píng)價(jià),Meta分析,綜述,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及少數(shù)民族醫(yī)藥等;②合并嚴(yán)重疾病,如嚴(yán)重的肝腎功能疾病,惡性腫瘤;嚴(yán)重心肌病、心律失常及瓣膜病;③妊娠婦女或嚴(yán)重精神疾病患者;④資料不完整,數(shù)據(jù)無法提取或重復(fù)發(fā)表者。
1.4數(shù)據(jù)的規(guī)范化處理 參考《中醫(yī)臨床診療術(shù)語·證候(修訂版)》〔8〕和《中醫(yī)診斷學(xué)》〔9〕對(duì)文獻(xiàn)中的中醫(yī)癥候進(jìn)行規(guī)范化處理,如肝郁氣滯、肝氣郁結(jié)統(tǒng)一為肝郁氣滯證。參考普通高等教育“十三五”國家級(jí)規(guī)劃教材《中藥學(xué)》〔10〕,對(duì)涉及的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理,如元胡、元胡索統(tǒng)一為延胡索,清半夏、清夏、法夏、法半夏統(tǒng)一為半夏,田七、田三七統(tǒng)一為三七。
1.5數(shù)據(jù)庫的建立及數(shù)據(jù)分析 對(duì)符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)中的中醫(yī)辨證和中藥方劑進(jìn)行提取,并錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)中。采用單人錄入、雙人審核,以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性,建立中醫(yī)藥治療冠心病PCI術(shù)后心絞痛的數(shù)據(jù)庫。結(jié)合軟件中的不同功能模塊,運(yùn)用統(tǒng)計(jì)報(bào)表模塊對(duì)使用藥物的頻次、四氣五味、歸經(jīng)、中醫(yī)癥候進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;應(yīng)用數(shù)據(jù)分析模塊對(duì)組方規(guī)律、核心組合及潛在新方進(jìn)行分析。
2.1用藥頻次 通過篩選,一共納入140篇文獻(xiàn),包括140首處方,共132味中藥。結(jié)果顯示頻次≥20次的中藥有21味,排在前15位的藥物為丹參(DS1)89次、黃芪(HQ)78次、川芎(CX)76次、甘草(GC)68次、當(dāng)歸(DG)53次、黨參(DS2)43次、紅花(HH)38次、瓜蔞(GL)38次、茯苓(FL)32次、赤芍(CS)32次、半夏(BX)32次、三七(SQ)30次、枳殼(ZQ)27次、桃仁(TR)26次、陳皮(CP)23次。
2.2藥物四氣、五味 藥物四氣五味分析可知,在140 首處方中,藥物四氣以溫性藥物為主,占48%,其次是寒性藥物29%、平性藥物20%、涼性藥物2%,熱性藥物1%;五味以甘味藥為主628味次,其次為苦味藥573味次,辛味藥469味次、酸味藥65味次、咸味藥59味次。
2.3藥物歸經(jīng) 132味中藥涉及12條藥物歸經(jīng),主要以肝經(jīng)(GJ)、心經(jīng)(XJ)、脾經(jīng)(PJ)為主,其次為肺經(jīng)(FJ)、胃經(jīng)(WJ)、腎經(jīng)(SJ)、膽經(jīng)(DJ)、大腸經(jīng)(DCJ)、心包經(jīng)(XBJ)、膀胱經(jīng)(PGJ)、小腸經(jīng)(XCJ)、三焦經(jīng)(SJJ)等。見圖1。
圖1 藥物歸經(jīng)情況
2.4藥物功效分類 參考普通高等教育“十三五”國家級(jí)規(guī)劃教材《中藥學(xué)》〔10〕中的中藥分類標(biāo)準(zhǔn),140首方劑包含17種類別的中藥,按照頻率由高到低的前10類中藥類型依次為補(bǔ)虛藥(27味,補(bǔ)氣藥13味、補(bǔ)陽藥3味、補(bǔ)血藥5味、補(bǔ)陰藥6味)、活血化瘀藥(21味,活血止痛藥9味、活血調(diào)經(jīng)藥7味、活血療傷藥2味、破血消癥藥3味)、清熱藥(13味,清熱瀉火藥1味、清熱涼血藥4味、清熱燥濕藥3味、清熱解毒藥5味)、理氣藥(10味)、解表藥(10味,發(fā)散風(fēng)寒藥6味、發(fā)散風(fēng)熱藥4味)、化痰止咳平喘藥(8味,溫化寒痰藥2味、清熱化痰藥5味、止咳平喘藥1味)、利水滲濕藥(7味,利水消腫4味、利尿通淋藥1味、利濕退黃藥2味)、安神藥(6味,重鎮(zhèn)安神藥2味、養(yǎng)心安神藥4味)、平肝熄風(fēng)藥(6味,平抑肝陽藥2味、息風(fēng)止痙藥4味)、祛風(fēng)濕藥(5味,祛風(fēng)寒濕藥2味、祛風(fēng)濕熱藥1味、祛風(fēng)濕強(qiáng)筋骨2味)。
2.5證型分布 PCI術(shù)后心絞痛的證型主要分為6類,其中氣虛血瘀證文獻(xiàn)56篇,痰瘀互結(jié)證文獻(xiàn)29篇,瘀血痹阻證15篇,氣陰兩虛證13篇,熱毒血瘀證12篇,氣滯血瘀證8篇,其他證型共7篇。
2.6基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件組方規(guī)律中的關(guān)聯(lián)規(guī)則模塊,調(diào)整支持度為25(指藥物組合同時(shí)出現(xiàn)的頻率≥25次)〔11〕,置信度為0.6,可得出18對(duì)藥物模式:丹參-黃芪59次、川芎-丹參57次、川芎-黃芪46次、川芎-當(dāng)歸38次、川芎-丹參-黃芪38次、黃芪-當(dāng)歸36次、黨參-黃芪35次、丹參-黨參31次、紅花-川芎30次、赤芍-川芎30次、丹參-瓜蔞29次、丹參-當(dāng)歸27次、黃芪-瓜蔞27次、炙甘草-黃芪27次、川芎-瓜蔞25次、紅花-當(dāng)歸25次、川芎-黃芪-當(dāng)歸25次、丹參-黨參-黃芪25次。支持度為0.6時(shí)(指→左側(cè)的藥物模式出現(xiàn)時(shí),→右側(cè)藥物出現(xiàn)的概率)〔12〕,藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則:赤芍→川芎置信度0.937 500 000、川芎,黃芪→丹參置信度0.826 086 957、黨參→黃芪置信度0.813 953 488、丹參,黨參→黃芪置信度0.806 451 613、紅花→川芎置信度0.789 473 684、瓜蔞→丹參置信度0.763 157 895、黃芪→丹參置信度0.756 410 256、川芎→丹參置信度0.750 000 000、黨參→丹參置信度0.720 930 233、當(dāng)歸→川芎置信度0.716 981 132、黨參,黃芪→丹參置信度0.714 285 714、炙甘草→黃芪置信度0.710 526 316、黃芪,當(dāng)歸→川芎置信度0.694 444 444、當(dāng)歸→黃芪置信度0.679 245 283、川芎,丹參→黃芪置信度0.666 666 667、丹參→黃芪置信度0.662 921 348、瓜蔞→川芎置信度0.657 894 737、紅花→當(dāng)歸置信度0.657 894 737、川芎,當(dāng)歸→黃芪置信度0.657 894 737、丹參,黃芪→川芎置信度0.644 067 797、丹參→川芎置信度0.640 449 438、川芎→黃芪置信度0.605 263 158,網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖2。
圖2 中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后心絞痛藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)
2.7基于熵聚類的中藥治療PCI術(shù)后心絞痛的藥物核心組合及新方分析 根據(jù)方劑數(shù)量,以改進(jìn)的互信息法、藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ),設(shè)置相關(guān)度為8,懲罰度為6,進(jìn)行復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類,得出核心藥物組合兩組,共12個(gè)。見表1。核心網(wǎng)絡(luò)圖見圖3。并獲得由4~6味藥組成的新方組合6個(gè):五味子-陳皮-人參-桂枝-麥冬-生姜,紅景天-砂仁-女貞子-靈芝草,半夏-茯苓-石菖蒲-陳皮,郁金-石菖蒲-茵陳-川楝子,延胡索-麥冬-炙甘草-水蛭,柴胡-三七-赤芍-桃仁-枳殼;新方網(wǎng)絡(luò)圖見圖4。
表1 中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后心絞痛藥物核心組合
圖3 中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后心絞痛核心組合藥物網(wǎng)絡(luò)
圖4 中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后心絞痛新方組合網(wǎng)絡(luò)
PCI術(shù)屬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的新興技術(shù),PCI術(shù)后心絞痛大多為難治性的心絞痛,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,但可歸屬到傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的“胸痹心痛”范疇〔13,14〕?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為胸痹心痛的病位在心,與肝、脾、腎等臟腑密切相關(guān),多由于寒邪內(nèi)侵、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、年邁體虛等因素導(dǎo)致先虛后實(shí)的病癥,虛、瘀、痰為主要的病機(jī)特點(diǎn),三者互相兼夾、互為因果〔15,16〕。根據(jù)統(tǒng)計(jì),PCI術(shù)后心絞痛最常見的證型為氣虛血瘀證;同時(shí),中醫(yī)藥在治療該病時(shí),應(yīng)用最多的藥物類型為補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥,這與PCI術(shù)后心絞痛多為氣虛血瘀證可相互印證,符合現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。
在用藥頻次方面,中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后心絞痛常用的中藥有丹參、黃芪、川芎、甘草、當(dāng)歸、黨參、紅花、瓜蔞、茯苓、赤芍、半夏、三七、枳殼、桃仁、陳皮。主要以活血化瘀、補(bǔ)氣健脾、燥濕化痰藥物為主。丹參色赤入心,中醫(yī)有“一味丹參,功同四物”的說法,不僅有祛瘀止痛、清心除煩等“攻”的作用,作為“參”類,亦有養(yǎng)血安神“補(bǔ)”的功效,可謂“攻補(bǔ)一體?!睆默F(xiàn)代藥理研究顯示,丹參可抑制血液凝結(jié)、改善循環(huán)、增加冠狀動(dòng)脈血流量的作用〔17〕;黃芪,味甘性溫,補(bǔ)中益氣,《本草求真》謂其為補(bǔ)氣諸藥之最,現(xiàn)代研究顯示黃芪具有保護(hù)心肌細(xì)胞、減輕缺血-再灌注對(duì)心肌的損傷、調(diào)節(jié)血液黏稠度等作用〔18〕。川芎,性味辛溫走竄,為血中氣藥,能上行頭目,下行血海,性走而不守〔19〕。《日華子本草》云:“治一切風(fēng),一切氣,一切勞損……破癥結(jié)宿血,養(yǎng)新血……排膿消瘀血”。甘草,味甘性平,能補(bǔ)脾益氣,《湯液本草》云甘草“性緩,善解諸急”。甘草中的甘草酸成分可誘導(dǎo)心肌核因子E2相關(guān)因子(Nrf)2/血紅素加氧酶(HO)-1,抑制核因子(NF)-κB信號(hào)通路,以達(dá)到改善心肌缺血癥狀,抗心肌梗死的作用〔20〕。黨參合黃芪,補(bǔ)氣健脾,脾氣健旺,則運(yùn)化正常,水飲、痰濕得以代謝。當(dāng)歸,味辛甘,微苦,性溫,能活血補(bǔ)血,合黃芪、黨參可補(bǔ)氣養(yǎng)血,合川芎、紅花能活血化瘀。瓜蔞味甘苦,性寒,清熱化痰,寬胸降氣;半夏味辛性溫,燥濕化痰,二者一寒一溫,相輔相成,是瓜蔞薤白半夏湯的主藥,治療胸痹心痛病。其余諸藥以活血化瘀、化痰利濕藥物為主,皆契合PCI術(shù)后心絞痛的病因病機(jī)。
從四氣、五味、歸經(jīng)來分析。藥物四氣以溫性、寒性藥物為主,即寒溫并用的特點(diǎn)?!端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》中指出:“血?dú)庹撸矞囟鴲汉?,寒則泣不能流,溫則消而去之”,心主血脈,溫性藥溫養(yǎng)血脈,助心以行氣血,散寒通瘀。然而,若純用溫藥難免有傷陰之痹,因此稍用寒藥以制約溫藥。用溫藥疏散邪氣、溫經(jīng)通脈,用寒藥清熱祛邪、養(yǎng)護(hù)營陰,清熱而不凝滯,溫通而不傷陰,寒溫并用則扶正祛邪得以兼顧〔21〕。五味以甘、苦、辛味藥為主。甘藥能緩、能補(bǔ),緩則能緩PCI術(shù)后之胸痛,補(bǔ)則能補(bǔ)PCI術(shù)后之正虛;苦味能泄、能燥、能堅(jiān),泄則泄其郁熱,燥則燥濕化痰,堅(jiān)則堅(jiān)固營陰,亦作為入心經(jīng)之使;辛味則能散、能行,能溫、能化,散則散寒袪邪,行則調(diào)肝啟樞,溫則溫陽通脈,化則化濕痰濁〔22〕。從歸經(jīng)分析,藥物入五臟者為多,說明PCI術(shù)后心絞痛雖然病位在心,但跟五臟均有密切關(guān)系,故治療時(shí)亦從五臟調(diào)心。
通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,得到18對(duì)藥物組合和23對(duì)關(guān)聯(lián)藥組,以丹參-黃芪,川芎-丹參,川芎-黃芪、川芎-當(dāng)歸、川芎-丹參-黃芪等組合出現(xiàn)的頻率最高,體現(xiàn)了補(bǔ)氣聯(lián)合活血化瘀的配伍特點(diǎn),核心藥物為丹參、川芎、黃芪、當(dāng)歸、赤芍,近似于補(bǔ)陽還五湯,而該方正是補(bǔ)氣活血的代表方劑。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中說:“元?dú)饧忍?,必不能達(dá)于血管,血管無氣,必停留而瘀?!币虼酥赜命S芪補(bǔ)氣以活血,后人多用該方治療氣虛血瘀之中風(fēng)。然而無論中風(fēng)亦或胸痹,其病變均在人身之血管中,所以也可用于胸痹的治療。尤心怡等〔23〕經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)陽還五湯可通過抑制NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路、調(diào)節(jié)一氧化氮(NO)產(chǎn)生、促進(jìn)沉默調(diào)節(jié)蛋白(SIRT)1表達(dá),產(chǎn)生抗炎、抗氧化反應(yīng),從而發(fā)揮防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用。
通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析后得到兩組12個(gè)核心組合和6個(gè)新方。每個(gè)新方各有偏頗,如新方1(五味子-陳皮-人參-桂枝-麥冬-生姜)為生脈飲加減,以益氣養(yǎng)陰為主,佐以溫經(jīng)通脈,行氣化痰,適合于氣陰兩虛夾痰的患者;新方2(紅景天-砂仁-女貞子-靈芝草)偏于下焦肝腎,紅景天、靈芝草補(bǔ)氣活血,女貞子滋補(bǔ)肝腎。腎水不足,不能上濟(jì)于心,則心火獨(dú)亢,故滋腎水以濟(jì)心陰,心火得以約束,陰陽平衡,心體得安〔24〕。故可用于腎虛血瘀的患者。方3(半夏-茯苓-石菖蒲-陳皮)和方4(郁金-石菖蒲-茵陳-川楝子)以化痰開竅為主。前者近似溫膽湯,后者近似菖蒲郁金湯,二者均有石菖蒲,《神農(nóng)本草經(jīng)》云菖蒲可“開心孔,補(bǔ)五臟,通九竅”。痰濕不僅郁阻血脈還能蒙蔽心竅,痰濕與瘀血相合,又形成痰瘀互結(jié)之證,心脈痹阻,發(fā)為心痛。故在化痰的基礎(chǔ)上需加上開竅之品。該兩方適用于痰濕偏盛且有神志改變的患者。方5(延胡索-麥冬-炙甘草-水蛭)主要以活血化瘀為主。延胡索,味辛微苦,性溫,前人認(rèn)為延胡索能“行血中氣滯,氣中血滯”,活血行氣而治療一身諸痛,更有“心痛欲死,速覓元胡”之說。水蛭為血肉有情之品,張錫純認(rèn)為水蛭:“去瘀血而不傷新血,純系水之精華生成,于氣分絲毫無損,而血瘀默然于無形,真良藥也?!币虼嗽撔路竭m用于瘀血痹阻較重的患者。方6(柴胡-三七-赤芍-桃仁-枳殼)中柴胡、枳殼,一升一降,調(diào)節(jié)人體氣機(jī)升降,更能疏肝理氣,三七、桃仁、紅花活血化瘀,故該方適用于氣滯血瘀證的患者。
本研究利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái),挖掘、整理、分析了知網(wǎng)、萬方、維普和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中關(guān)于中醫(yī)藥治療PCI術(shù)后心絞痛的證候分布和方藥規(guī)律,并利用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析得到6個(gè)新方組合。由于受限于人力、物力,僅對(duì)中文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了挖掘,因此得到的PCI術(shù)后心絞痛的證治規(guī)律尚不全面,有待進(jìn)一步完善。