賴?yán)渍?，湯紹輝

（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 廣州 510630）

安乃近屬于吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥，由氨基比林和亞硫酸鈉結(jié)合而成，其特點是易溶于水，口服吸收完全、起效快、解熱作用顯著。與氨基比林相比，安乃近的解熱、鎮(zhèn)痛作用快且強(qiáng)。此藥的適應(yīng)證包括高熱、頭痛、肌肉及關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病等。但因安乃近可引起皮膚損害、血液系統(tǒng)損害、泌尿系統(tǒng)損害、全身性損害等眾多嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR），故臨床被限制使用。本文回顧性分析1 例以貧血、急性腎衰竭及心力衰竭為主要表現(xiàn)的安乃近中毒病例的診療經(jīng)過，供臨床參考。

1 病例資料

1.1 病史

患者男，56 歲，因“咳嗽、咳痰，伴頭暈、乏力1 個月余，加重伴雙下肢水腫半個月”于2021 年1 月13 日收入我院?；颊? 個月前受涼后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴頭暈、乏力，至湖南省邵陽市某三甲醫(yī)院就診。入院檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞9.61×109/L，嗜中性粒細(xì)胞百分比79.8%，紅細(xì)胞3.01×1012/L，血紅蛋白99g/L，血小板265×109/L；肝功能、腎功能、尿常規(guī)、糞便常規(guī)等檢查均未見明顯異常；胸部CT 平掃顯示支氣管炎癥；胃鏡、腸鏡檢查均未見異常。入院診斷：慢性支氣管炎急性發(fā)作。予抗感染、霧化等治療，患者癥狀未見好轉(zhuǎn)，乏力加重，動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)、肝功能、腎功能等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)血紅蛋白呈進(jìn)行性下降，予補(bǔ)充鐵劑治療后貧血仍未見改善，患者要求出院。半個月前患者出現(xiàn)雙下肢水腫，于2021 年1月5 日至廣州市某腫瘤醫(yī)院進(jìn)一步診治。入院檢查：血常規(guī)：紅細(xì)胞2.40×1012/L，血紅蛋白63g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比0.5% ；腎功能：肌酐325 μmol/L，尿素氮23.17mmol/L，胱抑素C3.34mg/L；尿常規(guī)：尿蛋白0.3g/L，尿紅細(xì)胞316 個/μL；泌尿系彩超顯示雙腎實質(zhì)回聲增強(qiáng)；骨髓象：增生活躍，粒: 紅=6.5:1，粒系增生活躍，占比65%，原粒以下各期均見，中晚幼粒比例稍高，成熟粒細(xì)胞易見中毒顆粒和空泡變性；紅系受抑，占比10%，以晚幼紅細(xì)胞為主，原紅細(xì)胞未見；淋巴細(xì)胞占比15%；巨核細(xì)胞全片193 個，血小板易見。入院診斷：急進(jìn)性腎炎伴貧血？患者拒絕行腎穿刺活檢，予利尿、促紅細(xì)胞生成素刺激紅細(xì)胞生成等治療，復(fù)查血紅蛋白60g/L，血肌酐601 μmol/L?？紤]患者腎功能進(jìn)行性惡化，于2021 年1月13 日轉(zhuǎn)至我院進(jìn)一步診治，入院時患者呼吸急促，伴咳粉紅色泡沫痰?；颊呒韧鶡o特殊病史。體格檢查：體溫36.4℃，脈搏66 次/min，呼吸30 次/min，血壓73mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）/44mmHg。全身皮膚、黏膜蒼白，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；雙肺可聞及濕性啰音；心律齊，心尖區(qū)可聞及舒張期奔馬律；腹部查體無特殊；雙下肢輕度凹陷性水腫。

1.2 實驗室檢查

血常規(guī)：紅細(xì)胞2.25×1012/L，血紅蛋白52g/L，白細(xì)胞計數(shù)、血小板計數(shù)、平均紅細(xì)胞體積、紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度均正常；血生化：肌酐703 μmol/L，尿素氮36.00mmol/L，心肌酶、肝功能、電解質(zhì)均未見明顯異常；B 型鈉尿肽前體3498pg/mL；尿常規(guī)：尿蛋白0.5g/L，尿紅細(xì)胞150 個/μL；血清鐵蛋白1141.67ng/mL，總鐵結(jié)合力78.4 μmol/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白1.121g/L，血清鐵、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、葉酸、維生素B12均正常；血清酸化溶血試驗、直接抗人球蛋白試驗、尿含鐵血黃素定性試驗、紅細(xì)胞鐮變試驗、異丙醇試驗均呈陰性，血紅蛋白A/A2、葡萄糖6- 磷酸脫氫酶活性檢測均正常；風(fēng)濕免疫指標(biāo)（如抗核抗體、抗雙鏈DNA 抗體、抗核小體、抗SSA、抗SSB、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體等）呈陰性；自身免疫肝病抗體譜（如抗AMA-M2-3E 抗體、抗LC-1 抗體、抗LKM 抗體、抗PML 抗體等）呈陰性；免疫球蛋白及補(bǔ)體正常；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標(biāo)志物呈陰性；腫瘤標(biāo)志物（如糖類抗原199、癌胚抗原、甲胎蛋白等）檢測正常；凝血功能、甲狀腺功能、糞便常規(guī)檢查均正常；動態(tài)心電圖提示短陣房速；心臟彩超顯示左心室增大；胸部CT 平掃顯示心影增大，雙肺大量滲出病變；全腹CT 增強(qiáng)掃描無異常；泌尿系彩超顯示雙腎功能受損。

1.3 治療經(jīng)過

根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查結(jié)果，目前考慮如下診斷：1）重度貧血；2）急性腎衰竭；3）急性心力衰竭。患者既往無基礎(chǔ)疾病史，突發(fā)貧血、急性腎衰竭及心力衰竭，完善相關(guān)檢查后排除了導(dǎo)致貧血、急性腎衰竭、急性心力衰竭的常見病因，給予常規(guī)輸血、補(bǔ)充造血原料、抗心力衰竭、血液透析等治療，但患者病情無明顯緩解。于是進(jìn)一步詳細(xì)追問既往史，患者自訴有“頭痛”史20 余年，間斷服用安乃近止痛（1片/d，規(guī)格及生產(chǎn)商不詳），2020 年10 月初因頭痛頻次增多，安乃近改為連續(xù)服用，劑量為3 ～5 片/d，12 月初因頭暈、全身乏力停藥。據(jù)此，考慮目前病情與安乃近中毒密切相關(guān)。于1 月16 日聯(lián)合地塞米松治療，10mg/d 靜脈滴注，連續(xù)用藥1 周，復(fù)測血肌酐明顯下降、血紅蛋白較前升高（見表1）。1 月23 日改為口服地塞米松，4.5mg/d，連續(xù)用藥1 周，再次復(fù)測血肌酐顯示明顯上升，考慮與地塞米松減量過早有關(guān)。于2 月1 日恢復(fù)靜脈滴注地塞米松，10mg/d，再次連用1 周，復(fù)測血肌酐、血紅蛋白、B 型鈉尿肽前體等指標(biāo)顯示明顯好轉(zhuǎn)，臨床癥狀顯著緩解，遂出院。出院后繼續(xù)口服地塞米松，6mg/d，2 周后停藥。2 個月后門診復(fù)查腎功能、血常規(guī)、B 型鈉尿肽前體等指標(biāo)均恢復(fù)正常。最后診斷：安乃近中毒合并急性造血功能停滯（貧血）、急性腎衰竭及心力衰竭。

表1 腎功能相關(guān)指標(biāo)及主要異常指標(biāo)

2 討論

安乃近是氨基比林和亞硫酸鈉的加成物，屬于吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥，其解熱、鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)，作用迅速，但因其相關(guān)的ADR 發(fā)生率高，因此臨床被限制使用。國家藥監(jiān)局在《關(guān)于注銷安乃近注射液等品種藥品注冊證書的公告（2020 年第29 號）》中提出將安乃近部分劑型撤出市場。同時，《關(guān)于注銷汞溴紅溶液等34 個藥品注冊證書的公告（2021 年第132 號）》中指出安乃近等口服制劑尚有一定的臨床使用價值，對安乃近片、重感靈片等采取修訂說明書的風(fēng)險控制措施，限制適用人群和適應(yīng)證范圍。安乃近相關(guān)ADR 的發(fā)生率與患者年齡、性別、給藥途徑、劑量、聯(lián)合用藥、過敏體質(zhì)等多種因素相關(guān)。其藥品說明書規(guī)定：成人用量口服每次0.5 ～1g，肌內(nèi)注射每次0.25 ～0.5g，需時使用1 次，最多一日使用3 次，給藥間隔時間需在6 h 以上，不宜長期應(yīng)用，用藥超過7 d 者應(yīng)定期監(jiān)測血象。安乃近相關(guān)ADR 涉及的范圍廣，可累及全身多個系統(tǒng)，以血液系統(tǒng)、皮膚黏膜系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)受累為主[1-2]。

安乃近累及血液系統(tǒng)可導(dǎo)致粒細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血、溶血性貧血、過敏性紫癜、血小板減少性紫癜、鐵粒幼細(xì)胞性貧血等[3-4]。由該藥引起的急性造血功能停滯（acute arrest of hematopoiesis，AAH）較為罕見，具體發(fā)生機(jī)制尚不明確。AAH 是由于多種原因（如感染、藥物、自身免疫性疾病等）所致的骨髓造血功能停滯或嚴(yán)重骨髓功能障礙[5-7]，臨床表現(xiàn)以貧血為主，外周血紅細(xì)胞及網(wǎng)織紅細(xì)胞減少，可伴或不伴白細(xì)胞和血小板減少[5-6,8]。骨髓象可從增生活躍到增生低下，紅系受抑制明顯，幼稚紅細(xì)胞成熟過程停滯于某個階段，使得紅細(xì)胞成熟發(fā)生障礙，骨髓片尾可見巨原紅細(xì)胞是其特征之一，粒系及巨核系可不受影響或受影響較輕[6-8]。本病呈自限性過程，治療的關(guān)鍵在于對癥和支持治療，幫助患者度過危險期，多在2 ～6 周內(nèi)自然恢復(fù)[5]。因AAH 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常易誤診為再生障礙性貧血、惡性組織細(xì)胞病等其他血液系統(tǒng)疾病，常需結(jié)合治療效果才能做出明確診斷[9-10]。

安乃近引起的泌尿系統(tǒng)損傷以血尿、少尿、無尿等癥狀多見，嚴(yán)重者可致急性腎衰竭[3-4]。安乃近相關(guān)的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）被推測存在兩種可能機(jī)制。其一，與前列腺素（PG）合成抑制引起的可逆性腎缺血相關(guān)，通過抑制COX-1 和COX-2 的活性來削弱PG 介導(dǎo)的腎血管舒張，使腎血漿流量減少并發(fā)展為腎前性衰竭；其二，與急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）的發(fā)展有關(guān)，被認(rèn)為是一種免疫過敏源性疾病，可在血液、尿液或兩者中檢測到嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量增加[11]。藥物性腎損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）有明確的用藥史；2）用藥后尿常規(guī)檢查或腎功能檢查等實驗室檢查結(jié)果出現(xiàn)異常；3）排除非藥物因素引起的原有腎臟疾病的加重及腎前性、腎后性因素引起的腎損害[12]。研究指出，對于因安乃近攝入導(dǎo)致的AKI，通常不需要腎活檢和特定治療，若情況嚴(yán)重，需要使用皮質(zhì)類固醇激素治療[11]。

關(guān)于安乃近對心血管的毒性作用，有學(xué)者指出，安乃近對心臟有特殊的不良影響，可降低收縮壓而致低血壓，表現(xiàn)為心律失常、心源性休克、心力衰竭等，具體作用機(jī)制尚不明確[13-14]。安乃近致心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）有明確的用藥史；2）有心力衰竭的表現(xiàn)，且相關(guān)血生化指標(biāo)升高；3）排除其他原發(fā)及繼發(fā)導(dǎo)致心力衰竭的病因[15]。治療上主要是停止使用致病藥物，對癥抗心力衰竭治療，必要時可行血液透析治療[13,15]。

本病例的主要診斷和鑒別診斷要點如下。1）貧血：血象提示白細(xì)胞及血小板不低，紅細(xì)胞、網(wǎng)織紅細(xì)胞均低；骨髓象提示粒系增生活躍，紅系受抑，巨核系正常。血清鐵、葉酸、維生素B12均正常，溶血相關(guān)試驗均呈陰性，胃腸鏡、腫瘤指標(biāo)、腹部CT 檢查等均未見異常?？膳懦偕系K性貧血、急性白血病、骨髓增生異常綜合征、缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、溶血性貧血、腫瘤、出凝血性疾病等。治療1月余患者血象恢復(fù)，符合AAH 的診斷。2）急性腎衰竭：入院測血壓73mmHg/44mmHg，合并有心力衰竭，予擴(kuò)容后腎功能未見改善，排除心力衰竭容量不足所致的腎前性腎衰；泌尿系彩超檢查未見尿路梗阻，排除腎后性腎衰；1 個月前外院初診血肌酐正常，后呈進(jìn)行性升高，乙肝五項、風(fēng)濕免疫指標(biāo)均未見異常，既往無糖尿病史，住院期間未使用其他腎毒性藥物，可排除原發(fā)性腎臟病，排除繼發(fā)病因中的乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎、過敏性紫癜腎炎、糖尿病腎病。3）急性心力衰竭：既往無高血壓病史，動態(tài)心電圖示短陣房速，心肌酶、甲狀腺功能無異常，心臟彩超僅見左心室增大。排除高血壓、心律失常、冠心病、心臟瓣膜病、甲狀腺毒癥性心臟病等常見病因?qū)е碌男牧λソ?。本病例特征?）有長期服用安乃近史（服藥20 余年），發(fā)病前2 個月用藥量激增；2）既往無特殊病史，短期內(nèi)出現(xiàn)多器官損害，以貧血、急性腎衰竭、急性心力衰竭為主要表現(xiàn)；3）完善相關(guān)檢查，其貧血、急性腎衰竭、急性心力衰竭的表現(xiàn)無法用其他病因解釋，給予相應(yīng)治療后病情短時間內(nèi)完全恢復(fù)。綜上，表明安乃近中毒的診斷確立。

安乃近對疼痛、發(fā)熱有確切的療效，在短期內(nèi)使用發(fā)生ADR 的可能性較小，但長期使用可引起全身多個系統(tǒng)功能受損，嚴(yán)重時可致死。ADR 因個體差異及所用藥品種類不同而導(dǎo)致臨床表現(xiàn)各異，且無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，識別及診斷起來有一定難度，要求醫(yī)務(wù)工作者在臨床診治過程中應(yīng)提高警惕，注意鑒別，盡可能早期發(fā)現(xiàn)并給予相應(yīng)的治療，以利于患者的恢復(fù)。