方登富， 蔣世杰， 柯莉， 蔣絲麗， 顧平

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬遂寧市中心醫(yī)院 神經(jīng)二病區(qū)， 四川 遂寧 629000； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬遂寧市中心醫(yī)院 藥學(xué)部， 四川 遂寧 629000)

帕金森病為臨床常見(jiàn)錐體外系疾病及神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多發(fā)于中老年人群，患者有行動(dòng)遲緩、姿態(tài)步態(tài)異常、靜止性震顫、肌強(qiáng)直等臨床表現(xiàn)，該疾病還伴有認(rèn)知障礙、抑郁及焦慮等非運(yùn)動(dòng)癥狀，此外，帕金森病患者多存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine ，5-HT)的減少而促進(jìn)抑郁癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其的發(fā)病率高達(dá)40%～50%[1-2]。目前，臨床主要采用藥物對(duì)帕金森病合并抑郁癥進(jìn)行治療，舍曲林是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，對(duì)5-HT再攝取抑制能力強(qiáng)于常用藥物氟西汀，臨床常用于帕金森病合并抑郁癥的治療，可有效改善患者情緒低落、興趣喪失等臨床癥狀，是一種較好的抗抑郁藥，但其單獨(dú)用藥對(duì)患者認(rèn)知功能及相關(guān)神經(jīng)功能指標(biāo)的影響較小[3]。丁苯酞是臨床常用的神經(jīng)組織保護(hù)藥物，不僅可抑制帕金森病合并抑郁癥患者的氧自由基，還可發(fā)揮較好的神經(jīng)功能保護(hù)作用。帕金森病合并抑郁癥患者發(fā)病過(guò)程中，由于神經(jīng)功能損傷，可致多種相關(guān)細(xì)胞因子異常分泌。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子-3(neurotrophin-3，NT-3)可減輕電解質(zhì)紊亂及神經(jīng)損傷程度，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)可參與神經(jīng)元的分化和發(fā)育、促進(jìn)成熟腦神經(jīng)元的功能正常發(fā)揮，進(jìn)而減輕抑郁癥狀[4]。本研究采用丁苯酞聯(lián)合舍曲林對(duì)帕金森病合并抑郁癥患者進(jìn)行治療，觀察治療后患者認(rèn)知功能及血清NT-3、BDNF、5-HT的水平變化，報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取158例神經(jīng)內(nèi)科就診的帕金森病合并抑郁癥患者作為研究對(duì)象，以隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組(79例)和舍曲林組(79例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《帕金森病基層診療指南(2019年)》[5]中帕金森病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)符合《國(guó)際疾病分類第10版精神與行為障礙分類(臨床描述與診斷要點(diǎn))(ICD-10)》[6]中抑郁癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且漢密爾頓焦慮量表(HAMA)[7]≥14分、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)-17[8]>20分；(3)可按時(shí)隨診；(4)臨床資料完整，無(wú)語(yǔ)言障礙、聽(tīng)力障礙等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴特發(fā)性震顫;(2)腦出血、腦炎等引起的繼發(fā)性帕金森病;(3)伴腦部手術(shù)史;(4)伴免疫系統(tǒng)疾病，心、肝、腎功能障礙;(5)伴帕金森氏疊加綜合征等。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(202010B009)。

1.2 治療方法

舍曲林組患者予鹽酸舍曲林片(50 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980141，輝瑞制藥有限公司)口服，100 mg/次，1次/d；聯(lián)合組患者在舍曲林組基礎(chǔ)上予丁苯酞軟膠囊(0.1 g ，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司)口服，0.2 g/次，3次/d。2組均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效 以帕金森病統(tǒng)一評(píng)分(UPDRS)量表[9]、HAMD-17評(píng)分評(píng)估2組患者治療12周時(shí)的臨床療效，總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%，減分率>75%為痊愈，50%～75%為顯效，25%～<50%為有效，未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效。

1.3.2臨床癥狀評(píng)分 以UPDRS(0～42分)、39項(xiàng)帕金森病調(diào)查表(PDQ-39，0～39分)[10]、HAMD-17(0～85分)、HAMA(0～56分)評(píng)分評(píng)估2組患者治療前及治療12周時(shí)的帕金森、抑郁、焦慮癥狀，評(píng)分越高說(shuō)明癥狀越嚴(yán)重。

1.3.3認(rèn)知功能 以簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE，0～30分)評(píng)分[11]評(píng)估2組患者治療前、治療4、12周時(shí)的認(rèn)知功能，評(píng)分越高，認(rèn)知功能越好。

1.3.4血清學(xué)指標(biāo) 于治療前和治療12周時(shí)抽取2組患者清晨空腹靜脈血3 mL，3 500 r/min離心10 min分離血清，以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清NT-3、BDNF、5-HT水平，試劑盒購(gòu)自合肥萊爾生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般資料

聯(lián)合組男42例、女37例，年齡55～78歲、平均(66.18±2.30)歲，Hoehn-Yahr(H-Y)分級(jí)Ⅲ級(jí)33例、Ⅳ級(jí)26例、Ⅴ級(jí)20例，病程1～6年、平均(3.13±0.24)年；舍曲林組男41例、女38例，年齡54～76歲、平均(66.06±2.32)歲，H-Y分級(jí)Ⅲ級(jí)34例、Ⅳ級(jí)27例、Ⅴ級(jí)18例，病程1～6年、平均(3.10±0.25)年。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 臨床療效

結(jié)果顯示，治療12周時(shí)，聯(lián)合組帕金森伴抑郁癥患者總有效率(94.94%)高于舍曲林組(81.01%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.239，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組帕金森伴抑郁癥患者臨床療效比較[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between both groups[n(%)]

2.3 臨床癥狀評(píng)分

結(jié)果顯示，治療12周時(shí)，2組帕金森伴抑郁癥患者UPDRS、PDQ-39、HAMD、HAMA評(píng)分低于治療前，聯(lián)合組低于舍曲林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組帕金森伴抑郁癥患者臨床癥狀評(píng)分Tab.2 Comparison of clinical symptom scores between both

2.4 認(rèn)知功能

與治療前比較，治療4及12周時(shí)2組帕金森伴抑郁癥患者的MMSE評(píng)分逐漸升高，且治療4、12周時(shí)聯(lián)合組高于舍曲林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組帕金森伴抑郁癥患者M(jìn)MSE評(píng)分比較Tab.3 Comparison of MMSE scores between both

2.5 血清學(xué)指標(biāo)

結(jié)果顯示，治療12周時(shí)，2組帕金森伴抑郁癥患者血清NT-3、BDNF、5-HT水平高于治療前，聯(lián)合組高于舍曲林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組帕金森伴抑郁癥患者血清學(xué)指標(biāo)Tab.4 Comparison of serological indexes between both

3 討論

帕金森病合并抑郁癥患者的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中，中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失、路易小體形成為其主要病理特征，與神經(jīng)興奮性毒素、機(jī)體過(guò)高的氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等多種因素密切相關(guān)，帕金森病發(fā)病后出現(xiàn)抑郁癥則與機(jī)體存在運(yùn)動(dòng)功能障礙所誘導(dǎo)的心理反應(yīng)相關(guān)，容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)抑郁、焦慮等情緒障礙性癥狀的產(chǎn)生[12]。目前，帕金森病合并抑郁癥患者的識(shí)別率及治療率較低，臨床主要治療藥物為舍曲林，該藥可加強(qiáng)5-HT能神經(jīng)的傳遞，但其對(duì)多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NA)神經(jīng)元再攝取影響較小，具有顯著的抗抑郁作用，但舍曲林單一用藥會(huì)隨著病情變化而增加用藥量，容易增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還會(huì)加重患者的抑郁癥狀[13-15]。

近年來(lái)，丁苯酞被慢慢的引入到帕金森病合并抑郁癥患者的治療中，給藥后可清除患者體內(nèi)的氧自由基、改善線粒體功能、降低細(xì)胞內(nèi)分布的鈣水平及抑制細(xì)胞凋亡進(jìn)程，進(jìn)而發(fā)揮重構(gòu)微循環(huán)、增加缺血區(qū)灌注的作用，改善患者神經(jīng)組織缺血程度，有效發(fā)揮對(duì)神經(jīng)組織的保護(hù)作用，進(jìn)一步改善帕金森病合并抑郁癥患者的抑郁、焦慮癥狀及認(rèn)知功能[16-18]。本研究結(jié)果顯示，治療12周時(shí)，聯(lián)合組患者總有效率高于舍曲林組，UPDRS、PDQ-39、HAMD、HAMA評(píng)分低于舍曲林組，且治療4、12周時(shí)聯(lián)合組MMSE評(píng)分高于舍曲林組，提示丁苯酞聯(lián)合舍曲林可明顯改善帕金森病合并抑郁癥患者帕金森、抑郁、焦慮癥狀及認(rèn)知功能[19]。

帕金森病合并抑郁癥患者發(fā)病過(guò)程中由于神經(jīng)功能的損傷，可致多種相關(guān)細(xì)胞因子異常分泌，如NT-3、BDNF及5-HT等[3]。本研究結(jié)果顯示，治療12周時(shí)，聯(lián)合組患者血清NT-3、BDNF、5-HT水平高于舍曲林組，提示丁苯酞可改善帕金森病合并抑郁癥患者神經(jīng)功能損傷，抑制病情進(jìn)展。分析其原因可能為：丁苯酞可降低腦細(xì)胞內(nèi)分布的鈣離子，提高血中一氧化氮水平，降低腦組織自由基損害程度，保護(hù)血管結(jié)構(gòu)的完整性，有助于保證血液與組織細(xì)胞充分的物質(zhì)交換，促進(jìn)新生血管生成，進(jìn)而建立新的側(cè)支循環(huán)，進(jìn)一步減輕神經(jīng)組織損傷[20-21]。但本研究樣本量較少，缺乏多中心研究，臨床還需進(jìn)一步研究已肯定丁苯酞聯(lián)合舍曲林治療帕金森病合并抑郁癥的療效，為患者臨床治療提供依據(jù)。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合舍曲林治療帕金森病合并抑郁癥，可提高患者血清NT-3、BDNF、5-HT水平，改善其神經(jīng)功能損傷，控制病情進(jìn)展，進(jìn)而有助于改善帕金森、抑郁、焦慮癥狀及認(rèn)知功能，值得臨床進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本量的對(duì)比研究。