周穎， 焦薇

(1.貴州醫(yī)科大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院， 貴州 貴陽 550001； 2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 婦科， 貴州 貴陽 550001)

宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變(cervical squamous intraepithelial lesion,SIL)是侵襲性宮頸癌的前體，在組織學(xué)上可以分為低級別病變和高級別病變，是子宮頸從上皮非典型增生到癌變過程的異?，F(xiàn)象[1]，其中約60%的低級別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)不用治療可自然消退，但高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)卻具有癌變的潛能。據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)顯示，宮頸癌發(fā)病率占全球36種常見癌癥中的第4位，同時(shí)死亡率也高居第4位，嚴(yán)重威脅女性生命健康[2]。為了減少HSIL自然進(jìn)展為宮頸癌的概率，早期診斷和處理癌前病變顯得尤為重要。對于大多數(shù)HSIL，手術(shù)仍是最常見的治療方式[3]。目前主要包括宮頸環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)和宮頸冷刀錐切術(shù)(cold knifecone,CKC)2種最常用的技術(shù)[4]，它們對于病理診斷具有一致性，同LEEP相比較而言，CKC過程相對復(fù)雜，但因手術(shù)切割較深，可將術(shù)后切緣陽性率控制在較低水平，降低后期子宮的切除率，同時(shí)冷刀對周圍邊緣組織無電灼損傷，利于保護(hù)周圍組織，因此相對于HSIL，CKC則更為合適[5]。據(jù)相關(guān)報(bào)道，通過手術(shù)治療后，仍有5%～25%的患者提示切緣陽性，它不僅是SIL復(fù)發(fā)的主要原因，而且進(jìn)展到宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高5倍[6]。然而，既往針對HSIL患者CKC術(shù)后切緣陽性的相關(guān)研究較少，因此本研究擬通過對HSIL患者CKC術(shù)后切緣陽性病例進(jìn)行回顧性分析，探討相關(guān)危險(xiǎn)因素，現(xiàn)將結(jié)果匯報(bào)如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年1月—2021年10月收治且行手術(shù)治療的HSIL患者203例作為研究對象，要求符合經(jīng)陰道鏡下活檢術(shù)確診為HSIL、具備CKC指征且首次手術(shù)治療，排除有手術(shù)禁忌癥和生殖道感染未經(jīng)治愈者。共納入HSIL患者203例，均為女性，年齡18～79歲、平均(39±11)歲。所有研究對象知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1收集臨床資料 記錄HSIL患者年齡、孕次、術(shù)前是否感染人乳頭瘤病毒(human papillomavirus,HPV)16型或18型、轉(zhuǎn)化區(qū)、術(shù)前活檢點(diǎn)數(shù)、活檢累及腺體情況、術(shù)前活檢宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)病理等級及術(shù)中錐切寬度、高度等資料。

1.2.2手術(shù)方案及切緣陽性判斷 手術(shù)均由同一級別醫(yī)生行CKC治療。手術(shù)范圍由術(shù)前陰道鏡結(jié)果、術(shù)中宮頸碘試驗(yàn)情況及是否有生育要求等3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)制定[7]。手術(shù)步驟如下：(1)靜脈或者硬膜外麻醉、消毒鋪巾、金屬導(dǎo)尿管導(dǎo)尿；(2)再次消毒外陰、陰道，陰道拉鉤充分暴露宮頸，5%盧戈氏碘溶液涂抹宮頸后觀察不著色區(qū)域；(3)稀釋腎上腺鹽水宮頸注射；(4)冷刀在宮頸不著色區(qū)域外側(cè)3 mm以上處環(huán)切1周做“錐底”，向上向內(nèi)切向?qū)m頸管做“錐體”；(5)切下標(biāo)本，12點(diǎn)做標(biāo)記；(6)擴(kuò)宮棒逐號擴(kuò)宮，可吸收線縫合殘余宮頸，宮頸管部放置碘伏紗條；(7)留置導(dǎo)尿；(8)抗生素預(yù)防感染。標(biāo)本予甲醛溶液固定后常規(guī)交病理科，結(jié)果由2名病理科醫(yī)師共同判讀。規(guī)定標(biāo)本切緣見病變或鱗狀上皮內(nèi)病變距離切緣<1 mm為切緣陽性[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 單因素分析

203例HSIL患者CKC術(shù)后檢出切緣陽性67例(檢出率33%)、切緣陰性136例；在67例切緣陽性病例中，CINⅡ術(shù)后切緣陽性9例，均選擇定期隨訪；CIN Ⅲ術(shù)后切緣陽性58例，選擇定期隨訪47例、全子宮切除手術(shù)治療11例，其中2例患者術(shù)后病理升級為浸潤癌；HSIL患者CKC術(shù)后切緣陽性者的孕次、HPV16/18型感染、活檢點(diǎn)數(shù)、活檢是否累及腺體、CIN病理等級與切緣陰性者比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但年齡、轉(zhuǎn)化區(qū)、手術(shù)中錐切高度、錐切寬度比較、差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 HSIL患者CKC術(shù)后切緣陽性的單因素分析[n(%)]Tab.1 Univariate analysis of positive margins in patients with HSIL after CKC[n(%)]

2.2 多因素分析

logistic回歸分析顯示，HPV16/18型感染、活檢點(diǎn)數(shù)≥3個(gè)、累及腺體及CIN Ⅲ是HSIL患者CKC術(shù)后發(fā)生切緣陽性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表2)。

表2 HSIL患者CKC術(shù)后切緣陽性的logistic分析Tab.2 Logistic analysis of positive margins in patients with HSIL after CKC

3 討論

HSIL是宮頸癌的癌前病變，HPV感染、吸煙、微生物感染及免疫缺陷等因素可導(dǎo)致SIL[9]。針對HSIL仍提倡以手術(shù)治療為主，手術(shù)目的在于進(jìn)一步診斷并完整切除病變組織以預(yù)防其發(fā)展為浸潤性癌，同時(shí)盡可能保留宮頸的功能[10]。宮頸錐切術(shù)后切緣陽性患者，其術(shù)后復(fù)發(fā)率更高[11]，術(shù)后切緣陽性的患者往往承受巨大的心理及經(jīng)濟(jì)壓力，因此對于HISL患者行CKC術(shù)后發(fā)生切緣陽性及其危險(xiǎn)因素值得臨床醫(yī)師思考，對相關(guān)危險(xiǎn)因素提前予以重視，以降低術(shù)后切緣陽性率的發(fā)生。

本研究術(shù)后病理結(jié)果顯示，HISL患者行CKC術(shù)后檢出切緣陽性67例(33%)、切緣陰性136例，同相關(guān)研究報(bào)告相比較高[12-13]，其原因可能是：(1)本研究樣本量較少；(2)切緣陽性者中年齡≤45歲有48例(71.6%)，其中大部分婦女有生育要求，因此為降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)醫(yī)生在極力切盡病灶之余放寬了切除的病灶范圍大小，可能增加了檢出率；(3)因解剖位置的特殊性，手術(shù)實(shí)施過程中的難易程度不一。宮頸外觀的光滑程度、大小，肉眼病變累及宮頸的范圍，絕經(jīng)后部分HISL患者，宮頸萎縮，病變范圍累及宮頸全唇甚至陰道穹隆部，以及解剖結(jié)構(gòu)不清晰，同時(shí)激素水平下降，生殖系統(tǒng)保護(hù)功能減弱，都會(huì)導(dǎo)致不能完整切除病灶，術(shù)后切緣陽性率增高[14]。單因素分析顯示，HISL患者CKC術(shù)后發(fā)生切緣陽性與孕次、HPV16/18型感染、活檢點(diǎn)數(shù)、是否累及腺體、CIN病理等級有關(guān)。HPV感染是公認(rèn)的SIL的病原體，HPV的高表達(dá)是導(dǎo)致患者出現(xiàn)SIL的高危因素之一[15]。長期的HPV感染會(huì)使得機(jī)體免疫力下降，使得存在的生殖道感染久治不愈，同時(shí)加速細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡程序，調(diào)控系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致組織浸潤加重，增加術(shù)后切緣陽性可能[16]，且宮頸HPV16/18型較其他類型更容易發(fā)生SIL[17]。根據(jù)本研究結(jié)果，HISL患者宮頸HPV16/18型感染是導(dǎo)致術(shù)后切緣陽性的高危因素，需要密切關(guān)注。同時(shí)越來越多的研究支持在宮頸錐切術(shù)后監(jiān)測HPV的策略，但是由于臨床試驗(yàn)的證據(jù)不足，缺乏長期隨訪的HPV基因數(shù)據(jù)。針對HPV疫苗能否降低HSIL患者HPV感染相關(guān)疾病的未來風(fēng)險(xiǎn)一直存在爭議，如有研究表明，在接受宮頸錐切術(shù)后接種4價(jià)HPV疫苗的患者，只有2.5%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)性的CINⅡ/Ⅲ，而未接種的患者中有7.2%出現(xiàn)復(fù)發(fā)性CINⅡ/Ⅲ[18]；Hildesheim等[19]研究則未發(fā)現(xiàn)有任何證據(jù)表明疫苗能提高HPV感染的清除率或降低與HPV感染相關(guān)的細(xì)胞組織學(xué)異常的發(fā)生率，同時(shí)疫苗并沒有減少接受治療后HSIL患者的復(fù)發(fā)率。因此對于術(shù)后持續(xù)HPV感染的HSIL患者進(jìn)行HPV疫苗注射能否降低宮頸上皮內(nèi)瘤變的復(fù)發(fā)，仍需要大量臨床試驗(yàn)證實(shí)。

本研究結(jié)果表明，HSIL患者年齡與術(shù)后切緣陽性無關(guān)，然而目前年齡與CKC術(shù)后切緣陽性的關(guān)系存在一定爭議，金明樣[20]研究認(rèn)為年齡與CKC術(shù)后切緣陽性有關(guān)，年齡較大的患者，宮頸萎縮程度高，宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)內(nèi)移，病變更深，手術(shù)難度更大，無法完整切除病變組織的概率增加，隨之切緣陽性率更高；有研究則認(rèn)為年齡與術(shù)后切緣陽性無關(guān)[21]。因此需增加樣本量及更細(xì)化的年齡分層來進(jìn)行驗(yàn)證得出更加確切的結(jié)論。

妊娠及分娩均會(huì)導(dǎo)致宮頸細(xì)胞大量增殖，引起女性內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫狀態(tài)的改變，提高了HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)，隨著孕次增加，宮頸將不斷重復(fù)細(xì)胞增殖的改變，分娩加速宮頸的擴(kuò)張，宮頸細(xì)胞的破裂，導(dǎo)致了宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變的發(fā)生；當(dāng)分娩≥3次者，其SIL的患病風(fēng)險(xiǎn)是其他女性的5倍之多[22]。因此，有理由考慮懷孕次數(shù)的增加會(huì)使得HSIL患者宮頸管松弛、變形，手術(shù)難度增加，導(dǎo)致不能完整切除病灶，術(shù)后切緣陽性率增高，本研究結(jié)果與王虹[23]研究結(jié)論相似，然而也有研究中認(rèn)為分娩次數(shù)與切緣陽性甚至復(fù)發(fā)無關(guān)[21]，因此還需要大量樣本加以證實(shí)。

HSIL患者術(shù)前均根據(jù)陰道鏡檢查下碘不著色區(qū)域情況決定具體活檢點(diǎn)數(shù)，取活檢者根據(jù)患者個(gè)體情況，如發(fā)現(xiàn)不著色區(qū)域分布廣者、取活檢點(diǎn)數(shù)多，反之減少活檢點(diǎn)數(shù)。本研究結(jié)果顯示，活檢點(diǎn)數(shù)與切緣陽性有關(guān)，表明病變范圍廣者更容易出現(xiàn)切緣陽性。另外，CINⅢ、病變累及腺體代表病變范圍較大，更具有侵襲性且不規(guī)則的多灶性病變，不易被完全切除，增加了術(shù)者對手術(shù)切緣位置的判斷，術(shù)后切緣陽性可能性更大，同時(shí)在宮頸管組織中，可能存在腺體基底膜完整，而宮頸移行帶柱狀上皮細(xì)胞已被異性細(xì)胞取代的情況，這可能導(dǎo)致醫(yī)師在陰道鏡下的誤判，導(dǎo)致錐切深度不夠，術(shù)后出現(xiàn)切緣陽性可能。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)中錐切深度、寬度與術(shù)后切緣陽性無相關(guān)性。Ge等[24]研究表明，錐切深度是宮頸錐切術(shù)后陽性的保護(hù)因素，但是有meta分析顯示，隨著錐切深度的增加，有生育要求且術(shù)后懷孕的患者，其早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)隨之上升，操作者應(yīng)根據(jù)手術(shù)的可行性和患者的需求靈活控制錐體深度[25]。因此，在治療過程中，錐切深度及寬度仍應(yīng)根據(jù)個(gè)體及術(shù)中具體情況，包括宮頸大小、生育要求及病變程度等因素決定，同時(shí)需嚴(yán)格按照手術(shù)規(guī)范操作，盡可能降低切緣陽性率。

綜上所述，HSIL患者CKC術(shù)后切緣陽性的發(fā)生與HPV16/18型感染、平產(chǎn)次數(shù)、活檢點(diǎn)數(shù)、累及腺體、CIN病理等級等因素相關(guān)，臨床上對于此類患者術(shù)前應(yīng)充分評估、術(shù)后仍需高度重視密切隨訪；同時(shí)針對初次宮頸錐切術(shù)后切緣陽性患者，可根據(jù)患者個(gè)體情況選擇隨訪觀察、補(bǔ)充手術(shù)治療等治療方案；對于術(shù)后病理升級的患者，建議補(bǔ)充手術(shù)治療；對于術(shù)前HPV16/18型感染的患者，為增加監(jiān)測、隨訪的臨床價(jià)值，可增加細(xì)胞增殖標(biāo)志物的檢測。