林俊旭， 習(xí)志威， 李志平， 王迎春

（1. 吉首大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院, 武陵山地區(qū)民族藥解析與創(chuàng)制湖南省工程實驗室, 吉首 416000；2. 中國電建集團中南勘測設(shè)計研究院有限公司, 長沙 410014）

異腈作為非常重要的合成砌塊被廣泛應(yīng)用于藥物分子、 天然產(chǎn)物及具有潛在生物活性的無環(huán)、 碳環(huán)和雜環(huán)化合物的構(gòu)建［1～3］. 鈀是一種多功能、 應(yīng)用最廣的過渡金屬， 能夠活化多種官能團. 近幾年，鈀催化下異腈參與的各類反應(yīng)， 特別是異腈插入反應(yīng)和偶聯(lián)反應(yīng)已被廣泛研究及應(yīng)用［4～8］. 與Ni， Ag，Co， Rh和Cu等過渡金屬催化相比， 鈀催化異腈參與的多種反應(yīng)具有可預(yù)測性、 良好的官能團兼容性、高度的選擇性、 高效的轉(zhuǎn)化率及原子經(jīng)濟性等優(yōu)勢［9～14］.

炔丙醇是一類高活性試劑， 具有羥基與碳碳三鍵雙重反應(yīng)位點， 且羥基與碳碳三鍵的鄰近使得炔丙醇具有與孤立炔不同的反應(yīng)性能. 近年來， 鈀催化下炔丙醇及其衍生物的轉(zhuǎn)化反應(yīng)在有機合成中被廣泛應(yīng)用， 以高收率提供了各種有價值的烯丙基化合物［15，16］、 二取代烯丙基化合物［17，18］、 雜環(huán)及碳環(huán)［19～22］. 然而， 鈀催化下炔丙醇及其衍生物與異腈的反應(yīng)迄今鮮見報道. 2014年， Reddy等［23］設(shè)計合成了1-（o-羥基/氨基苯基）炔丙醇底物， 與異腈在鈀催化下合成了一系列苯并呋喃乙酰胺與吲哚乙酰胺.2016和2017年， Jiang等［24］與Zhu等［25］先后報道了鈀催化下炔丙醇衍生物（炔丙基碳酸酯）、 異腈與水或醇的三組分反應(yīng)， 通過對催化體系配體、 堿及溫度的控制， 高選擇性合成了呋喃并［3，4-b］吡咯衍生物、 亞氨基吡咯酮及多取代吡咯. 本課題組一直從事過渡金屬催化下異腈的單插入［26～28］、 雙插入［29］及多重插入［30，31］反應(yīng)構(gòu)筑含氮化合物的研究.

本文報道了鈀催化下炔丙醇與叔丁基異腈反應(yīng)高選擇性合成吡咯并呋喃衍生物和氨基甲酸酯. 在10%（摩爾分?jǐn)?shù)）Pd（OAc）2與110%（摩爾分?jǐn)?shù)）LiBr存在下， 一分子炔丙醇與三分子叔丁基異腈在水的參與下發(fā)生“有序的”異腈三重插入反應(yīng)， 以53%～81%的產(chǎn)率生成了吡咯并呋喃衍生物； 當(dāng)用Pd（PPh3）4代替Pd（OAc）2， K3PO4代替LiBr時， 則高選擇性地生成了氨基甲酸酯. 研究結(jié)果表明， 吡咯并呋喃衍生物中的氧來自水， 而氨基甲酸酯中的羰基氧來自空氣的氧氣.

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

醋酸鈀、 四（三苯基磷）鈀、 雙（三苯基膦）二氯化鈀、 ［1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵］二氯化鈀、 氯化鈀、 溴化鋰、 磷酸鉀、 三氯化鐵、 二氯化鈷、 二氯化鎳、 醋酸銅、 碳酸銫、 碳酸鈉、 氟化銫、 叔丁胺、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、 二氯乙烷、 二甲基亞砜、 乙腈、 1，4-二氧六環(huán)、 3-苯基-2-丙炔-1-醇、 3-丁炔-2-醇、 肉桂醇、 叔丁基異腈及取代碘苯， 分析純， 薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司； 柱層析硅膠（200～300目）， 青島海洋化工有限公司； 參照文獻(xiàn)［24］方法合成芳基炔丙醇原料.

AVANCE Ⅲ 400型超導(dǎo)核磁共振波譜儀（NMR， 以CDCl3為溶劑，1H NMR以TMS或CHCl3為標(biāo)準(zhǔn)，13C NMR以CHCl3為標(biāo)準(zhǔn)）， 瑞士Bruker公司； Exactive質(zhì)譜儀［MS， 配置電噴霧離子源（ESI）］， 美國賽默飛世爾科技公司； WRS-1A型熔點儀， 上海精密科學(xué)儀器公司.

1.2 實驗過程

1.2.1 吡咯并呋喃衍生物的合成 以化合物2a的合成為例. 在50 mL反應(yīng)管中加入0.2 mmol 3-苯基-2-丙炔-1-醇（1a）、 0.64 mmol叔丁基異腈、 0.6 mmol H2O和2 mL無水甲苯， 攪拌溶解； 隨后加入0.02mmol Pd（OAc）2和0.22 mmol LiBr. 將反應(yīng)管于100 ℃加熱攪拌2～4 h， 并用薄層層析法（TLC）跟蹤反應(yīng). 反應(yīng)結(jié)束后將體系冷卻至室溫， 反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌2～3次， 有機相用無水Na2SO4干燥、 過濾， 隨后將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到粗產(chǎn)品； 然后經(jīng)柱層析［洗脫劑：V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶20］得到化合物2a. 采用相同方法合成化合物2b～2k. 各產(chǎn)物的物態(tài)、 熔點和高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)列于表1， 核磁共振波譜數(shù)據(jù)列于表2， 核磁共振波譜譜圖見本文支持信息圖S1～圖S22.

1.2.2 氨基甲酸酯的合成 以化合物3a的合成為例. 在50 mL反應(yīng)管中加入0.2 mmol 化合物1a、0.24 mmol叔丁基異腈和2 mL無水甲苯， 攪拌至溶解， 隨后加入0.02 mmol Pd（PPh3）4和0.22 mmol K3PO4. 將反應(yīng)管于100 ℃加熱攪拌2 h， 并用薄層層析法（TLC）跟蹤反應(yīng). 反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫， 反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌2～3次， 有機相用無水Na2SO4干燥、 過濾， 隨后將濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到粗產(chǎn)品， 然后經(jīng)過柱層析［洗脫劑：V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶25］得到產(chǎn)物3a. 采用相同方法合成化合物3b～3j. 各產(chǎn)物的熔點、 物態(tài)和高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)列于表3， 核磁共振波譜數(shù)據(jù)列于表4， 核磁共振波譜譜圖見本文支持信息圖S23～圖S42.

Table 1 Appearance, yields, melting points and HRMS data of compounds 2a—2k

Table 2 1H NMR and 13C NMR data of compounds 2a—2k

Table 3 Appearance, yields, melting points and HRMS data of compounds 3a—3j

Table 4 1H NMR and 13C NMR data of compounds 3a—3j

2 結(jié)果與討論

2.1 吡咯并呋喃衍生物合成反應(yīng)的條件優(yōu)化

以化合物1a和叔丁基異腈的反應(yīng)為模板， 對反應(yīng)條件進行了探索. 由表5可見， 以10%（摩爾分?jǐn)?shù)）的Pd（OAc）2為催化劑， 甲苯（未除水）為溶劑， 于100 ℃反應(yīng)2 h， 以25%的產(chǎn)率得到一種亮黃色固體產(chǎn)物（表5中Entry 1）. 該產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振波譜、 X射線單晶衍射表征證明為多取代吡咯并呋喃亞胺（2a）.該反應(yīng)中， 1分子化合物1a與3分子叔丁基異腈反應(yīng)， 一步構(gòu)建了吡咯及呋喃2個雜環(huán). 當(dāng)采用無水甲苯為溶劑， 向體系中加入300%（摩爾分?jǐn)?shù)）的水， 產(chǎn)率可提高至51%（表5中Entry 2）.為了進一步提高產(chǎn)率， 在水的參與下， 嘗試加入Cs2CO3， Na2CO3，tBuNH2， LiBr及CsF等堿（表5中Entries 3～7）， 發(fā)現(xiàn)當(dāng)加入110%（摩爾分?jǐn)?shù)）LiBr時， 產(chǎn)率可提高至73%（表5中Entry 6）. 在LiBr存在下， 鈀鹽都有一定催化效果（表5中Entries 8～11）. 而其它金屬鹽如FeCl3， CoCl2， NiCl2和Cu（OAc）2等得不到任何產(chǎn)物（表5中Entries 12～15）. 經(jīng)溶劑篩選發(fā)現(xiàn)， 甲苯的效果較好（表5中Entry 6vs. Entries 16～20）. 最終優(yōu)化的反應(yīng)條件： 化合物1a，0.2 mmol； 叔丁基異腈， 0.64 mmol， 320%（摩爾分?jǐn)?shù)）；H2O， 0.6 mmol， 300%（摩爾分?jǐn)?shù)）； Pd（OAc）2， 0.02 mmol， 10%（摩爾分?jǐn)?shù)）； LiBr， 0.22 mmol， 110%（摩爾分?jǐn)?shù)）； 于2 mL無水甲苯溶劑中100 ℃下反應(yīng)2 h.

Table 5 Optimization of reaction conditions for synthesis of pyrrolofuran derivativesa

a. Reactions conditions： compound 1a（0.2 mmol）， tert-butyl isocyanide（0.64 mmol）， H2O（0.6 mmol）， catalyst（0.02 mmol）， additive（0.22 mmol） in solven（tultra-dry， 2 mL） at 100 ℃ for 2 h（except for entry 1 and entry 2）； b. isolated yield of pure product based on compound 1a； c. reactions conditions： compound 1a（0.2 mmol）， tert-butyl isocyanide（0.64 mmol）， Pd（OAc）（20.02 mmol） in toluene（2 mL） at 100 ℃ for 2 h； d. reactions conditions： compound 1a（0.2 mmol）， tert-butyl isocyanide（0.64 mmol）， H2O（0.6 mmol）， Pd（OAc）2（0.02 mmol） in toluene（ultra-dry， 2 mL） at 100 ℃ for 2 h.

2.2 吡咯并呋喃衍生物的合成底物拓展

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下， 通過改變?nèi)脖嫉腞1與R2基團及異腈的結(jié)構(gòu)進一步研究了該反應(yīng)的底物適用范圍. 如Scheme 1所示， 首先， R1可以為甲基和氫； 其次， 芳環(huán)上R2取代基可以為氫（Scheme 1中2a）、 甲基（Scheme 1中2c， 2d和2e）、 鹵素（Scheme 1中2g）、 三氟甲基（Scheme 1中2h）以及乙酰基（Scheme 1中2i）等. 對于芳基炔丙醇， 無論R2為吸電子基團還是推電子基團， 無論是鄰位、 間位還是對位取代， 均能以中等至良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的吡咯并呋喃衍生物. 帶有萘與雜環(huán)結(jié)構(gòu)的炔丙醇底物也能順利參與反應(yīng)（Scheme 1中2j和2k）. 而當(dāng)芳香環(huán)換成其它脂肪取代基時， 都不能得到相應(yīng)的產(chǎn)物（如Scheme 1中2l）. 此外， 對于異腈底物， 除了叔丁基異腈， 其它結(jié)構(gòu)的異腈如芐基異腈、 苯基異腈和對甲苯磺酸基異腈等在該體系中沒有反應(yīng)活性.

Scheme 1 Synthesis of pyrrolofuran derivatives by palladium catalyzed reaction of propargyl alcohol,tert-butyl isocyanide and water

2.3 氨基甲酸酯合成的底物拓展

在合成吡咯并呋喃衍生物反應(yīng)條件的優(yōu)化過程中， 當(dāng)以10%（摩爾分?jǐn)?shù)）Pd（PPh3）4為催化劑時， 除了能得到產(chǎn)率為35%的吡咯并呋喃衍生物外， 還以15%的產(chǎn)率得到一種黃色油狀物. 該產(chǎn)物經(jīng)核磁共振波譜及高分辨質(zhì)譜確定為含炔基的氨基甲酸酯（3a， Scheme 2）， 反應(yīng)中一分子芳基炔丙醇與一分子叔丁基異腈發(fā)生氧化偶聯(lián)反應(yīng). 近年來， 氨基甲酸酯在醫(yī)藥、 化工、 農(nóng)藥、 食品和化妝品等方面有著越來越來重要的應(yīng)用［32～34］. 然而， 氨基甲酸酯的傳統(tǒng)制備方法是通過光氣等與相應(yīng)的胺類化合物反應(yīng)合成， 原料毒性大， 且反應(yīng)過程中產(chǎn)生的氯化氫易造成環(huán)境污染. 該實驗結(jié)果有望通過控制反應(yīng)條件，實現(xiàn)由炔丙醇與異腈來制備氨基甲酸酯. 通過一系列的條件優(yōu)化（詳見本文支持信息表S2）， 發(fā)現(xiàn)當(dāng)以1%（摩爾分?jǐn)?shù)）Pd（PPh3）4為催化劑， 110%（摩爾分?jǐn)?shù)）的K3PO4為堿， 甲苯（無水）為溶劑， 于100 ℃下反應(yīng)2 h， 化合物3a的產(chǎn)率提高到74%， 而只有微量的吡咯并呋喃衍生物2a被檢測到.

確定較優(yōu)的反應(yīng)條件后， 考察了底物的適用范圍. 如Scheme 2所示， 炔丙醇的R1基團同樣可以為甲基和氫（Scheme 2中3a和3b）； R2基團可以為推電子取代基（Scheme 2中3c， 3d， 3e和3f）， 也可以是吸電子取代基（Scheme 2中3g和3h）， 特別是當(dāng)R2為活潑的碘時， 也能以61%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的氨基甲酸酯. 此外， 肉桂醇也能夠順利轉(zhuǎn)化為相應(yīng)產(chǎn)物（Scheme 2中3j）. 遺憾的是飽和脂肪醇不能參與反應(yīng)，除了叔丁基異腈， 其它結(jié)構(gòu)的異腈都不是有效底物.

Scheme 2 Synthesis of carbamates by palladium catalyzed reaction of propargyl alcohol and tert-butyl isocyanide

2.4 機理研究

為了探索鈀催化炔丙醇與叔丁基異腈反應(yīng)的機理， 進行了一系列的控制實驗研究， 如Scheme 3所示. 首先， 采用超干甲苯作溶劑， 分別向2個標(biāo)準(zhǔn)體系中加入300%（摩爾分?jǐn)?shù)）的H218O， 以70%的產(chǎn)率得到吡咯并呋喃衍生物［18O］-2a［Scheme 3（i）］， 而未檢測到相關(guān)的氨基甲酸酯［18O］-3a產(chǎn)物［Scheme 3（ii）］. 在標(biāo)準(zhǔn)條件下， 將生成氨基甲酸酯的反應(yīng)置于18O2中， 以68%的產(chǎn)率得到［18O］-3a［Scheme 3（iii）］. 結(jié)果表明， 吡咯并呋喃衍生物中的氧來自水， 而水不參與氨基甲酸酯的形成， 氨基甲酸酯中的羰基氧來自空氣中的氧氣. 而在無氧氮氣氛圍下， 只能檢測到微量的產(chǎn)物2a， 說明空氣中的氧氣對吡咯并呋喃衍生物的形成至關(guān)重要［Scheme 3（iv）］. 此外， 標(biāo)準(zhǔn)條件下分別向2個體系中加入200%（摩爾分?jǐn)?shù)）的2，2，6，6-四甲基哌啶氧基（TEMPO）作為自由基抑制劑， 吡咯并呋喃衍生物2a的基本沒有受到影響［Scheme 3（v）］， 表明化合物2a的形成可能不涉及自由基歷程. 而氨基甲酸酯化合物3a的產(chǎn)率急劇下降［Scheme 3（vi）］， 表明化合物3a的形成可能經(jīng)歷自由基歷程.

根據(jù)上述實驗結(jié)果及文獻(xiàn)［24，25］報道， 提出了形成吡咯并呋喃衍生物的可能機理， 如Scheme 4所示. 首先， 化合物1a與原位產(chǎn)生的鈀（0）催化劑發(fā)生氧化加成生成烯丙基鈀物種A， 芳香環(huán)有利于穩(wěn)定中間體A. 然后中間體A經(jīng)1，1-遷移插入及第二分子叔丁基異腈的親核進攻轉(zhuǎn)化為關(guān)鍵中間體C. 接著水作為親核試劑進攻雙鍵末端碳生成酮亞胺中間體D， 中間體D經(jīng)第三分子異腈插入得到中間體E，最后， 中間體E經(jīng)還原消除及芳構(gòu)化得到吡咯并呋喃衍生物2a并完成催化循環(huán). 根據(jù)機理控制實驗結(jié)果及文獻(xiàn)報道， 提出了形成氨基甲酸酯可能的反應(yīng)路線， 如Scheme 5所示. 首先， Pd（PPh3）4與叔丁基異腈反應(yīng)生成中間體Ⅰ. 接著， 中間體Ⅰ被來自空氣的O2氧化得到絡(luò)合物Ⅱ［（η-O2）Pd-（CNtBu）2］［35］， 然后O—O鍵均裂形成中間產(chǎn)物Ⅳ［36］. 最后， 中間體Ⅳ與化合物1a反應(yīng)得到氨基甲酸酯（3a）， 不飽和鍵的存在能增強炔丙醇的親核性. 在2個反應(yīng)體系中， 除了叔丁基異腈， 其它結(jié)構(gòu)的異腈都不是有效底物，可能的原因是在堿性環(huán)境中叔丁基異腈中的季碳能穩(wěn)定異腈， 不發(fā)生分解［29，37］.

Scheme 3 Control experiments for reaction mechanism

Scheme 4 Possible reaction pathway for pyrrolofuran derivatives

Scheme 5 Possible reaction pathway for carbamates

3 結(jié) 論

建立了鈀催化下炔丙醇和叔丁基異腈高選擇性合成吡咯并呋喃衍生物和氨基甲酸酯的新方法. 該方法采用空氣作為氧化劑或氧源， 通過改變鈀催化劑與鹽可有效控制異腈分子的多重插入與單插入反應(yīng). 該反應(yīng)對不同取代的底物（包括給電子基團和吸電子基團）均具有較好的適應(yīng)性， 分別為吡咯并呋喃衍生物和氨基甲酸酯的制備提供了新的合成策略.

支持信息見http: //www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/20220473.