叢林 吳云 李澤 張東太 賀一杰

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱，150081）

全球5 000～7 000 萬癲癇患者，占全球疾病的0.75%。癲癇是一種由多種病因引起的過量的皮質(zhì)神經(jīng)元同時(shí)放電，從而導(dǎo)致陣發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。目前的治療方式仍主要采取藥物治療，主張盡可能的單藥治療。單藥治療不能達(dá)到無發(fā)作的目的時(shí)，推薦聯(lián)合用藥[2]。但很多研究表明初始給予合理的聯(lián)合用藥，能及時(shí)良好地控制發(fā)作，安全性亦高[3-4]。

拉莫三嗪是一種新型的廣譜的抗癲癇藥，通過抑制興奮性氨基酸的釋放從而發(fā)揮抗癲癇作用；丙戊酸是傳統(tǒng)的抗癲癇藥，主要影響γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶等氨基酸活性，提升腦內(nèi)γ-氨基丁酸濃度，進(jìn)而降低神經(jīng)元活性[5]。長期使用可能出現(xiàn)肝損害、骨髓抑制等不良反應(yīng)。二者合用則可通過不同的機(jī)制達(dá)到更好的抗癲癇作用，又可避免因長期使用丙戊酸引起的不良反應(yīng)，所以本研究將拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸治療發(fā)作完全控制的患者轉(zhuǎn)為拉莫三嗪單藥治療，來觀察療效及對患者認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月—2020 年1 月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診的40 例成人癲癇患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為試驗(yàn)組和對照組，每組20 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。所有患者均知情同意參與本研究并簽署知情同意書，且本研究已被哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批準(zhǔn)號KY2018-259）。

表1 兩組患者一般資料比較 [（）/n（%）]

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2014 年國際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）制定的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；經(jīng)拉莫三嗪與丙戊酸治療后6 個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)的癲癇患者；血常規(guī)及肝腎功能正常；無其他嚴(yán)重不良反應(yīng)；近期內(nèi)未應(yīng)用干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜25 kg/m2。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有藥物濫用史或酒精依賴者；伴有精神或情感障礙者；依從性差者；急慢性肝炎患者；妊娠期或哺乳期婦女；近期內(nèi)應(yīng)用激素類藥物的患者；嚴(yán)重智障及其他嚴(yán)重的全身性疾病患者；癡呆患者。

1.3 方法

試驗(yàn)組：減少丙戊酸用量，給予拉莫三嗪單藥治療；對照組：減少拉莫三嗪用量，給予丙戊酸單藥治療。

1.3.1 藥品、試劑與儀器

藥品及試劑：拉莫三嗪標(biāo)準(zhǔn)品（生產(chǎn)企業(yè)：Glaxo Smith Kline Pharmaceuticals S.A.國藥準(zhǔn)字J20180093，規(guī)格50 mg×30 片）；丙戊酸鈉緩釋片[生產(chǎn)企業(yè)：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010595，規(guī)格：0.5 g（以丙戊酸鈉計(jì)）×30 片]；辛烷基磺酸鈉（生產(chǎn)企業(yè)：日本TOKYO KASE KOGO Co.LTD 生產(chǎn)的光譜純）；乙睛（生產(chǎn)企業(yè)：長沙明瑞化工有限公司，0.01 mol/L 磷酸鹽酸緩沖液，流速1 mL/min，檢測波長為265 nm，屬于國產(chǎn)光譜純）；雙蒸餾水（生產(chǎn)企業(yè)：上海勇諾生物科技有限公司）；甲醇、磷酸及EDTA 等國產(chǎn)分析純（生產(chǎn)企業(yè)：杭州優(yōu)順化工有限公司）。

儀器：高效液相色譜儀[生產(chǎn)企業(yè)：賽智科技（杭州）有限公司，型號：LC-10Tvp]。

1.3.2 給藥方法

聯(lián)合：拉莫三嗪：成人初始用量為12.5 mg/次，1 次/d，口服，2 周后將劑量改為12.5 mg/次，2 次/d，口服，5 周后劑量維持在25 mg/次，2 次/d。丙戊酸：聯(lián)合治療初始時(shí)，成人用藥劑量為250 mg/次，2 次/d。若控制不佳每3 天增加250 mg/次，增加至500 mg/次 或750 mg/次，2 次/d。

單藥：試驗(yàn)組：逐漸減掉丙戊酸，每周減去原劑量的1/4，1 個(gè)月后停止服用丙戊酸。丙戊酸開始減量時(shí)拉莫三嗪的劑量增至聯(lián)合治療時(shí)的兩倍。對照組：逐漸減掉拉莫三嗪，每周減去原劑量的1/4，1 個(gè)月后停止拉莫三嗪。拉莫三嗪減量時(shí)，丙戊酸始終維持聯(lián)合用藥時(shí)的劑量。

1.4 觀察指標(biāo)

癲癇控制率：單藥治療6 個(gè)月和單藥治療12 個(gè)月的發(fā)作情況分別和開始治療前比較。顯效，癲癇控制情況良好，發(fā)作率不超過25%；有效，癲癇控制情況一般，發(fā)作率不超過50%；無效，癲癇控制情況較差，發(fā)作率＞50%[7]?？刂坡?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。開始治療前、聯(lián)合治療末、單藥治療6 個(gè)月和12 個(gè)月時(shí)的蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）和簡明智能精神狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）及2 h 腦電圖，記錄有無癲癇樣放電。測量聯(lián)合治療末，停用一種藥物1 周后，單藥治療6 個(gè)月和12 個(gè)月的血藥濃度。

①量表由神經(jīng)科專業(yè)醫(yī)生來評估。MMSE：根據(jù)上海精神衛(wèi)生中心制定的癡呆標(biāo)準(zhǔn)：文盲組界定值≤17 分，小學(xué)組≤20 分，初中或以上組≤24 分。MoCA：≥26 分屬于正常，如果受教育年限≤12 年，總分加1 分[8]。

②腦電圖監(jiān)測由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院或者附屬第二醫(yī)院腦電室測定。

③血藥濃度的測定。拉莫三嗪血藥濃度：于清晨空腹時(shí)用EDTA 抗凝管采2～3 mL 靜脈血，室溫環(huán)境下9 000 r/min 離心10 min，然后留取上清液備用。取被檢樣品0.5 mL，加入冷乙睛0.5 mL，渦旋混合10 s，然后置于冰水中10 min，4 ℃條件下2 000 r/min 離心15 min，移出上清液，相同條件下再次離心，之后取上清液20 μL 進(jìn)行測定。丙戊酸血藥濃度為采血時(shí)間與上一次服藥時(shí)間間隔至少12 h，清晨空腹靜脈血2～3 mL，由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科測定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究的數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。兩組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行組間數(shù)據(jù)對比。各組內(nèi)聯(lián)合治療末、單藥治療6 個(gè)月、12 個(gè)月與開始治療前進(jìn)行對比；單藥治療6 個(gè)月、12 個(gè)月與聯(lián)合治療末數(shù)據(jù)對比。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)用（）表示，組內(nèi)數(shù)據(jù)前后比較采用配對t 檢驗(yàn)，組間數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，偏態(tài)數(shù)據(jù)比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組癲癇控制率比較

兩組癲癇控制率均可達(dá)到90%以上，試驗(yàn)組的控制率（95%）更高。以少量樣本的結(jié)果來看，兩種治療方案對癲癇控制均有效。但兩組兩個(gè)治療階段比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組癲癇控制率比較 [n（%）]

2.2 兩組腦電圖結(jié)果比較

腦電圖結(jié)果根據(jù)是否記錄到癲癇樣放電為標(biāo)準(zhǔn)，兩組對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但每組在單藥治療階段的癲癇樣異常腦電圖比率明顯下降。在單藥治療12 個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組的無癲癇放電比例能達(dá)到90.00%。兩組癲癇患者的腦電圖均有改善。見表3。

表3 兩組腦電圖結(jié)果比較 [n（%）]

2.3 各時(shí)間點(diǎn)兩組認(rèn)知功能比較

兩組MoCA 評分組間相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各組內(nèi)單藥治療6 個(gè)月、12 個(gè)月和開始治療前相比，試驗(yàn)組得分升高，對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。各組內(nèi)單藥治療6 個(gè)月、12 個(gè)月和聯(lián)合治療末相比，試驗(yàn)組得分升高，對照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 各時(shí)間點(diǎn)兩組癲癇患者M(jìn)oCA 評分比較 （，分）

表4 各時(shí)間點(diǎn)兩組癲癇患者M(jìn)oCA 評分比較 （，分）

注：單藥治療6 個(gè)月，12 個(gè)月與開始治療前相比，*P＜0.05；單藥治療6 個(gè)月，12 個(gè)月與聯(lián)合治療末相比，#P＜0.05。

兩組MMSE 評分在開始治療前、聯(lián)合治療末、單藥治療6個(gè)月時(shí)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），單藥治療12 個(gè)月時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。各組內(nèi)單藥治療12 個(gè)月和開始治療前相比試驗(yàn)組得分上升，對照組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組單藥治療12 個(gè)月與聯(lián)合治療末比較得分上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 各時(shí)間點(diǎn)兩組癲癇患者M(jìn)MSE 評分比較 （，分）

表5 各時(shí)間點(diǎn)兩組癲癇患者M(jìn)MSE 評分比較 （，分）

注：單藥治療12 個(gè)月與開始治療前相比，*P＜0.05；單藥12 個(gè)月與聯(lián)合治療末相比，#P＜0.05。

2.4 不同時(shí)間點(diǎn)血藥濃度比較

單藥治療6 個(gè)月、12 個(gè)月時(shí)的拉莫三嗪和丙戊酸的血藥濃度與聯(lián)合治療末相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。停用丙戊酸1 周時(shí)拉莫三嗪的血藥濃度與聯(lián)合治療末相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6、表7。

表6 不同時(shí)間點(diǎn)拉莫三嗪血藥濃度比較 （，μg/mL）

表6 不同時(shí)間點(diǎn)拉莫三嗪血藥濃度比較 （，μg/mL）

表7 不同時(shí)間點(diǎn)丙戊酸血藥濃度比較 （，μg/mL）

表7 不同時(shí)間點(diǎn)丙戊酸血藥濃度比較 （，μg/mL）

3 討論

拉莫三嗪對癲癇部分性發(fā)作、繼發(fā)/原發(fā)性和全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作療效均好，是各種成人癲癇發(fā)作的推薦添加用藥。它作用于電壓敏感性鈉通道，選擇性地抑制癲癇灶內(nèi)的神經(jīng)元去極化和高頻率放電過程，減少腦內(nèi)異常放電，口服吸收效果好，生物利用率高[9-10]。很多報(bào)道發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪單藥治療對成人癲癇的療效和安全性顯著高于卡馬西平和丙戊酸[11-12]。同時(shí)它聯(lián)合丙戊酸通過不同的機(jī)制達(dá)到抗癲癇作用，對各型癲癇有顯著療效且神經(jīng)受損情況得到了良好控制[3，4，13]。本研究方案中大數(shù)患者無癲癇發(fā)作，經(jīng)單藥治療12 個(gè)月后有約≥80%的腦電圖異常的患者恢復(fù)到正常，證實(shí)了療效穩(wěn)定。

拉莫三嗪與丙戊酸在代謝方面存在雙向作用[14]。丙戊酸抑制拉莫三嗪的葡萄糖醛酸化，降低其代謝，升高其血藥濃度，并存在劑量相關(guān)性，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)選擇小劑量拉莫三嗪即可。而卡馬西平、苯巴比妥等會誘導(dǎo)拉莫三嗪葡萄糖醛酸化而增強(qiáng)其代謝，使得用藥量增加，出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率增高。本研究結(jié)果顯示轉(zhuǎn)單用拉莫三嗪血藥濃度及療效均穩(wěn)定。

約72%的新診斷癲癇患者有記憶和執(zhí)行能力方面的認(rèn)知功能問題。時(shí)間越長，認(rèn)知損害越重[15]。認(rèn)知障礙的原因是多因素的，包括抗癲癇藥物。當(dāng)前大部分抗癲癇藥物主要是通過降低神經(jīng)元興奮性或增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用，可能會影響精神運(yùn)動速度、警覺性、注意力，進(jìn)而影響記憶力[16]。目前對丙戊酸的認(rèn)知功能影響的研究顯示，復(fù)雜部分性發(fā)作的患者有25%出現(xiàn)了行為問題，對失神發(fā)作的患兒的注意力有負(fù)面影響，同時(shí)丙戊酸引起的高血氨癥間接導(dǎo)致患者反應(yīng)減慢。與丙戊酸相比，拉莫三嗪對認(rèn)知功能的影響較小，且已經(jīng)觀察到一些增強(qiáng)認(rèn)知的特性。在兒童失神癲癇發(fā)作中，拉莫三嗪對行為的影響小于丙戊酸鈉[17]。MoCA、MMSE 評估結(jié)果提示拉莫三嗪對癲癇患者的認(rèn)知存在保護(hù)甚至增強(qiáng)的作用，而丙戊酸可能對認(rèn)知造成損害，這和既往研究結(jié)果一致[18-19]。MoCA 評分主要用來識別輕度認(rèn)知功能障礙，而MMSE 主要幫助診斷癡呆，診斷時(shí)至少有兩方面認(rèn)知功能受損[20]。此研究結(jié)果顯示對照組患者在用藥6 個(gè)月后，會出現(xiàn)某個(gè)認(rèn)知域的功能障礙，當(dāng)用藥達(dá)到12 個(gè)月以上時(shí)，MMSE 評分較開始用藥前也減低，出現(xiàn)至少兩個(gè)認(rèn)知域以上的認(rèn)知損傷。試驗(yàn)組MoCA 評分較開始用藥前和聯(lián)合治療末都有所提高，考慮可能的原因如下：①拉莫三嗪對認(rèn)知影響小，甚至有幫助作用，丙戊酸對記憶力和注意力有不利影響[15，17-20]；②轉(zhuǎn)單藥后丙戊酸對認(rèn)知的損傷作用減輕，認(rèn)知得到改善；③癲癇得到了很好地控制，減少了對認(rèn)知域的影響。

本研究還存在整體病例數(shù)較少的不足，如果有更多的病例數(shù)，會有更充分的證據(jù)。但目前研究發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸后轉(zhuǎn)為拉莫三嗪單藥治療成人癲癇療效相對穩(wěn)定，對認(rèn)知影響小。