叢林 吳云 李澤 張東太 賀一杰

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱，150081）

全球5 000～7 000 萬(wàn)癲癇患者，占全球疾病的0.75%。癲癇是一種由多種病因引起的過(guò)量的皮質(zhì)神經(jīng)元同時(shí)放電，從而導(dǎo)致陣發(fā)性、暫時(shí)性和反復(fù)發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。目前的治療方式仍主要采取藥物治療，主張盡可能的單藥治療。單藥治療不能達(dá)到無(wú)發(fā)作的目的時(shí)，推薦聯(lián)合用藥[2]。但很多研究表明初始給予合理的聯(lián)合用藥，能及時(shí)良好地控制發(fā)作，安全性亦高[3-4]。

拉莫三嗪是一種新型的廣譜的抗癲癇藥，通過(guò)抑制興奮性氨基酸的釋放從而發(fā)揮抗癲癇作用；丙戊酸是傳統(tǒng)的抗癲癇藥，主要影響γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶等氨基酸活性，提升腦內(nèi)γ-氨基丁酸濃度，進(jìn)而降低神經(jīng)元活性[5]。長(zhǎng)期使用可能出現(xiàn)肝損害、骨髓抑制等不良反應(yīng)。二者合用則可通過(guò)不同的機(jī)制達(dá)到更好的抗癲癇作用，又可避免因長(zhǎng)期使用丙戊酸引起的不良反應(yīng)，所以本研究將拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸治療發(fā)作完全控制的患者轉(zhuǎn)為拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委煟瑏?lái)觀察療效及對(duì)患者認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年1 月—2020 年1 月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診的40 例成人癲癇患者，按隨機(jī)數(shù)表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組20 例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。所有患者均知情同意參與本研究并簽署知情同意書，且本研究已被哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批準(zhǔn)號(hào)KY2018-259）。

表1 兩組患者一般資料比較 [（）/n（%）]

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2014 年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）制定的癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；經(jīng)拉莫三嗪與丙戊酸治療后6 個(gè)月內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)的癲癇患者；血常規(guī)及肝腎功能正常；無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)；近期內(nèi)未應(yīng)用干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)的藥物；身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＜25 kg/m2。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有藥物濫用史或酒精依賴者；伴有精神或情感障礙者；依從性差者；急慢性肝炎患者；妊娠期或哺乳期婦女；近期內(nèi)應(yīng)用激素類藥物的患者；嚴(yán)重智障及其他嚴(yán)重的全身性疾病患者；癡呆患者。

1.3 方法

試驗(yàn)組：減少丙戊酸用量，給予拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委?；?duì)照組：減少拉莫三嗪用量，給予丙戊酸單藥治療。

1.3.1 藥品、試劑與儀器

藥品及試劑：拉莫三嗪標(biāo)準(zhǔn)品（生產(chǎn)企業(yè)：Glaxo Smith Kline Pharmaceuticals S.A.國(guó)藥準(zhǔn)字J20180093，規(guī)格50 mg×30 片）；丙戊酸鈉緩釋片[生產(chǎn)企業(yè)：賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010595，規(guī)格：0.5 g（以丙戊酸鈉計(jì)）×30 片]；辛烷基磺酸鈉（生產(chǎn)企業(yè)：日本TOKYO KASE KOGO Co.LTD 生產(chǎn)的光譜純）；乙睛（生產(chǎn)企業(yè)：長(zhǎng)沙明瑞化工有限公司，0.01 mol/L 磷酸鹽酸緩沖液，流速1 mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)為265 nm，屬于國(guó)產(chǎn)光譜純）；雙蒸餾水（生產(chǎn)企業(yè)：上海勇諾生物科技有限公司）；甲醇、磷酸及EDTA 等國(guó)產(chǎn)分析純（生產(chǎn)企業(yè)：杭州優(yōu)順化工有限公司）。

儀器：高效液相色譜儀[生產(chǎn)企業(yè)：賽智科技（杭州）有限公司，型號(hào)：LC-10Tvp]。

1.3.2 給藥方法

聯(lián)合：拉莫三嗪：成人初始用量為12.5 mg/次，1 次/d，口服，2 周后將劑量改為12.5 mg/次，2 次/d，口服，5 周后劑量維持在25 mg/次，2 次/d。丙戊酸：聯(lián)合治療初始時(shí)，成人用藥劑量為250 mg/次，2 次/d。若控制不佳每3 天增加250 mg/次，增加至500 mg/次 或750 mg/次，2 次/d。

單藥：試驗(yàn)組：逐漸減掉丙戊酸，每周減去原劑量的1/4，1 個(gè)月后停止服用丙戊酸。丙戊酸開始減量時(shí)拉莫三嗪的劑量增至聯(lián)合治療時(shí)的兩倍。對(duì)照組：逐漸減掉拉莫三嗪，每周減去原劑量的1/4，1 個(gè)月后停止拉莫三嗪。拉莫三嗪減量時(shí)，丙戊酸始終維持聯(lián)合用藥時(shí)的劑量。

1.4 觀察指標(biāo)

癲癇控制率：?jiǎn)嗡幹委? 個(gè)月和單藥治療12 個(gè)月的發(fā)作情況分別和開始治療前比較。顯效，癲癇控制情況良好，發(fā)作率不超過(guò)25%；有效，癲癇控制情況一般，發(fā)作率不超過(guò)50%；無(wú)效，癲癇控制情況較差，發(fā)作率＞50%[7]?？刂坡?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。開始治療前、聯(lián)合治療末、單藥治療6 個(gè)月和12 個(gè)月時(shí)的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）和簡(jiǎn)明智能精神狀態(tài)量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）及2 h 腦電圖，記錄有無(wú)癲癇樣放電。測(cè)量聯(lián)合治療末，停用一種藥物1 周后，單藥治療6 個(gè)月和12 個(gè)月的血藥濃度。

①量表由神經(jīng)科專業(yè)醫(yī)生來(lái)評(píng)估。MMSE：根據(jù)上海精神衛(wèi)生中心制定的癡呆標(biāo)準(zhǔn)：文盲組界定值≤17 分，小學(xué)組≤20 分，初中或以上組≤24 分。MoCA：≥26 分屬于正常，如果受教育年限≤12 年，總分加1 分[8]。

②腦電圖監(jiān)測(cè)由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院或者附屬第二醫(yī)院腦電室測(cè)定。

③血藥濃度的測(cè)定。拉莫三嗪血藥濃度：于清晨空腹時(shí)用EDTA 抗凝管采2～3 mL 靜脈血，室溫環(huán)境下9 000 r/min 離心10 min，然后留取上清液備用。取被檢樣品0.5 mL，加入冷乙睛0.5 mL，渦旋混合10 s，然后置于冰水中10 min，4 ℃條件下2 000 r/min 離心15 min，移出上清液，相同條件下再次離心，之后取上清液20 μL 進(jìn)行測(cè)定。丙戊酸血藥濃度為采血時(shí)間與上一次服藥時(shí)間間隔至少12 h，清晨空腹靜脈血2～3 mL，由哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)科測(cè)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究的數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)。兩組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行組間數(shù)據(jù)對(duì)比。各組內(nèi)聯(lián)合治療末、單藥治療6 個(gè)月、12 個(gè)月與開始治療前進(jìn)行對(duì)比；單藥治療6 個(gè)月、12 個(gè)月與聯(lián)合治療末數(shù)據(jù)對(duì)比。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)用（）表示，組內(nèi)數(shù)據(jù)前后比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)，組間數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，偏態(tài)數(shù)據(jù)比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組癲癇控制率比較

兩組癲癇控制率均可達(dá)到90%以上，試驗(yàn)組的控制率（95%）更高。以少量樣本的結(jié)果來(lái)看，兩種治療方案對(duì)癲癇控制均有效。但兩組兩個(gè)治療階段比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組癲癇控制率比較 [n（%）]

2.2 兩組腦電圖結(jié)果比較

腦電圖結(jié)果根據(jù)是否記錄到癲癇樣放電為標(biāo)準(zhǔn)，兩組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但每組在單藥治療階段的癲癇樣異常腦電圖比率明顯下降。在單藥治療12 個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組的無(wú)癲癇放電比例能達(dá)到90.00%。兩組癲癇患者的腦電圖均有改善。見(jiàn)表3。

表3 兩組腦電圖結(jié)果比較 [n（%）]

2.3 各時(shí)間點(diǎn)兩組認(rèn)知功能比較

兩組MoCA 評(píng)分組間相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。各組內(nèi)單藥治療6 個(gè)月、12 個(gè)月和開始治療前相比，試驗(yàn)組得分升高，對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。各組內(nèi)單藥治療6 個(gè)月、12 個(gè)月和聯(lián)合治療末相比，試驗(yàn)組得分升高，對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 各時(shí)間點(diǎn)兩組癲癇患者M(jìn)oCA 評(píng)分比較 （，分）

表4 各時(shí)間點(diǎn)兩組癲癇患者M(jìn)oCA 評(píng)分比較 （，分）

注：?jiǎn)嗡幹委? 個(gè)月，12 個(gè)月與開始治療前相比，*P＜0.05；單藥治療6 個(gè)月，12 個(gè)月與聯(lián)合治療末相比，#P＜0.05。

兩組MMSE 評(píng)分在開始治療前、聯(lián)合治療末、單藥治療6個(gè)月時(shí)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），單藥治療12 個(gè)月時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。各組內(nèi)單藥治療12 個(gè)月和開始治療前相比試驗(yàn)組得分上升，對(duì)照組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組單藥治療12 個(gè)月與聯(lián)合治療末比較得分上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 各時(shí)間點(diǎn)兩組癲癇患者M(jìn)MSE 評(píng)分比較 （，分）

表5 各時(shí)間點(diǎn)兩組癲癇患者M(jìn)MSE 評(píng)分比較 （，分）

注：?jiǎn)嗡幹委?2 個(gè)月與開始治療前相比，*P＜0.05；單藥12 個(gè)月與聯(lián)合治療末相比，#P＜0.05。

2.4 不同時(shí)間點(diǎn)血藥濃度比較

單藥治療6 個(gè)月、12 個(gè)月時(shí)的拉莫三嗪和丙戊酸的血藥濃度與聯(lián)合治療末相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。停用丙戊酸1 周時(shí)拉莫三嗪的血藥濃度與聯(lián)合治療末相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表6、表7。

表6 不同時(shí)間點(diǎn)拉莫三嗪血藥濃度比較 （，μg/mL）

表6 不同時(shí)間點(diǎn)拉莫三嗪血藥濃度比較 （，μg/mL）

表7 不同時(shí)間點(diǎn)丙戊酸血藥濃度比較 （，μg/mL）

表7 不同時(shí)間點(diǎn)丙戊酸血藥濃度比較 （，μg/mL）

3 討論

拉莫三嗪對(duì)癲癇部分性發(fā)作、繼發(fā)/原發(fā)性和全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作療效均好，是各種成人癲癇發(fā)作的推薦添加用藥。它作用于電壓敏感性鈉通道，選擇性地抑制癲癇灶內(nèi)的神經(jīng)元去極化和高頻率放電過(guò)程，減少腦內(nèi)異常放電，口服吸收效果好，生物利用率高[9-10]。很多報(bào)道發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委煂?duì)成人癲癇的療效和安全性顯著高于卡馬西平和丙戊酸[11-12]。同時(shí)它聯(lián)合丙戊酸通過(guò)不同的機(jī)制達(dá)到抗癲癇作用，對(duì)各型癲癇有顯著療效且神經(jīng)受損情況得到了良好控制[3，4，13]。本研究方案中大數(shù)患者無(wú)癲癇發(fā)作，經(jīng)單藥治療12 個(gè)月后有約≥80%的腦電圖異常的患者恢復(fù)到正常，證實(shí)了療效穩(wěn)定。

拉莫三嗪與丙戊酸在代謝方面存在雙向作用[14]。丙戊酸抑制拉莫三嗪的葡萄糖醛酸化，降低其代謝，升高其血藥濃度，并存在劑量相關(guān)性，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)選擇小劑量拉莫三嗪即可。而卡馬西平、苯巴比妥等會(huì)誘導(dǎo)拉莫三嗪葡萄糖醛酸化而增強(qiáng)其代謝，使得用藥量增加，出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率增高。本研究結(jié)果顯示轉(zhuǎn)單用拉莫三嗪血藥濃度及療效均穩(wěn)定。

約72%的新診斷癲癇患者有記憶和執(zhí)行能力方面的認(rèn)知功能問(wèn)題。時(shí)間越長(zhǎng)，認(rèn)知損害越重[15]。認(rèn)知障礙的原因是多因素的，包括抗癲癇藥物。當(dāng)前大部分抗癲癇藥物主要是通過(guò)降低神經(jīng)元興奮性或增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用，可能會(huì)影響精神運(yùn)動(dòng)速度、警覺(jué)性、注意力，進(jìn)而影響記憶力[16]。目前對(duì)丙戊酸的認(rèn)知功能影響的研究顯示，復(fù)雜部分性發(fā)作的患者有25%出現(xiàn)了行為問(wèn)題，對(duì)失神發(fā)作的患兒的注意力有負(fù)面影響，同時(shí)丙戊酸引起的高血氨癥間接導(dǎo)致患者反應(yīng)減慢。與丙戊酸相比，拉莫三嗪對(duì)認(rèn)知功能的影響較小，且已經(jīng)觀察到一些增強(qiáng)認(rèn)知的特性。在兒童失神癲癇發(fā)作中，拉莫三嗪對(duì)行為的影響小于丙戊酸鈉[17]。MoCA、MMSE 評(píng)估結(jié)果提示拉莫三嗪對(duì)癲癇患者的認(rèn)知存在保護(hù)甚至增強(qiáng)的作用，而丙戊酸可能對(duì)認(rèn)知造成損害，這和既往研究結(jié)果一致[18-19]。MoCA 評(píng)分主要用來(lái)識(shí)別輕度認(rèn)知功能障礙，而MMSE 主要幫助診斷癡呆，診斷時(shí)至少有兩方面認(rèn)知功能受損[20]。此研究結(jié)果顯示對(duì)照組患者在用藥6 個(gè)月后，會(huì)出現(xiàn)某個(gè)認(rèn)知域的功能障礙，當(dāng)用藥達(dá)到12 個(gè)月以上時(shí)，MMSE 評(píng)分較開始用藥前也減低，出現(xiàn)至少兩個(gè)認(rèn)知域以上的認(rèn)知損傷。試驗(yàn)組MoCA 評(píng)分較開始用藥前和聯(lián)合治療末都有所提高，考慮可能的原因如下：①拉莫三嗪對(duì)認(rèn)知影響小，甚至有幫助作用，丙戊酸對(duì)記憶力和注意力有不利影響[15，17-20]；②轉(zhuǎn)單藥后丙戊酸對(duì)認(rèn)知的損傷作用減輕，認(rèn)知得到改善；③癲癇得到了很好地控制，減少了對(duì)認(rèn)知域的影響。

本研究還存在整體病例數(shù)較少的不足，如果有更多的病例數(shù)，會(huì)有更充分的證據(jù)。但目前研究發(fā)現(xiàn)拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸后轉(zhuǎn)為拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委煶扇税d癇療效相對(duì)穩(wěn)定，對(duì)認(rèn)知影響小。