丁振洋 劉 芳 朱 飛 陳 風(fēng)* 孫子凱 任占良 瞿晨雪

（1.南京醫(yī)科大學(xué)康達(dá)學(xué)院附屬盱眙人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 淮安，211700；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京，210029；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院胸心外科，陜西 咸陽，712000）

在全球范圍內(nèi)，肺癌是導(dǎo)致癌癥患者死亡的最常見原因，其中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）發(fā)病率約占80%～85%[1]。肺癌早期缺乏特異性臨床癥狀，約86%患者確診時已處于晚期或轉(zhuǎn)移階段，手術(shù)無法切除病灶或術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)率高，5 年生存率僅15%左右[2]。目前，對于晚期肺腺癌患者主要有化療、靶向、免疫等治療手段，化療可殺死腫瘤細(xì)胞，但易導(dǎo)致骨髓抑制、消化道反應(yīng)等不良反應(yīng)，降低患者治療依從性和生活質(zhì)量[3]。近年來，NSCLC的靶向及免疫治療取得進(jìn)展，形成“有靶打靶，無靶免疫”的新局面，但由于藥物的耐藥性及潛在持久的不良反應(yīng)，給醫(yī)生帶來新的挑戰(zhàn)。中醫(yī)理論認(rèn)為，正虛是癌癥發(fā)生的基礎(chǔ)，“脾胃為氣血生化之源”，臨床重視運(yùn)用“補(bǔ)脾固本、扶正祛邪”的思想[4]。近年來，中醫(yī)藥在晚期NSCLC 患者治療方面發(fā)揮“減毒增效”的重要作用，具有滿意的臨床療效。補(bǔ)中益氣湯是補(bǔ)肺健脾、補(bǔ)氣升陽的名方[5]。撳針作用于穴位可達(dá)到理氣和胃、降逆止嘔等功效，二者聯(lián)合起到“扶正祛邪”的作用。但檢索文獻(xiàn)，目前針對肺癌患者尚未有補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合撳針針刺的相關(guān)臨床研究，基于此，本研究應(yīng)用“補(bǔ)中益氣湯”合撳針聯(lián)合化療治療晚期肺腺癌患者，旨在客觀評價其在臨床療效、安全性及不良反應(yīng)等方面的優(yōu)勢，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月—2021 年12 月盱眙人民醫(yī)院收治的晚期不可手術(shù)切除、肺癌驅(qū)動基因檢測陰性的肺腺癌患者60例，按照隨機(jī)數(shù)表法分成對照組和觀察組，對照組30 例，其中男13 例，女17 例；年齡38～76 歲，平均年齡（64.31±1.50）歲。觀察組30 例，其中男16 例，女14 例；年齡37～77 歲，平均年齡（63.73±1.44）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者均知情同意參與本研究，且本研究已獲得盱眙人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會編著的《肺癌臨床診療指南（2018 版）》的非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)采用UICC/AJCC肺癌第8 版TNM分期（2016）標(biāo)準(zhǔn)[6]；②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照高等中醫(yī)藥院校教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》有關(guān)內(nèi)容[7]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者病歷資料完整，經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)確診為晚期不可手術(shù)切除的肺腺癌患者；②肺癌驅(qū)動基因檢測陰性；③愿意接受化療聯(lián)合免疫治療，且對治療藥物無禁忌；④患者預(yù)計生存期＞3 個月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①退出臨床治療研究者；②合并其他惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管疾病者；③近期有相關(guān)用藥者；④合并嚴(yán)重肝腎等重要臟器功能嚴(yán)重不全者；⑤患有嚴(yán)重感染性疾病需要治療者；⑥妊娠、哺乳或有精神疾病者。

1.3 方法

對照組予培美曲塞二鈉+順鉑（AP 方案）化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗免疫治療方案，注射用培美曲塞二鈉（生產(chǎn)企業(yè)：先聲藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090135）500 mg/m2，d1，靜脈滴注；注射用順鉑（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021358）75 mg/m2，d1，靜脈滴注；注射用卡瑞利珠單抗（生產(chǎn)企業(yè)：蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20190027），200 mg，d1，靜脈滴注。同時輔以護(hù)胃止吐、預(yù)處理等對癥處理，21 d 為1 個化療周期，連續(xù)治療2 個周期，治療后評價療效及不良反應(yīng)。觀察組在對照組西醫(yī)規(guī)范化療、免疫治療方案基礎(chǔ)上，聯(lián)合補(bǔ)中益氣湯加減+穴位撳針治療，方藥組成：生黃芪20 g、黨參15 g、南沙參12 g、炒白術(shù)12 g、陳皮8 g、醋柴胡10 g、白扁豆12 g、當(dāng)歸10 g、升麻6 g、麥冬10 g，水煎服，1 劑/d，早晚分服，化療前1 d 服用至化療結(jié)束2 周；撳針穴位組成：內(nèi)關(guān)、足三里、中脘、合谷、三陰交，化療前2 h 消毒腧穴皮膚，選用一次性撳針（規(guī)格：0.25 mm×2.0 mm）對準(zhǔn)穴位垂直刺入，適力按壓，以酸、麻、脹感得氣為宜，每個穴位按壓2～3 min，2 h/次，留針24 h，共治療72 h，具體方藥和穴位根據(jù)臨證靈活化裁。

1.4 觀察指標(biāo)

①療效評價標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)癥狀評分及改善標(biāo)準(zhǔn)采用晚期肺癌常見分度表法和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》，治療前后癥狀總積分情況比較（治療前/治療后癥狀積分）[8-9]。顯效：癥狀消失或癥狀積分減少≥2/3；改善：癥狀積分減少≥1/3，＜2/3；未改善：癥狀無減輕或癥狀積分減少＜1/3。改善率=（顯效+改善）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

②生存質(zhì)量：采用卡氏（Karnofsky，KPS）評價兩組患者的生活質(zhì)量，評分0～100 分，評分越高，評分越高生存質(zhì)量越好。

③檢測兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）和細(xì)胞角蛋白19 片段（CYFRA21-1）指標(biāo)水平。

④不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)WHO 抗癌藥物中比較常見的不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行評價。主要包括頭暈、惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝腎功能損傷。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗；計量資料以（）表示，比較采用t 檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床癥狀改善情況對比

觀察組胸悶、乏力、納差癥狀的改善率顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在咳嗽、咳血、發(fā)熱癥狀方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者的臨床癥狀改善情況對比 [n（%）]

2.2 兩組患者的生存質(zhì)量KPS 評分對比

治療前，兩組KPS評分對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后的KPS 評分較治療前均有所改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組治療后生存質(zhì)量KPS 評分改善情況高于對照組的KPS 評分改善情況，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者的生存質(zhì)量KPS 評分對比 （，分）

表2 兩組患者的生存質(zhì)量KPS 評分對比 （，分）

2.3 兩組患者的腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)對比

治療前，觀察組與對照組的血清腫瘤標(biāo)志物CEA 和CYFRA21-1 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；與對照組相比，觀察組治療后血清腫瘤標(biāo)志物CEA 和CYFRA21-1水平下降幅度更大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者的CEA、CYFRA21-1 指標(biāo)對比 （，ng/mL）

表3 兩組患者的CEA、CYFRA21-1 指標(biāo)對比 （，ng/mL）

2.4 兩組患者化療后的不良反應(yīng)發(fā)生率對比

對照組患者頭暈、惡心嘔吐、骨髓抑制的發(fā)生率顯著高于觀察組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組與對照組的肝腎功能損傷發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者化療后的不良反應(yīng)發(fā)生率對比 [n（%）]

3 討論

約86%肺癌患者確診時已是晚期，失去手術(shù)機(jī)會或術(shù)后容易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[10]。目前，針對基因檢測突變陰性的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者，含鉑化療等治療是一線治療手段?？紤]卡鉑較順鉑的骨髓抑制不良反應(yīng)大，本研究化療方案選擇AP 方案。Gadgeel S 等[11]、Nasser N J 等[12]研究表明，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療可延長非小細(xì)胞肺癌患者無病進(jìn)展生存期（Progression-Free Survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS），故本研究應(yīng)用化療聯(lián)合免疫治療作為對照組規(guī)范治療方案，但化療及免疫治療面臨著藥物耐藥及潛在持久的不良反應(yīng)等問題。因此，聯(lián)合一種新的“減毒增效”的治療手段顯得尤為必要。有研究表明，聯(lián)合中醫(yī)藥治療可提高晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果，降低藥物不良反應(yīng)[13]。

中醫(yī)學(xué)把肺癌歸為“虛勞”“肺積”等范疇[14]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)采用化療及免疫治療肺癌，均以殺傷腫瘤細(xì)胞為目的，即中醫(yī)的“祛邪“，但中醫(yī)學(xué)認(rèn)為化療屬于“藥毒”，容易損傷肺內(nèi)氣陰。化療缺乏精準(zhǔn)性、靶向性，同時殺傷正常組織細(xì)胞，導(dǎo)致正氣虧虛。所謂“正盛則邪退，正虛則邪戀”，化療毒邪乘虛侵入，使肺失宣肅、脾失健運(yùn)、胃失和降，產(chǎn)生咳嗽、惡心嘔吐、乏力納差等不良反應(yīng)。因此，在治療肺癌的同時臨床醫(yī)師要重視“扶正以祛邪”的思想。

化療及免疫治療消耗五臟六腑精血，損傷氣陰，胃腸功能紊亂和癌因性疲乏是化療患者常見不良反應(yīng)。補(bǔ)中益氣湯是補(bǔ)肺健脾名方，本研究采用補(bǔ)中益氣湯加減，方中黃芪、黨參配伍南沙參補(bǔ)肺健脾，俾肺氣充足，宗氣有余，俾脾氣充足，氣血生化有源；炒白術(shù)、白扁豆配伍陳皮、柴胡理氣健脾，升陽舉陷，促進(jìn)脾運(yùn)恢復(fù)；化療耗傷氣陰，麥冬養(yǎng)陰；當(dāng)歸補(bǔ)血活血，與理氣藥相伍，全方達(dá)“補(bǔ)而不滯”之功。謝卓恩[15]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)中益氣湯可明顯提高生長激素含量，改善胃腸道功能。徐國品[16]研究表明，補(bǔ)中益氣湯可降低化療后骨髓抑制發(fā)生率，增強(qiáng)機(jī)體免疫力。Park B 等[17]研究證實補(bǔ)中益氣湯可增強(qiáng)殺傷腫瘤細(xì)胞活性。

撳針屬于中醫(yī)穴位淺針刺法，其只刺及皮下不達(dá)深層，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于肺癌輔助治療中。本研究主要選取內(nèi)關(guān)、足三里、中脘、合谷、三陰交穴位，達(dá)理氣和胃，降逆止嘔之功。唐倩等[18]納入化療后嘔吐患者119 例，觀察組撳針+格拉司瓊，對照組單用格拉司瓊，結(jié)果顯示，觀察組止吐有效率為86.7%，明顯高于對照組的59.3%。趙蘭風(fēng)等[19]針刺聯(lián)合升白針治療放化療后白細(xì)胞減少患者，并與單用升白針組對比，針刺組能顯著升高白細(xì)胞計數(shù)。本研究結(jié)果顯示，觀察組頭暈、惡心嘔吐、骨髓抑制的發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）。

從本研究結(jié)果來看，補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合穴位撳針不僅能有效改善晚期肺腺癌化療患者臨床癥狀，還可以有效降低化療及免疫治療引起的不良反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量。因此，治療腫瘤患者不僅要積極關(guān)注腫瘤瘤體縮小，還應(yīng)關(guān)注患者化療后的偏頗體質(zhì)和不良反應(yīng)發(fā)生等情況，真正做到讓患者高質(zhì)量生存。充分體現(xiàn)中醫(yī)藥的“扶正祛邪、減毒增效”的作用，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)緊密結(jié)合，展示“兩條腿走路，才能走得更穩(wěn)更遠(yuǎn)”的治病思想。

綜上所述，治療晚期不可手術(shù)切除的肺腺癌患者過程中，在西醫(yī)規(guī)范化治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合補(bǔ)中益氣湯加減、穴位撳針治療，不僅可以減輕患者的臨床癥狀，還能降低化療引起的不良反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量，且補(bǔ)中益氣湯湯劑及撳針治療安全性高，具有應(yīng)用價值。