梁演婷，林 歡，李夙蕓，劉 晨，莫梓陽(yáng)，劉昱琳，劉再毅*

[1.廣東省心血管病研究所，廣東 廣州 510080；2.廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)放射科，廣東 廣州 510080；3.廣東省醫(yī)學(xué)影像智能分析與應(yīng)用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510080；4.華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510006]

腺癌是肺癌最常見(jiàn)病理類型[1-2]。臨床ⅠA期肺腺癌(lung adenocarcinoma，LADC)預(yù)后一般較好，患者5年生存率68%～100%[3]，但仍有15%～21%患者存在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4]。2020年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)病理委員會(huì)(International Association for the Study of Lung Cancer Pathology Committee，IASLC)提出的新版病理分級(jí)系統(tǒng)[5]將高級(jí)別生長(zhǎng)方式占比≥20%的LADC定義為高級(jí)別LADC，其與較差的生存率和較高的復(fù)發(fā)率相關(guān)，且更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[6-7]。目前僅有少數(shù)研究[8-9]發(fā)現(xiàn)吸煙、結(jié)節(jié)類型、最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值及能譜CT參數(shù)與LADC病理分級(jí)有關(guān)。本研究探討薄層CT特征聯(lián)合人工智能(artificial intelligence，AI)定量參數(shù)術(shù)前評(píng)估臨床ⅠA期高級(jí)別LADC的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2019年1月—2021年6月482例于廣東省人民醫(yī)院經(jīng)病理確診的臨床ⅠA期浸潤(rùn)性LADC患者，男214例，女268例，年齡27～86歲，平均(58.8±10.8)歲；均于術(shù)前30天內(nèi)接受薄層胸部CT檢查，之后均接受亞肺葉切除術(shù)或肺葉切除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①CT檢查前或術(shù)前接受新輔助治療；②囊腔型肺結(jié)節(jié)或存在空腔直徑>5 mm肺結(jié)節(jié)；③圖像質(zhì)量差；④病理類型為變異型LADC；⑤無(wú)法獲得2020年版IASLC病理分級(jí)。記錄患者年齡、性別、吸煙史、腫瘤家族史及術(shù)后病理結(jié)果。

1.2 儀器與方法 采用GE Lightspeed VCT/Philips Ingenuity CT/Philips iCT 256/Somatom Definition Flash CT掃描儀。囑患者仰臥，采集胸部軸位薄層CT圖，參數(shù)：管電壓120 kVp，管電流150～200 mAs，準(zhǔn)直器寬度0.625 mm，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.6 s，F(xiàn)OV 35 cm×35 cm，矩陣512×512，層厚1～1.25 mm。

1.3 CT特征及AI定量參數(shù) 由分別具有3、6年胸部影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師各1名采用盲法根據(jù)肺窗(窗寬1 500 HU，窗位-600 HU)圖像評(píng)估病變特征：①結(jié)節(jié)類型(實(shí)性/亞實(shí)性)；②結(jié)節(jié)最大徑；③肺窗實(shí)性成分最大徑(mm)；④實(shí)性成分占比=(肺窗實(shí)性成分最大徑/肺窗結(jié)節(jié)最大徑)×100%；⑤結(jié)節(jié)形態(tài)(分葉征、毛刺征、空泡征、空氣支氣管征、胸膜凹陷/牽拉征、血管集束征)。計(jì)算結(jié)節(jié)最大徑及實(shí)性成分最大徑的平均值。將圖像上傳至聯(lián)影智能肺結(jié)節(jié)CT影像輔助檢測(cè)軟件(uAI Discover Chest版本號(hào)：R001)，記錄AI定量參數(shù)，包括平均CT值、標(biāo)準(zhǔn)差、峰度、偏度及熵。

1.4 病理學(xué)分級(jí) 2011年版病理分級(jí)[9]：G1級(jí)，以貼壁型生長(zhǎng)為主；G2級(jí)，以腺泡或乳頭狀生長(zhǎng)為主；G3級(jí)，以實(shí)性或微乳頭生長(zhǎng)為主。2020年IASLC病理分級(jí)系統(tǒng)[5]：G1級(jí)，以貼壁型生長(zhǎng)為主，且高級(jí)別生長(zhǎng)方式(實(shí)性、微乳頭型或其他復(fù)雜腺體結(jié)構(gòu))占比<20%；G2級(jí)，以腺泡或乳頭狀生長(zhǎng)為主，且高級(jí)別生長(zhǎng)方式占比<20%；G3級(jí)，高級(jí)別生長(zhǎng)方式占比≥20%。參照2020年IASLC病理分級(jí)系統(tǒng)，將G1及G2級(jí)歸為低級(jí)別組(n=366)，G3級(jí)歸為高級(jí)別組(n=116)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0、R 4.2.1統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，組間行Studentt檢驗(yàn)；以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布者，組間行Mann WhitneyU檢驗(yàn)；以頻數(shù)表示計(jì)數(shù)資料，以χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法行組間比較。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-class correlation coefficient，ICC)或Kappa檢驗(yàn)評(píng)估觀察者間測(cè)量及評(píng)價(jià)結(jié)果的一致性。對(duì)AI量化參數(shù)進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，獲得個(gè)體AI評(píng)分(AI-score)。將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的特征納入向前逐步多因素logistic回歸分析，分別構(gòu)建主觀特征模型、AI模型及聯(lián)合模型。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，計(jì)算曲線下面積(area under the curve，AUC)，評(píng)價(jià)各模型評(píng)估效能，并以DeLong檢驗(yàn)比較其差異。采用1 000次Bootstrap自抽樣方法繪制各模型校正曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

低級(jí)別組LADC患者年齡小于高級(jí)別組(P<0.001)；組間性別、吸煙史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤(rùn)、臟層胸膜侵犯及ALK突變比例差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 高、低級(jí)別LADC患者基本資料及病變病理特征比較

2.1 CT特征 觀察者間評(píng)價(jià)計(jì)量資料的一致性良好(ICC：0.901～0.915，P均<0.05)，評(píng)價(jià)計(jì)數(shù)資料的一致性良好(Kappa：0.844～0.946，P均<0.05)。低級(jí)別組262例結(jié)節(jié)最大徑≤2 cm、104例最大徑>2 cm；高級(jí)別組74例最大徑≤2 cm、42例最大徑>2 cm。組間肺窗結(jié)節(jié)最大徑、肺窗實(shí)性成分最大徑、實(shí)性成分占比、結(jié)節(jié)類型、分葉征、毛刺征、空氣支氣管征、胸膜凹陷/牽拉征及血管集束征比例差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見(jiàn)表2及圖1、2。

圖1 患者男，48歲，高級(jí)別LADC A.胸部軸位平掃肺窗CT圖示右肺下葉實(shí)性結(jié)節(jié)(箭)最大徑約14 mm，可見(jiàn)分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征；B.病理圖(HE，×200)示肺浸潤(rùn)性腺癌，腺泡狀(約60%)、實(shí)性(約35%)及微乳頭型(約5%)生長(zhǎng)方式 圖2 患者男，46歲，低級(jí)別LADC A.胸部軸位平掃肺窗CT圖示右肺下葉亞實(shí)性結(jié)節(jié)(箭)最大徑約14 mm，可見(jiàn)分葉征、毛刺征、空氣支氣管征；B.病理圖(HE，×200)示肺浸潤(rùn)性腺癌，腺泡狀(約70%)和貼壁樣(約30%)生長(zhǎng)方式

表2 高、低級(jí)別LADC CT特征比較

2.2 AI-score 高級(jí)別組病變平均CT值及峰度高于低級(jí)別組(P均<0.05)，而標(biāo)準(zhǔn)差、偏度及熵低于低級(jí)別組(P均<0.05)，見(jiàn)表3。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，平均CT值和峰度是評(píng)估臨床ⅠA期高級(jí)別LADC的顯著特征(P均<0.05)，見(jiàn)表4。AI-score=-0.183+0.008×平均CT值+0.089×峰度。

表3 高、低級(jí)別LADC AI-score定量參數(shù)比較

表4 AI定量參數(shù)評(píng)估高級(jí)別LADC logistic回歸分析結(jié)果

2.3 評(píng)估模型 單因素回歸分析顯示，12個(gè)臨床及影像學(xué)主觀特征(年齡、性別、吸煙史、結(jié)節(jié)類型、肺窗結(jié)節(jié)最大徑、肺窗實(shí)性成分最大徑、實(shí)性成分占比、分葉征、毛刺征、空氣支氣管征、胸膜凹陷/牽拉征及血管集束征)和5個(gè)AI定量參數(shù)(平均CT值、標(biāo)準(zhǔn)差、峰度、偏度及熵)均為評(píng)估高級(jí)別LADC的獨(dú)立因子(P均<0.05)。多因素回歸分析顯示，主觀特征中，實(shí)性成分占比、結(jié)節(jié)類型及空氣支氣管征是評(píng)估高級(jí)別LADC的獨(dú)立因子(P均<0.05)，以此構(gòu)建的主觀特征模型評(píng)估高級(jí)別LADC的AUC為0.886[95%CI(0.853，0.919)]，敏感度為56.02%，特異度為94.51%；AI定量參數(shù)中，平均CT值、峰度是評(píng)估高級(jí)別LADC的獨(dú)立因子(P均<0.05)，以之構(gòu)建的AI模型評(píng)估高級(jí)別LADC的AUC為0.885[95%CI(0.850，0.921)]，敏感度為71.61%，特異度為90.71%(圖3)。將上述12個(gè)臨床主觀特征和AI-score納入多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)空氣支氣管征[OR=0.31，95%CI(0.17，0.55)，P<0.001]、實(shí)性成分占比[OR=8.75，95%CI(1.46，52.54)，P=0.018)]及AI-score[OR=45.12，95%CI(8.59，237.08)，P<0.001)]是評(píng)估高級(jí)別LADC的獨(dú)立因子，以之構(gòu)建的聯(lián)合模型評(píng)估高級(jí)別LADC的AUC為0.901[95%CI(0.871，0.932)]，敏感度為71.62%，特異度為91.82%(圖3)。

圖3 不同模型評(píng)估高級(jí)別LADC的ROC曲線 圖4 不同模型評(píng)估高級(jí)別LADC的校正曲線

上述3個(gè)模型預(yù)測(cè)曲線與實(shí)際曲線的一致性均較好，其校正曲線見(jiàn)圖4。聯(lián)合模型評(píng)估效能優(yōu)于主觀特征模型(P=0.010)及AI模型(P=0.041)，后二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

聯(lián)合模型判斷實(shí)性結(jié)節(jié)、亞實(shí)性結(jié)節(jié)、小結(jié)節(jié)(肺窗結(jié)節(jié)最大徑≤2 cm)及大結(jié)節(jié)(肺窗結(jié)節(jié)最大徑>2 cm)的AUC分別為0.748[95%CI(0.666，0.831)]、0.785[95%CI(0.707，0.864)]、0.905[95%CI(0.867，0.944)]及0.878[95%CI(0.821，0.935)]；其評(píng)估2011年版IASLC高級(jí)別LADC、有無(wú)高級(jí)別組織學(xué)成分、臟層胸膜侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.890[95%CI(0.838，0.942)]、0.894[95%CI(0.863，0.925)]、0.838[95%CI(0.786，0.891)]及0.875[95%CI(0.836，0.915)]。

3 討論

本研究結(jié)合薄層CT特征和AI定量參數(shù)評(píng)估2020年IASLC臨床ⅠA期高級(jí)別LADC，結(jié)果顯示實(shí)性成分占比及空氣支氣管征可作為評(píng)估高級(jí)別LADC的獨(dú)立因子，與SHIMOMURA等[10]的結(jié)果相符，提示實(shí)性成分占比是評(píng)估LADC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)程度及預(yù)后的重要因子，實(shí)性成分越多代表侵襲性越強(qiáng)。空氣支氣管征代表腫瘤內(nèi)殘存部分支氣管結(jié)構(gòu)，可用于區(qū)分預(yù)后不同LADC的組織學(xué)亞型[11]；相比低級(jí)別LADC，高級(jí)別LADC更易壓迫或破壞周圍肺實(shí)質(zhì)導(dǎo)致支氣管截?cái)?，其中更少出現(xiàn)空氣支氣管征。

研究[12-13]認(rèn)為平均CT值對(duì)預(yù)測(cè)LADC侵襲性具有重要意義，但也有學(xué)者[14]持相反意見(jiàn)。本研究聯(lián)合模型中，以平均CT值及峰度構(gòu)成的AI-score與高級(jí)別LADC顯著相關(guān)，且與結(jié)節(jié)類型、實(shí)性成分占比等主觀特征相比，AI-score的相關(guān)性更高。峰度反映結(jié)節(jié)密度分布的陡緩程度，絕對(duì)值越大，其分布形態(tài)與正態(tài)分布的差異程度越大[15]。本研究中，峰度越大提示LADC級(jí)別越高，可能因高級(jí)別LADC細(xì)胞排列較為緊密，CT多表現(xiàn)為實(shí)性結(jié)節(jié)，故其峰度較大。本研究聯(lián)合模型評(píng)估高級(jí)別LADC的效能優(yōu)于主觀特征模型及AI模型，且用于判斷是否為2011年IASLC高級(jí)別LADC、有無(wú)高級(jí)別組織學(xué)成分、臟層胸膜侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等也顯示出較好性能。

綜上，CT特征聯(lián)合AI定量參數(shù)有助于術(shù)前無(wú)創(chuàng)評(píng)估臨床ⅠA期高級(jí)別LADC。但本研究為單中心、回顧性研究，樣本量有限，且僅以一種AI肺結(jié)節(jié)輔助診斷軟件進(jìn)行分析，未能對(duì)不同病理分級(jí)腫瘤患者進(jìn)行隨訪觀察，有待進(jìn)一步完善。