李 怡，周 舟，王光明，于 鳳，張 琛，羅源標(biāo)，杜 偉

(大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，云南 大理 671000)

遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT)又稱為郎-奧-韋綜合征(Rendu-Osler-Weber syndrome)，為常染色體顯性遺傳疾病，發(fā)病率約1/8 000～1/5 000，其外顯率具有年齡依賴性[1]，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，包括反復(fù)自發(fā)性鼻出血、皮膚黏膜毛細血管擴張及腦、肺、肝等動靜脈畸形等。HHT出血是由毛細血管擴張引起的主要癥狀，畸形血管可隨人體生長發(fā)育及血管內(nèi)血流不斷沖擊而逐漸擴張，直至超出管壁負荷而破裂，所造成的大出血可引發(fā)急性循環(huán)衰竭甚至危及患者生命；血管內(nèi)血流動力學(xué)及管壁結(jié)構(gòu)異常可致栓子形成，易成為細菌滯留、繁殖的最佳“培養(yǎng)基”，造成急性梗死、感染及嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[2]；動靜脈畸形還可引起長期慢性缺氧。HHT臨床表現(xiàn)及患者預(yù)后與擴張的毛細血管或畸形血管的數(shù)量、類型、位置及固有潛在病死率密切相關(guān)[3]，早期診斷明確非常重要；而影像學(xué)檢查能較早發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟等器官內(nèi)的動靜脈畸形及血栓形成。本研究觀察影像學(xué)檢查評估HHT的價值。

表2 HHT家系2基本資料及影像學(xué)表現(xiàn)

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018年10月—2022年4月大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的3例HHT患者(先證者)，影像學(xué)均以內(nèi)臟器官動靜脈畸形為主要表現(xiàn)；進一步分析對應(yīng)的3個家系成員共42例，男22例、女20例，年齡及存活情況見表1～3。本研究經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)(編號：DFY20211220001)，檢查前所有受試者均簽署知情同意書。

表1 HHT家系1基本資料及影像學(xué)表現(xiàn)

1.2 儀器與方法 采用Toshiba Vantage Titan 3.0T MR掃描儀，16通道頭部線圈。囑受試者仰臥，采集顱腦平掃MRI，參數(shù)：TR 4 000 ms，TE 96 ms，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，NEX 2，層厚6 mm；之后以時間飛躍法(time of flight，TOF)行顱內(nèi)動脈MR血管造影(MR angiography，MRA)、以相位對比法(phase contrast,PC)行MR靜脈成像(MR venography，MRV)，參數(shù)：TR 28 ms，TE 4 ms，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，NEX 1，層厚2 mm。以Siemens SOMATOM go.Top 64排螺旋CT儀行胸腹部CT平掃，管電壓120 kV，自動調(diào)節(jié)管電流，層厚5 mm，層間隔5 mm。經(jīng)肘正中靜脈以5 ml/s流率注射碘海醇(300 mgI/ml)1 ml/kg體質(zhì)量、以相同流率推注40 ml生理鹽水后行增強CT掃描，參數(shù)同前。對典型圖像進行后處理，獲取最大密度投影(maximum intensity projection，MIP)、多平面重建(multi-planar reconstruction，MPR)及容積再現(xiàn)(volume rendering,VR)圖。由3名副高級及以上職稱影像科醫(yī)師以雙盲法進行診斷，意見有異時經(jīng)協(xié)商達成一致。記錄已故成員既往相關(guān)資料。

表3 HHT家系3基本資料及影像學(xué)表現(xiàn)

1.3 診斷HHT標(biāo)準(zhǔn) 符合下列3項及以上者臨床診斷HHT，符合2項為疑診，0～1項可基本排除HHT[4]：①自發(fā)性鼻出血反復(fù)發(fā)作；②特征性部位，如唇、鼻、甲床及口腔黏膜等見毛細血管擴張表現(xiàn)；③內(nèi)臟受累，如消化道毛細血管擴張，肺、肝、腦等動靜脈畸形；④HHT家族史。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 共納入3個家系42例成員。家系1共20例，4例確診、7例疑診HHT，6例影像學(xué)可見陽性表現(xiàn)；家系2共17例，3例確診、5例疑診HHT，7例影像學(xué)可見陽性表現(xiàn)；家系3有5例，2例確診、1例疑診HHT，2例影像學(xué)可見陽性表現(xiàn)。見圖1。

圖1 HHT遺傳譜系圖 A.家系1；B.家系2；C.家系3 (Ⅰ～Ⅳ：家族代際；□指男性，○為女性，黑色填充代表影像學(xué)存在陽性表現(xiàn)；實線×代表死于HHT，虛線×代表死于其他原因；箭示先證者)

2.2 典型病例

2.2.1 家系1 Ⅲ.1患者，男，46歲，間斷咯血16 h伴意識障礙10 h，口鼻出血總量1～2 L；自幼反復(fù)自發(fā)性鼻出血，7年前因左肺上葉動靜脈畸形接受外科部分肺段切除術(shù)；其母(Ⅱ.1)有反復(fù)鼻出血病史，其子(Ⅳ.1)4歲猝死，尸檢證實腦動靜脈畸形破裂出血，其弟(Ⅲ.2)死于右側(cè)小腦動靜脈畸形破裂出血，侄女(Ⅳ.4)反復(fù)鼻出血病史，經(jīng)雙肺動脈CT血管造影診斷為肺動靜脈畸形(圖2)。查體：輕度貧血貌、皮膚黏膜蒼白，杵狀指，口唇發(fā)紺。實驗室檢查：紅細胞計數(shù)3.69×1012/L，血紅蛋白120 g/L。血氧飽和度81.7%。胸部CT示左肺下葉肺動靜脈畸形，予經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞(圖3)。

圖2 家系1 Ⅳ.4患者，女，23歲，HHT A.胸部軸位增強CT圖示雙肺多發(fā)畸形血管團(箭)；B.栓塞后DSA圖示原畸形血管團供血動脈主干及其引流靜脈均消失 圖3 家系1 Ⅲ.1患者，男，46歲，HHT A.胸部軸位增強CT圖示左肺下葉畸形血管團(箭)；B.造影圖示左肺下葉畸形血管團(箭)；C.以彈簧圈栓塞后，畸形血管團消失

2.2.2 家系2 Ⅲ.2患者，女，36歲，反復(fù)咳嗽；自發(fā)性鼻出血病史多年，近年頻率增加；其母(Ⅱ.1)因反復(fù)鼻出血不能自止而多次入院，胸片顯示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)、團塊影(圖4A)。查體：口唇發(fā)紺、杵狀指。實驗室檢查：紅細胞計數(shù)6.87×1012/L；吸氧下血氧飽和度82.4%，氧分壓48 mmHg，二氧化碳分壓31 mmHg，肺泡動脈血氧分差63 mmHg。胸部平掃及增強CT示肺動靜脈畸形(圖5)。后其母經(jīng)胸部CT診斷肺動靜脈畸形(圖4B～4D)。

圖4 家系2 Ⅱ.1患者，女，60歲，HHT A.既往胸部正位片示雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)、團塊影(箭)；B.胸部軸位增強CT圖示右肺下葉畸形血管團，其壁鈣化(框)；C、D.VR圖示雙肺多發(fā)肺動靜脈畸形(箭) 圖5 家系2 Ⅲ.2患者，女，36歲，HHT A、B.胸部軸位(A)及矢狀位(B)增強CT圖示右肺下葉畸形血管團 (紅箭示供血動脈；藍箭示引流靜脈)

2.2.3 家系3 Ⅲ.2為女性患兒，16歲，因劇烈腹痛入院；自幼反復(fù)鼻出血，3個月前因鼻內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)左側(cè)鼻黏膜毛細血管擴張及搏動性出血點而接受鼻內(nèi)鏡下電凝止血術(shù)；雙相障礙病史2年，長期接受藥物治療；其父(Ⅱ.1)死于腦動靜脈畸形破裂出血，祖母(Ⅰ.1)有反復(fù)鼻出血病史。實驗室檢查：紅細胞計數(shù)2.86×1012/L、血紅蛋白98 g/L；吸氧下血氧飽和度84%。急查腹部超聲及CT見脾破裂、腹腔大量積血(圖6A)，即行脾切除術(shù)。術(shù)后病理：脾臟內(nèi)腫瘤由類似于脾竇吻合的血管腔組成，內(nèi)充紅細胞，部分區(qū)域呈囊狀擴張(圖6B)；免疫組織化學(xué)：ERG(+)，CD31(+)，CD34(+)，CD163(+)，CD68(部分+)，Ki-67(約5%+，圖6C)；診斷為脾臟竇岸細胞血管瘤。胸部CT見雙肺多發(fā)肺動靜脈畸形(圖6D、6E)，予栓塞治療(圖6F、6G)。

圖6 家系3 Ⅲ.2，女性患兒，HHT A.腹部軸位平掃CT示脾破裂并血腫形成(框)，腹腔積血(箭)；B.術(shù)后病理圖(HE，×200)；C.Ki-67免疫組織化學(xué)染色圖(×200)；D.胸部軸位增強CT圖示右肺下葉畸形血管團(箭)；E.后右位VR圖(紅箭示供血動脈；藍箭示引流靜脈；PA：肺動脈；LA：左心房)；F.栓塞前造影圖示畸形血管團(箭)；G.栓塞后造影圖示左肺下葉畸形血管團消失

3 討論

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)6種不同類型HHT，1型及2型均與編碼轉(zhuǎn)化生長因子β家族的受體蛋白基因突變有關(guān)[5]，該蛋白主要在血管內(nèi)皮細胞表面表達，基因突變使其所編碼的受體蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變而影響介導(dǎo)的信號通路，導(dǎo)致血管發(fā)育不良；1型臨床癥狀較2型嚴重，二者并發(fā)肺動靜脈畸形概率均較高[6]。3型及4型突變基因分別位于5號和7號染色體[7]，而BMPq/GDF2基因突變所致HHT被命名為HHT5型[8]。SMAD4基因突變所致疾病常合并青春期息肉病，即合并青少年息肉病的綜合征型HHT6[9]。

HHT以反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性鼻出血為主要臨床特點，首次發(fā)作年齡約12歲，隨年齡增長，最終約95%患者均會出現(xiàn)且逐漸加重[10]。皮膚、黏膜或胃腸道毛細血管擴張發(fā)生率與鼻出血相近，平均出現(xiàn)在30歲以后[11]。影像學(xué)對于動靜脈畸形及血栓形成具有較高敏感度，但診斷動靜脈畸形并不具有特異性，需排除其他原因，且診斷消化道毛細血管擴張存在局限性，必要時需進行內(nèi)鏡檢查。本組HHT陽性影像學(xué)表現(xiàn)包括腦、肺及脾臟動靜脈畸形。HHT肺動靜脈畸形發(fā)生位置不固定，且并不一定引起嚴重臨床癥狀，早期影像學(xué)可僅表現(xiàn)為異常強化的結(jié)節(jié)影及肺動、靜脈成分，隨著畸形血管擴張，可呈典型“海蛇頭”表現(xiàn)，并見1或多條供血動脈及引流靜脈。本組家系1先證者因畸形血管破裂致大咯血昏迷；家系2先證者及其母均存在較大的肺動靜脈畸形，但癥狀輕微；家系3先證者脾臟畸形血管破裂出血危及生命，而肺動靜脈畸形則致頑固性低氧血癥。

根據(jù)Curacao標(biāo)準(zhǔn)[4]，診斷HHT需滿足自發(fā)性鼻出血反復(fù)發(fā)作、特征性部位出現(xiàn)毛細血管擴張、內(nèi)臟受累及HHT家族史中的3項及以上，但該標(biāo)準(zhǔn)用于HHT患者家系成員存在一定局限性。本研究3個家系中，部分影像學(xué)表現(xiàn)陽性者未見相關(guān)臨床表現(xiàn)，而鼻黏膜毛細血管擴張亦可致反復(fù)自發(fā)鼻出血，診斷標(biāo)準(zhǔn)①、②存在概念交叉和模糊，有待進一步探討。發(fā)現(xiàn)家系中存在多例確診HHT患者時，應(yīng)對該家系無癥狀成員進行影像學(xué)檢查，以提高早期診斷率。

綜上，影像學(xué)檢查或可作為早期識別HHT的重要途徑，結(jié)合臨床有助于明確診斷，而基因檢測仍為診斷金標(biāo)準(zhǔn)。本研究病例數(shù)過少，為單中心研究，且遺失部分家系成員資料，對疑診病例未經(jīng)基因檢測驗證，有待后續(xù)進一步觀察。