葛旭紅，胡潔怡，白云瑞，王露，冷松

中國(guó)是世界上糖尿病人數(shù)最多的國(guó)家，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟第十版流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告指出，2021年中國(guó)約有1.4億成年人（20～79歲）患有糖尿病，排除與新型冠狀病毒感染相關(guān)的死亡事件，約140萬(wàn)人死于糖尿病及其并發(fā)癥[1]。糖尿病不但損害患者身體功能、降低患者生活質(zhì)量，治療糖尿病及其并發(fā)癥的直接和間接費(fèi)用將對(duì)個(gè)人、家庭以及醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021年我國(guó)在糖尿病及其并發(fā)癥上的衛(wèi)生保健支出約為1 653億美元[1]。2型糖尿病占全部糖尿病的90%及以上，胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是2型糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制，但I(xiàn)R診斷金標(biāo)準(zhǔn)——高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)在實(shí)際臨床實(shí)踐中既昂貴又耗時(shí)，甚至受到倫理學(xué)等因素的限制[2]。因此，三酰甘油-葡萄糖指數(shù)（triglyceride and glucose index，TyG）及其聯(lián)合人體無(wú)創(chuàng)測(cè)量指標(biāo)，如三酰甘油-葡萄糖-體質(zhì)指數(shù)（triglyceride glucose-body mass index，TyGBMI）等TyG衍生指數(shù)逐漸成為有前景的IR替代標(biāo)志物[3]。有研究表明，TyG及其衍生指數(shù)可能與2型糖尿病的發(fā)展具有一定相關(guān)性[4-7]，但現(xiàn)有研究以單獨(dú)橫斷面研究或縱向研究居多，在我國(guó)東北地區(qū)相關(guān)研究較少，因此，本研究采用巢式病例對(duì)照研究探究TyG、TyG-BMI與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，評(píng)估其劑量反應(yīng)關(guān)系，并比較TyG、TyG-BMI的預(yù)測(cè)能力，以此識(shí)別最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 以2015年1月至2017年12月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院健康管理中心6 843例常規(guī)體檢人群作為研究對(duì)象，收集其流行病學(xué)信息、體格檢查信息、生化檢測(cè)信息（基線(xiàn)資料），并計(jì)算其TyG、TyGBMI。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡20～89歲；基線(xiàn)資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：已確診糖尿病或其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；正在服用降糖藥物；患惡性腫瘤；妊娠期；哺乳期。

2018年1月至2021年4月對(duì)該人群進(jìn)行隨訪(fǎng)，再次收集其流行病學(xué)信息、體格檢查信息、生化檢測(cè)信息。排除血糖值缺失者120例、無(wú)隨訪(fǎng)信息者996例，最終5 727例體檢者具有完整的基線(xiàn)資料及隨訪(fǎng)調(diào)查資料。

按照巢式病例對(duì)照研究思路，以2018年1月至2021年4月隨訪(fǎng)期間新發(fā)2型糖尿病患者為病例組（209例）；選取同期隨訪(fǎng)中未新發(fā)2型糖尿病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤者，按照性別相同、年齡±2歲，采用傾向性評(píng)分（PSM）進(jìn)行1∶2匹配，選取418例為對(duì)照組。最終共627例納入本次巢式病例對(duì)照研究，收集其基線(xiàn)資料，包括流行病學(xué)信息、體格檢查信息、生化檢測(cè)信息、TyG、TyG-BMI。本研究獲得大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（編號(hào)：2022年第051號(hào)）。

1.2 研究方法 流行病學(xué)信息：一般人口學(xué)信息（年齡、性別）、疾病史。體格檢查信息：身高、體質(zhì)量、腹圍（AC）、血壓。身高、體質(zhì)量采用SK-CK型超聲波體檢機(jī)（深圳雙佳電子科技有限公司）進(jìn)行測(cè)量（精確到0.1 cm/kg），并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（BMI）；腹圍統(tǒng)一使用標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)過(guò)校對(duì)的軟皮尺進(jìn)行測(cè)量，取腹部最大前伸水平（精確到0.1 cm）；血壓采用健太郎HBP-9020電子血壓計(jì)測(cè)量（日本歐姆龍集團(tuán)），要求測(cè)量者測(cè)量前至少安靜休息5 min，肘部與心臟位于同一水平，取坐位連續(xù)3次測(cè)量右臂肱動(dòng)脈血壓并取平均值。生化檢測(cè)要求受檢者前一晚空腹（禁食8 h以上），采用全自動(dòng)生化分析儀（Cobas c 501 自動(dòng)分析器，羅氏診斷，德國(guó)）對(duì)受檢者的空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）進(jìn)行生化分析。根據(jù)生化檢測(cè)指標(biāo)計(jì)算TyG、TyG-BMI。

1.3 相關(guān)定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]FPG≥7.0 mmol/L和/或自我報(bào)告明確診斷為2型糖尿病和/或已接受降糖藥物治療，符合以上任意一項(xiàng)即診斷為患有2型糖尿病。

1.3.2 研究指標(biāo)計(jì)算公式[2，9]TyG=ln[（FPG×TG）/2]；基線(xiàn)TyG四分位數(shù)Q1組：TyG<8.46；Q2組：8.46≤TyG<8.83；Q3組：8.83≤TyG<9.19；Q4組：TyG ≥ 9.19。TyG-BMI= TyG×BMI；基線(xiàn)TyG-BMI四分位數(shù)Q1組：TyG-BMI<205.15；Q2組：205.15≤TyGBMI<228.88；Q3組：228.88≤TyG-BMI<279.44；Q4組：TyG-BMI≥ 279.44。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用EpiData 3.02建立數(shù)據(jù)庫(kù)，雙盲雙錄入研究數(shù)據(jù)。采用SPSS 26.0、R 3.6.3、MedCalc 19.5.6、Graphpad Prism 8.0.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理及圖形繪制。對(duì)于計(jì)量資料，符合正態(tài)分布的采用（±s）進(jìn)行描述，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的采用M（P25，P75）進(jìn)行描述，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。對(duì)于計(jì)數(shù)資料，采用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)進(jìn)行描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用Cox回歸擬合條件Logistic回歸，將TyG、TyG-BMI采用四分位數(shù)形式納入回歸模型分析研究指標(biāo)與新發(fā)2型糖尿病間的關(guān)系。采用TyG、TyGBMI四分位數(shù)的組內(nèi)中位數(shù)進(jìn)行線(xiàn)性趨勢(shì)性檢驗(yàn)。采用限制性立方樣條回歸分析探討TyG、TyG-BMI與新發(fā)2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)間的劑量反應(yīng)關(guān)系，并用ggplot2包繪制限制性立方樣條圖。采用MedCalc 19.5.6軟件進(jìn)行受試者工作特征曲線(xiàn)（ROC曲線(xiàn)）分析，采用Delong檢驗(yàn)比較TyG、TyG-BMI的ROC曲線(xiàn)下面積（AUC）。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 型糖尿病新發(fā)病例組與對(duì)照組基線(xiàn)資料比較本研究共納入研究對(duì)象627例，新發(fā)病例組209例，對(duì)照組418例；基線(xiàn)TyG四分位數(shù)Q1組：157例；Q2組：157例；Q3組：156例；Q4組：157例。基線(xiàn)TyG-BMI四分位Q1組：157例；Q2組：157例；Q3組：251例；Q4組：62例。627例研究對(duì)象平均年齡（47.5±9.6）歲；男543例（86.6%），女84例（13.4%）；身高（172.5±7.5）cm；體質(zhì)量（77.2±12.8）kg；BMI（25.9±3.4）kg/m2；AC（89.6±9.6）cm；收縮壓（SBP）（130±17）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 舒張壓（DBP）（80±12）mm Hg；FPG 5.70（5.31，6.18）mmol/L；TG 1.47（1.04，2.11）mmol/L；TC（5.08±0.89）mmol/L；HDL-C（1.17±0.28）mmol/L；LDL-C（2.72±0.69）mmol/L；TyG （8.85±0.57）；TyG-BMI（229.76±37.33）。

病例組 BMI、AC、SBP、DBP、FPG、TG、TC、LDL-C、TyG、TyG-BMI均高于對(duì)照組，HDL-C低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與病例組基線(xiàn)資料比較Table 1 Comparison of baseline information between the case group and the control group

2.2 TyG及其衍生指數(shù)與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 完全校正協(xié)變量（BMI、AC、SBP、DBP、TC、HDL-C、LDL-C）后，基線(xiàn)TyG四分位數(shù)Q2組、Q3組、Q4組2型糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)度分別為Q1組的1.57倍、2.07倍、3.18倍（P趨勢(shì)<0.001）；基線(xiàn)TyG-BMI四分位數(shù)Q2組、Q3組、Q4組2型糖尿病發(fā)生的危險(xiǎn)度分別為Q1組的2.21倍、2.92倍、5.34倍（P趨勢(shì)<0.001），見(jiàn)表2。

表2 TyG及其衍生指數(shù)不同水平下2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)Table 2 Incidence risk of type 2 diabetes at different quartiles of TyG and its derivatives index

2.3 TyG及其衍生指數(shù)與2型糖尿病的量效關(guān)系 本模型引入4個(gè)節(jié)點(diǎn)（P25，P50，P75，P95）[10]， 在調(diào)整BMI、AC、SBP、DBP、TC、HDL-C、LDL-C 后，TyG及其衍生指數(shù)與2型糖尿病之間的量效關(guān)系呈逐漸遞增形狀（非線(xiàn)性檢驗(yàn)，P>0.05），當(dāng)TyG、TyG-BMI分別大于8.838、229.364時(shí)，2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高，見(jiàn)圖1～2。

圖1 TyG指數(shù)與2型糖尿病的劑量反應(yīng)關(guān)系曲線(xiàn)Figure 1 Dose-response relationship curve between TyG and type 2 diabetes

圖2 TyG-BMI指數(shù)與2型糖尿病的劑量反應(yīng)關(guān)系曲線(xiàn)Figure 2 Dose-response relationship curve between TyG-BMI and type 2 diabetes

2.4 TyG及其衍生指數(shù)對(duì)2型糖尿病的預(yù)測(cè)價(jià)值 繪制TyG、TyG-BMI預(yù)測(cè)2型糖尿病的ROC曲線(xiàn)，結(jié)果顯示，TyG、TyG-BMI預(yù)測(cè)2型糖尿病的AUC分別為0.696〔95%CI（0.658，0.732）〕、0.725〔95%CI（0.688，0.760）〕；TyG、TyG-BMI預(yù)測(cè)2型糖尿病的AUC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.504，P=0.133），見(jiàn)圖3、表3。

圖3 TyG、TyG-BMI預(yù)測(cè)2型糖尿病的ROC曲線(xiàn)Figure 3 ROC curves of TyG and TyG-BMI for predicting type 2 diabetes

表3 TyG、TyG-BMI預(yù)測(cè)2型糖尿病的相關(guān)指標(biāo)Table 3 Related indexes of TyG and TyG-BMI to predict type 2 diabetes

3 討論

本項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究探討了TyG、TyG-BMI與2型糖尿病的關(guān)系，結(jié)果顯示，隨著TyG、TyG-BMI四分位數(shù)水平的升高，2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高，表明TyG、TyG-BMI的高水平狀態(tài)與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。限制性立方樣條回歸結(jié)果顯示，TyG、TyGBMI連續(xù)變化與2型糖尿病之間呈現(xiàn)線(xiàn)性量效關(guān)系，量效關(guān)系呈逐漸遞增形狀，當(dāng)TyG、TyG-BMI分別大于8.838、229.364時(shí)，2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)逐漸升高。此外，TyG、TyG-BMI對(duì)2型糖尿病均具有預(yù)測(cè)價(jià)值，預(yù)測(cè)2型糖尿病的最佳截?cái)嘀捣謩e為8.650、224.859。上述結(jié)果提示在2型糖尿病高危人群篩查中關(guān)注TyG及其衍生指數(shù)的重要性。

巴西一項(xiàng)針對(duì)60歲及以上老年女性的橫斷面研究顯示，TyG與TyG-BMI均與糖尿病存在相關(guān)性，與無(wú)糖尿病的老年女性相比，患有糖尿病的老年女性TyG及TyG-BMI水平較高[11]。中國(guó)一項(xiàng)為期15年的前瞻性隊(duì)列研究表明，調(diào)整相關(guān)混雜因素后，與TyG最低四分位組（Q1）相比，最高四分位組（Q4）受試者患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.36倍[12]。WANG等[13]一項(xiàng)納入了116 661例研究對(duì)象的隊(duì)列研究觀(guān)察到，無(wú)論TyG、TyG-BMI是分類(lèi)變量還是連續(xù)變量，在完全調(diào)整協(xié)變量后，二者始終與新發(fā)糖尿病呈獨(dú)立正相關(guān)。本研究結(jié)果也與前人研究結(jié)果保持一致，強(qiáng)調(diào)了TyG、TyG-BMI與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)間的密切關(guān)聯(lián)，補(bǔ)充了其預(yù)測(cè)2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的臨床研究證據(jù)。關(guān)于TyG及其衍生指數(shù)與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的劑量反應(yīng)關(guān)系目前仍存一定爭(zhēng)議。有研究認(rèn)為二者存在線(xiàn)性關(guān)聯(lián)[14]，也有研究認(rèn)為二者存在非線(xiàn)性關(guān)聯(lián)[15]，本研究中TyG、TyG-BMI均與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間呈線(xiàn)性劑量反應(yīng)關(guān)聯(lián)，可能由于地區(qū)、民族、樣本量等因素不同導(dǎo)致各研究間有所差別。

TyG與2型糖尿病發(fā)病關(guān)系的潛在機(jī)制可能與IR和胰島β細(xì)胞功能障礙有關(guān)，具體可以從高糖毒性和高脂毒性?xún)煞矫鎭?lái)解釋[16-18]。一方面，由于慢性高血糖狀態(tài)使胰島β細(xì)胞被持續(xù)激活，不斷分泌胰島素使β細(xì)胞逐漸疲勞，而疲勞的β細(xì)胞會(huì)加重高血糖狀態(tài)，在長(zhǎng)期高血糖作用下致使β細(xì)胞產(chǎn)生進(jìn)行性不可逆的損傷，最終β細(xì)胞減少甚至凋亡。另一方面，當(dāng)TG升高，血液中的游離脂肪酸（FFA）水平不斷升高，而超出脂肪組織的存儲(chǔ)范圍時(shí)，多余的FFA會(huì)以TG的形式向肌肉、肝臟以及β細(xì)胞等非脂肪組織中聚集，導(dǎo)致胰島素外周敏感性下降，且β細(xì)胞的脂肪化可直接損害其分泌胰島素的能力。有研究表明，若機(jī)體同時(shí)存在高血糖狀態(tài)和高FFA狀態(tài)時(shí)，生成的大量自由基將會(huì)引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，活性氧簇（ROS）作為細(xì)胞信使激活氧化應(yīng)激信號(hào)通路，進(jìn)而阻礙胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致IR[19]，而TyG由FPG和TG組成，可能代表了高糖毒性和高脂毒性的雙重惡性循環(huán)。

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的提高，居民生活方式的改變，我國(guó)成年居民超重或肥胖發(fā)生率已高達(dá)50.7%[20]，《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020）》顯示，近年來(lái)肥胖和超重人群中糖尿病患病率持續(xù)增加，肥胖現(xiàn)已成為一項(xiàng)不可忽視的公共衛(wèi)生問(wèn)題[8]。近期一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，相比胰島β細(xì)胞功能障礙，肥胖引起的IR是中國(guó)40歲以上人群發(fā)生糖尿病的主要原因，呼吁在預(yù)防和治療2型糖尿病的同時(shí)需要提高對(duì)肥胖的關(guān)注[21]。研究證實(shí)，脂肪組織在體內(nèi)堆積過(guò)量會(huì)造成脂肪在肝臟、骨骼肌、胰腺等非脂肪組織器官中的異常積累，從而造成異位脂肪沉積[22]。異位脂肪沉積與胰島素敏感性密切相關(guān)，盡管不同部位的脂肪積累與胰島素敏感性的相關(guān)性有所不同，但異位脂肪含量的降低均與這些器官的IR逆轉(zhuǎn)有關(guān)[23]。體內(nèi)脂肪組織過(guò)多還會(huì)分泌腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-6、IL-1β等促炎細(xì)胞因子引發(fā)機(jī)體炎性反應(yīng)，導(dǎo)致糖代謝異常，進(jìn)而促進(jìn)IR以及糖尿病的發(fā)展[24]。BMI是檢測(cè)人體是否肥胖或代謝異常的常規(guī)無(wú)創(chuàng)測(cè)量指標(biāo)，既往研究結(jié)果表明，隨著B(niǎo)MI的增加，2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)顯著上升；BMI高于正常值但未被診斷為糖尿病的成年人可能是血糖異常的重點(diǎn)防控人群[25-26]。以上研究均為T(mén)yG與BMI聯(lián)合能夠預(yù)測(cè)2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)提供了有力證據(jù)。本研究中TyG、TyG-BMI預(yù)測(cè)2型糖尿病的最佳截?cái)嘀捣謩e為 8.650、224.859，這與 KE等[27]、ZHENG 等[28]研究有所不同，一方面可能與地區(qū)、飲食以及生活習(xí)慣等因素存在差異有關(guān)；另一方面，也可能與本研究2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)與其他研究存在差異有關(guān)。此外，也可能與入選人群有關(guān)，本研究納入研究對(duì)象的平均年齡為（47.5±9.6）歲。因此，因地制宜確定TyG及其衍生指數(shù)預(yù)測(cè)2型糖尿病的適宜截?cái)嘀涤葹橹匾UC比較結(jié)果顯示TyG與肥胖指標(biāo)聯(lián)合沒(méi)有顯著提高2型糖尿病的預(yù)測(cè)能力，但考慮到本研究中TyG、TyG-BMI主要用于2型糖尿病早期篩查，結(jié)合回歸分析可知高水平的TyG-BMI與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)較大，若綜合考慮風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度、AUC、篩查結(jié)果的臨床影響等方面，TyG-BMI或許是較優(yōu)的選擇。

本研究存在一定優(yōu)勢(shì)，巢式病例對(duì)照研究將隊(duì)列研究和橫斷面研究相結(jié)合，使病例和對(duì)照均來(lái)自同一隊(duì)列，可比性好，其暴露與疾病的相關(guān)性符合因果關(guān)系推斷的時(shí)間順序，觀(guān)察偏倚能得到很好控制；限制性立方樣條回歸模型能夠較好擬合TyG及其衍生指數(shù)與2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，客觀(guān)描述TyG及其衍生指數(shù)連續(xù)變化與2型糖尿病的關(guān)聯(lián)，減少主觀(guān)對(duì)研究指標(biāo)分段處理導(dǎo)致的信息損失，提高把握度；TyG及其衍生指數(shù)切點(diǎn)的計(jì)算有助于患者的識(shí)別。同時(shí)，本研究也存一定的局限性，本研究?jī)H以FPG作為2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)漏掉部分2型糖尿病患者；生活方式等變量也可能是影響2型糖尿病的關(guān)鍵因素；本研究在使用PSM匹配對(duì)照組時(shí)，由于樣本量限制僅考慮年齡和性別兩個(gè)因素，未來(lái)有必要擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步充分校正。

綜上所述，TyG、TyG-BMI與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且呈非線(xiàn)性劑量-反應(yīng)關(guān)聯(lián)，其對(duì)2型糖尿病均具有預(yù)測(cè)價(jià)值，預(yù)測(cè)2型糖尿病的最佳截?cái)嘀捣謩e為8.650、224.859。若綜合考慮風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度、AUC、篩查結(jié)果的臨床影響等方面，TyG-BMI或許是較優(yōu)的選擇。TyG及其衍生指數(shù)由實(shí)驗(yàn)室生化檢測(cè)常規(guī)標(biāo)志物和人體無(wú)創(chuàng)測(cè)量指標(biāo)組成，計(jì)算方便，容易獲得，是前景較好的2型糖尿病篩查指標(biāo)。

作者貢獻(xiàn)：葛旭紅提出研究選題方向，負(fù)責(zé)研究框架設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)處理以及論文的撰寫(xiě)；胡潔怡負(fù)責(zé)提供研究設(shè)計(jì)思路、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法協(xié)助；白云瑞負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)清洗；王露負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)整理、研究可行性分析；冷松負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無(wú)利益沖突。