宋玙彤，陶曉倩，龐淞，苗潤雨，張純剛，2，3

1 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，遼寧大連116620；2 長治醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系；3 祈蒙股份有限公司

軟膠囊是將藥物與適量輔料混合制備成溶液、乳狀液、混懸液或者半固體制劑，再通過滴制法或壓制法將其包封于類球形、橢圓形或異型的軟膠囊囊殼中形成的制劑。與其他劑型相比，軟膠囊具有掩蓋藥物不良?xì)馕?、體內(nèi)生物利用度高、隔絕空氣進(jìn)而使藥物的穩(wěn)定性提高等優(yōu)點(diǎn)。軟膠囊由囊殼和內(nèi)容物組成，囊殼通常由膠體材料、增塑劑以及水構(gòu)成，此外，還含有少量遮光劑、著色劑、抗氧化劑及防腐劑等。軟膠囊囊殼在不同環(huán)境（溫度、介質(zhì)、濕度）下，承受各種外加載荷（拉伸、壓縮、穿刺等）時(shí)所表現(xiàn)出的力學(xué)特征即囊殼的力學(xué)性能，包括抗拉強(qiáng)度、柔韌性、凝膠強(qiáng)度和黏度。囊殼的力學(xué)性能直接影響軟膠囊的彈性、強(qiáng)度和脆性［1］，探討影響軟膠囊力學(xué)性能的相關(guān)因素對(duì)解決軟膠囊在有效期內(nèi)出現(xiàn)的滲漏、黏連、崩解超限等穩(wěn)定性問題具有重要意義?，F(xiàn)將軟膠囊囊殼力學(xué)性能的影響因素綜述如下，以期為改善軟膠囊穩(wěn)定性提供參考。

1 軟膠囊自身因素對(duì)囊殼力學(xué)性能的影響

1.1 軟膠囊囊殼材料對(duì)囊殼力學(xué)性能的影響 軟膠囊的囊殼材料是決定囊殼力學(xué)性能的基礎(chǔ)，其中對(duì)囊殼力學(xué)性能有影響的主要是膠體材料、增塑劑、水和內(nèi)容物。

1.1.1 膠體材料 明膠是由動(dòng)物皮膚、韌帶、肌腱中的膠原經(jīng)酸、堿或酶處理得到的一種水溶性蛋白質(zhì)混合物，是軟膠囊的主要膠體材料。明膠對(duì)軟膠囊力學(xué)性能的影響主要是因其發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)［2］，不同交聯(lián)程度的明膠具有不同的彈性、硬度和韌性。對(duì)明膠膜力學(xué)性能的研究通常采用拉伸實(shí)驗(yàn)，繪制拉伸過程的應(yīng)力—應(yīng)變曲線，獲得明膠膜的力學(xué)性能參數(shù)。有研究采用室溫交聯(lián)的方法將明膠納米纖維與飽和戊二醛蒸氣進(jìn)行交聯(lián)，發(fā)現(xiàn)相對(duì)濕度為75%時(shí)，交聯(lián)明膠的拉伸強(qiáng)度與彈性模量均提高到非交聯(lián)明膠膜的約10 倍［3］。王姣等［4］對(duì)改性明膠的力學(xué)性能進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在一定范圍內(nèi)，力學(xué)性能參數(shù)和交聯(lián)反應(yīng)之間呈正相關(guān)；但當(dāng)交聯(lián)反應(yīng)達(dá)到一定程度之后，斷裂伸長率變化趨于緩和，力學(xué)性能變化不明顯。

目前軟膠囊囊殼大多以明膠為主要原料，但因明膠易發(fā)生交聯(lián)，使囊殼內(nèi)壁形成一層不溶于水的薄膜，囊殼抗拉強(qiáng)度、彈性模量均有較大程度增大，使軟膠囊的崩解受到限制，藥物療效不能充分發(fā)揮。有研究表明，改性淀粉與卡拉膠復(fù)配制成的膜與未經(jīng)改性淀粉制成的膜相比具有更好的力學(xué)性能［5］。同時(shí)，囊殼材料也可以選擇高分子材料，如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇等，或使用其他材料代替明膠，如植物膠、親水性高分子膠體等其他非明膠材料。以植物膠、高分子聚合物材料制備的新型囊殼能有效避免交聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，但是也存在抗拉強(qiáng)度、硬度、凝膠強(qiáng)度等力學(xué)性能較差的問題，通常需要多種膠體材料之間復(fù)配解決。不同植物膠制成的軟膠囊囊殼其力學(xué)性能也有差異，如黃原膠與魔芋膠以7∶3復(fù)配獲得的膠液凝膠強(qiáng)度高［6］，能夠滿足制備軟膠囊囊殼的條件。但是各種膠體材料復(fù)配成分復(fù)雜，復(fù)配比例也不盡相同，期間的作用機(jī)制更是復(fù)雜，因此對(duì)于多種膠體材料復(fù)配的成分、比例及作用機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

1.1.2 增塑劑 增塑劑包括甘油、山梨醇等。增塑劑具有強(qiáng)烈的吸濕作用，能夠?qū)⑺治朊髂z膜的矩陣結(jié)構(gòu)中，并與蛋白質(zhì)鏈相互作用，降低復(fù)合明膠膜分子的剛性，從而增強(qiáng)明膠的柔韌性［7］。GULLAPALLI 等［8］報(bào)道，制備明膠膜時(shí)加入增塑劑可明顯改變其力學(xué)性能，明膠膜的彈性、斷裂伸長率增強(qiáng)，拉伸強(qiáng)度和彈性模量降低。甘油是最有效和最實(shí)用的增塑劑，且與囊殼配方中所使用的明膠類型無關(guān)。甘油具有很強(qiáng)的吸濕性，迅速吸收水分后使明膠膜柔韌性增加，黏性增大。萬怡灶等［9］發(fā)現(xiàn)，在明膠制備時(shí)，加入甘油與明膠濃度的比例對(duì)軟膠囊囊殼的力學(xué)性能具有顯著影響，隨著甘油量的增加，明膠強(qiáng)度和彈性模量迅速降低，同時(shí)應(yīng)變迅速提高。其機(jī)制可能是在加入甘油后，甘油大量插入明膠大分子鏈間，形成分子間氫鍵，使明膠蛋白大分子之間的相互作用減小，分子鏈移動(dòng)性增大，致其強(qiáng)度降低，塑性增加。山梨醇的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有良好的保濕效果，吸濕性較甘油弱，能有效防止軟膠囊的干燥、老化；但是山梨醇加入量較大，保濕效果較好，軟膠囊不易干燥，也會(huì)使軟膠囊出現(xiàn)黏連現(xiàn)象，導(dǎo)致抗拉強(qiáng)度降低，斷裂伸長率變大［10］。因此，田甜等［11］建立了一種能高效測定軟膠囊囊殼中山梨醇的高效液相色譜法，可有效分離囊殼中的山梨醇與甘油，能夠滿足定性和定量分析要求。同時(shí)，甘油與山梨醇復(fù)配作為軟膠囊囊殼的增塑劑可以改善甘油單獨(dú)使用時(shí)抗氧化能力差、崩解時(shí)間延長的問題。孫倩楠等［12］采用星點(diǎn)設(shè)計(jì)—效應(yīng)面法對(duì)軟膠囊囊殼中甘油與山梨醇的比例進(jìn)行優(yōu)選，發(fā)現(xiàn)當(dāng)二者質(zhì)量比為1.95∶1 時(shí)，軟膠囊囊殼具有相對(duì)穩(wěn)定且較大的平衡溶脹量和較短的崩解時(shí)間。

增塑劑與明膠的比例也可影響軟膠囊囊殼的力學(xué)性能。盧鵬偉等［13］報(bào)道，甘油與明膠比例為1∶4制備的軟膠囊囊殼（含水量14%）硬度極大，而甘油與明膠比例為3∶5 制備的軟膠囊囊殼（含水量14%）柔韌性好，硬度適中。另有研究表明，明膠與水比例為1∶1制備的軟膠囊囊殼各參數(shù)較為適宜［14］。

1.1.3 水分 控制軟膠囊囊殼的含水量對(duì)提高軟膠囊穩(wěn)定性具有重要作用。YAKIMETS等［15］繪制不同含水量明膠制備膜的彈性模量和應(yīng)變—應(yīng)力曲線以及其他力學(xué)性能系數(shù)，結(jié)果顯示，當(dāng)明膠含水量大于14%時(shí)，明膠膜的彈性模量顯著降低；應(yīng)變曲線表明，在含水量為7%和14%～22%時(shí)表現(xiàn)出典型的脆性，此時(shí)明膠膜在拉伸載荷期間不會(huì)發(fā)生任何塑性形變，而含水量為7%～14%時(shí)，在斷裂之前會(huì)發(fā)生永久性塑性形變，明膠膜塑性形增強(qiáng)。

1.2 軟膠囊內(nèi)容物對(duì)囊殼力學(xué)性能的影響 軟膠囊內(nèi)容物是有效藥物與適當(dāng)輔料制成的溶液劑、乳液劑、半固體制劑或混懸劑，其中藥物大多是溶解性能差、對(duì)溫度濕度或氧氣敏感、穩(wěn)定性差或有特殊氣味等特點(diǎn)的藥物［16］。內(nèi)容物中含有醛基就可以與明膠膜產(chǎn)生交聯(lián)反應(yīng)，從而影響囊殼力學(xué)性能［17］。此外，內(nèi)容物的pH 值也會(huì)影響囊殼力學(xué)性能，明膠囊殼的氨基酸殘基在低pH環(huán)境下以質(zhì)子化形式存在，易遷移到親水性囊殼中，進(jìn)而影響囊殼力學(xué)性能［18］。

軟膠囊因其制劑特性，通常需要承載含有油脂的內(nèi)容物，如魚油軟膠囊中魚油，藿香正氣軟膠囊中的紫蘇葉揮發(fā)油、廣藿香揮發(fā)油，桉檸蒎腸溶軟膠囊中的桉葉油等，而油脂抗氧化能力的強(qiáng)弱也影響著軟膠囊囊殼的力學(xué)性能，進(jìn)而影響其穩(wěn)定性。油脂的氧化過程分為誘導(dǎo)期和氧化期，在氧化期過程可以檢測到過氧化值顯著增加，酸價(jià)顯著降低［19］。因此在油脂性內(nèi)容物的提取、精制及進(jìn)一步加工過程中都需要隨時(shí)防止氧化，避免內(nèi)容物與囊殼長時(shí)間接觸存在的物質(zhì)遷移，進(jìn)一步使囊殼發(fā)生氧化，導(dǎo)致囊殼力學(xué)性能發(fā)生變化。

2 軟膠囊制備工藝對(duì)囊殼力學(xué)性能的影響

軟膠囊制備方法包括內(nèi)容物制備、囊殼制備、壓丸、定形、洗丸、干燥、分裝等生產(chǎn)步驟，對(duì)軟膠囊囊殼力學(xué)性能影響最顯著的就是囊殼的制備過程與干燥過程。

2.1 囊殼制備 囊殼制備過程中的膠液配制是影響軟膠囊力學(xué)性能的重要步驟。溶膠過程需要膠液溫度在90～100 ℃才能保證膠液的黏度。軟膠囊囊皮厚度對(duì)囊殼的力學(xué)性能也有明顯影響。MOLOKHOVA 等［20］對(duì)軟膠囊制備過程中明膠的力學(xué)性能參數(shù)（包括彈性、硬度和脆性）進(jìn)行研究，通過比較不同厚度的條狀明膠膜的力學(xué)性能，發(fā)現(xiàn)厚度為0.40～0.70 mm 明膠膜可用于軟膠囊的制備，軟膠囊囊殼力學(xué)性能參數(shù)楊氏模量35～50 MPa、斷裂伸長率210%～240%、拉伸強(qiáng)度8～9 MPa 才能在制造過程和儲(chǔ)存期間保持適宜的硬度和彈性。

2.2 干燥過程 軟膠囊制備過程中的干燥溫度、干燥空氣流速等直接影響水分的蒸發(fā)速度，對(duì)囊殼的力學(xué)性能影響顯著。膠液低溫干燥，分子運(yùn)動(dòng)過緩，不利于分子有序結(jié)構(gòu)的排列；高溫干燥，水分蒸發(fā)速度過快，聚合物分子在未形成均勻聚集狀態(tài)前被過早的沉淀，薄膜的致密度低且不均勻，易形成氣泡。盡管囊殼配方中添加增塑劑可在一定程度上緩解過快干燥對(duì)囊殼產(chǎn)生的不良影響，但是過快的干燥過程仍可能對(duì)軟膠囊囊殼的硬度、彈性等力學(xué)性能產(chǎn)生影響。趙珺等［21］通過觀察干燥溫度對(duì)殼聚糖膜力學(xué)性能的影響，發(fā)現(xiàn)在測定范圍內(nèi)，干燥溫度為50 ℃時(shí)抗拉強(qiáng)度達(dá)到最大值。干燥過程使用的條件不當(dāng)會(huì)引起軟膠囊黏連、破裂等穩(wěn)定性問題，嚴(yán)重影響軟膠囊的生產(chǎn)及實(shí)際應(yīng)用。黃儀友等［22］對(duì)軟膠囊采用不同干燥方式進(jìn)行干燥，發(fā)現(xiàn)軟膠囊干燥后水分控制在8%～12%較為適宜，并且采用轉(zhuǎn)籠干燥比托盤干燥效率提高33%，能有效降低人工成本和勞動(dòng)強(qiáng)度。

3 外部因素對(duì)囊殼力學(xué)性能的影響

在軟膠囊生產(chǎn)完成后的儲(chǔ)存過程中，軟膠囊易受到外部環(huán)境中溫度、濕度、光照、氧氣等因素的影響，使軟膠囊囊殼變脆、變硬，力學(xué)性能和溶解性能明顯下降，最終導(dǎo)致軟膠囊老化。

3.1 環(huán)境溫度 軟膠囊囊殼儲(chǔ)存的環(huán)境溫度對(duì)其力學(xué)性能具有顯著影響。馬越等［23］將明膠/普魯蘭多糖膜置于4、25、40 ℃下，控制濕度為13%，于密閉空間中貯藏7 d，發(fā)現(xiàn)隨著溫度升高，復(fù)合膜力學(xué)性能增加。楊斯喬等［24］觀察溫度對(duì)羥甲基纖維素/明膠復(fù)合膜力學(xué)性能的影響，發(fā)現(xiàn)高溫（35 ℃）時(shí)，拉伸強(qiáng)度最大（28～88.98 MPa），但斷裂伸長率較低（3.7%～33.8%）；低溫（0 ℃）時(shí)，拉伸強(qiáng)度最低（4.79～28.31 MPa），斷裂伸長率較大（32.9%～107.8%），二者呈反比。李海朝等［25］研究不同存放溫度對(duì)玉米淀粉/明膠復(fù)合膜時(shí)也得出了相同的結(jié)論，即溫度對(duì)復(fù)合膜的性能影響較大，低溫時(shí)斷裂伸長率較大但抗拉強(qiáng)度較小，高溫時(shí)斷裂伸長率較小但抗拉強(qiáng)度較大。因此，為了保證軟膠囊在有效期內(nèi)的力學(xué)性能、崩解時(shí)限、溶出速率符合要求，應(yīng)將軟膠囊儲(chǔ)存在25 ℃環(huán)境溫度下。

3.2 環(huán)境濕度 研究表明，環(huán)境濕度可能對(duì)軟膠囊囊殼、明膠復(fù)合膜等可食用性膜包裝材料的各方面性能產(chǎn)生一定的影響。目前軟膠囊囊殼大多以明膠為主要膠體材料，由于分子結(jié)構(gòu)中含有大量-NH2、-OH、-CONH2、-COOH 等官能團(tuán)，使得明膠具有很強(qiáng)的親水性［26］，在較高的環(huán)境濕度下能吸收大量水分，水在軟膠囊囊材中起到增塑劑的作用。隨著水分含量增加，明膠分子間或其分子內(nèi)本身的相互作用大大減弱，軟化了其剛性結(jié)構(gòu)，使其柔韌性增加。田少君等［27］發(fā)現(xiàn)，在環(huán)境濕度低于50%時(shí)小麥蛋白膜的抗拉強(qiáng)度顯著降低，高于50%時(shí)環(huán)境濕度的變化對(duì)抗拉強(qiáng)度影響不大；而斷裂伸長率則相反，其隨環(huán)境濕度的增加呈上升趨勢(shì)。張超等［28］研究了環(huán)境濕度對(duì)明膠—普魯蘭多糖膜的力學(xué)性能影響，發(fā)現(xiàn)較高的環(huán)境濕度（80%）可降低明膠—普魯蘭多糖膜的抗拉強(qiáng)度，并提高其柔韌性。以上研究表明，環(huán)境濕度能夠明顯影響軟膠囊囊殼的力學(xué)性能，在軟膠囊出廠后的儲(chǔ)存過程中控制其所處的環(huán)境濕度對(duì)軟膠囊的質(zhì)量控制有重要意義。

3.3 光照 環(huán)境中的紫外線與可見光會(huì)使囊殼中的膠束發(fā)生變性聚焦，增加囊殼交聯(lián)程度，導(dǎo)致囊殼抗拉強(qiáng)度異常增大。因此，常在設(shè)計(jì)軟膠囊囊殼處方時(shí)添加遮光劑如氧化鐵、二氧化鈦來降低囊殼透光率。但是氧化鐵與二氧化鈦的過量使用會(huì)增加囊殼的交聯(lián)程度，對(duì)軟膠囊的穩(wěn)定性產(chǎn)生負(fù)面影響，通常認(rèn)為二氧化鈦用量在0.2%～1.2%較為合適［2］。

3.4 氧氣 當(dāng)軟膠囊保存在含氧濃度較高的環(huán)境中時(shí)，明膠自氧化速度加快，導(dǎo)致軟膠囊囊殼強(qiáng)度增大，軟膠囊出現(xiàn)老化問題。在內(nèi)容物或囊殼中添加抗氧化劑，可以明顯抑制囊殼中明膠的交聯(lián)反應(yīng)。常用的抗氧化劑包括賴氨酸、甘氨酸、谷氨酸鹽、鹽酸羥胺、P-氨基苯甲酸及羰基清除劑［29］。賴氨酸、甘氨酸等氨基酸抗氧化劑可以提前與內(nèi)容物中的醛類發(fā)生反應(yīng)，生成亞胺基團(tuán)，再經(jīng)一系列縮醛反應(yīng)生成交聯(lián)化合物［30］，從而避免內(nèi)容物中的醛類與囊殼材料明膠反應(yīng)，有助于軟膠囊囊殼維持最佳力學(xué)性能。苯甲酸、馬來酸、檸檬酸等有機(jī)酸類抗氧化劑可以調(diào)整囊殼pH 值，從而提高軟膠囊的溶出速率［29］。梁秋元等［31］以酸價(jià)、過氧化值等指標(biāo)比較了抗氧化劑抗壞血酸棕櫚酸酯（AP）與迷迭香提取物（RE）在維生素A、D 軟膠囊中的抗氧化能力，發(fā)現(xiàn)AP 的抗氧化能力優(yōu)于AP-RE 復(fù)合抗氧化劑（1∶3），更優(yōu)于RE單獨(dú)使用。

軟膠囊因其自身優(yōu)勢(shì)被廣泛用于揮發(fā)性物質(zhì)、易氧化變質(zhì)等藥物的遞送，但軟膠囊的穩(wěn)定性問題仍然是制約其發(fā)展的最大難題。通過研究軟膠囊囊殼的力學(xué)性能，有助于解決在出廠后有效期內(nèi)出現(xiàn)的一系列穩(wěn)定性問題。喬子桐等［32］通過建立芪黃通秘軟膠囊的吸濕過程動(dòng)力學(xué)曲線模型和吸濕等溫線模型，確定其安全儲(chǔ)存的含水率，為深入探索軟膠囊的高效防潮策略提供理論指導(dǎo)。同時(shí)借助現(xiàn)代儀器對(duì)囊殼力學(xué)性能進(jìn)行研究也必不可少，如付慧敏等［33］利用質(zhì)構(gòu)儀通過拉伸試驗(yàn)、穿刺試驗(yàn)對(duì)改性明膠膠片的彈性模型、硬度力學(xué)性能進(jìn)行研究，提供了一種以琥珀酸酐為改性劑，力學(xué)性能優(yōu)良，且能有效防止明膠交聯(lián)現(xiàn)象出現(xiàn)的改性明膠膠片處方。隨著新材料產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，非明膠材料代替明膠用來制備軟膠囊囊殼已是必然趨勢(shì)，而通過評(píng)價(jià)軟膠囊囊殼的力學(xué)性能來優(yōu)選軟膠囊囊材也將成為今后研究的熱點(diǎn)。