馮 蕾 綜述，鄧 瑋 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，重慶 400010)

心肌纖維化是指在心肌細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)中膠原纖維過量積聚、ECM合成和降解失衡、各類膠原比例失調(diào)、排列紊亂的病理過程[1]。在正常條件下，ECM中各類蛋白的合成和降解維持著動(dòng)態(tài)平衡。細(xì)胞外基質(zhì)聚集原本是對(duì)傷口愈合和組織修復(fù)有益的一種保護(hù)性機(jī)制，但過度的膠原纖維沉積和各類膠原蛋白的異常分泌會(huì)導(dǎo)致ECM中各項(xiàng)構(gòu)成比例失常，造成心肌僵硬度增加及心肌舒、縮功能受損，甚至逐漸導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生[2]。膠原蛋白的持續(xù)聚集和成熟可導(dǎo)致纖維化瘢痕形成，瘢痕組織可能引起傳導(dǎo)阻滯，導(dǎo)致心律失常的發(fā)生[3]。心肌纖維化參與多種心臟疾病的病理、生理學(xué)過程[4]。此外，心肌病理標(biāo)本提示：嚴(yán)重的心肌纖維化對(duì)于評(píng)估心力衰竭患者長期生存率是一項(xiàng)有價(jià)值的指標(biāo)。更重要的是，在接受指南推薦的恰當(dāng)治療的心力衰竭患者心肌中，仍然可觀察到不同程度的心肌纖維化[5]。因此，對(duì)心肌纖維化的早期識(shí)別及定量、定位分析就顯得尤為重要。

心肌纖維化的診斷方法有哪些呢？目前，病理學(xué)活檢、影像學(xué)檢查、血清學(xué)分析為檢測心肌纖維化的常用臨床手段。心肌纖維化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是通過心肌心內(nèi)膜活檢對(duì)間質(zhì)膠原蛋白進(jìn)行檢測并定量，但因其為有創(chuàng)檢查,存在一定風(fēng)險(xiǎn)，且存在取樣誤差，患者接受程度低，不便于隨訪，不適合作為早期篩查及分析并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的檢測手段，在臨床上的應(yīng)用也受到很大限制。為此，應(yīng)用無創(chuàng)的檢測方法去評(píng)價(jià)心肌纖維化得到了越來越多人的重視，如超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像和生物標(biāo)志物等無創(chuàng)檢測方式也可嘗試應(yīng)用于臨床工作中。

1 心臟磁共振成像

心臟磁共振成像：心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)是評(píng)估心臟形態(tài)與功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”，具有良好的軟組織對(duì)比分辨率，可顯示心肌組織的特征性病理變化。

1.1延遲釓增強(qiáng)心血管磁共振成像(cardiac magnetic resonance-late gadolinium enhancement，CMR-LGE) CMR-LGE可在無創(chuàng)條件下對(duì)心臟進(jìn)行掃描，得到心臟的組織結(jié)構(gòu)、灌注、代謝等綜合信息，是評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)與功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是心肌瘢痕評(píng)估的常規(guī)檢查技術(shù)[6]。傳統(tǒng)釓造影劑延遲強(qiáng)化(late gadolinium enhancement，LGE)可顯示受累心肌的纖維化程度，但對(duì)于微小的心肌纖維化或者廣泛彌漫性心肌纖維化無法有效識(shí)別。

CMR-LGE的工作原理：釓類對(duì)比劑屬于非特異性細(xì)胞外間隙 MRI 對(duì)比劑，無法進(jìn)入正常心肌細(xì)胞內(nèi)，能夠聚集于細(xì)胞外基質(zhì)；正常心肌組織的心肌細(xì)胞排列緊密，而出現(xiàn)心肌纖維化時(shí)心肌細(xì)胞被纖維瘢痕組織所取代，相較于正常心肌組織，膠原纖維間的組織間隙明顯增大，非離子型釓類對(duì)比劑將在心肌纖維化區(qū)域出現(xiàn)濃集。在纖維瘢痕組織區(qū)域，對(duì)比劑的清除率相較于正常心肌組織區(qū)域明顯降低，這就使得通過選擇合適的T1恢復(fù)時(shí)間，正常心肌不顯示，而只顯示纖維瘢痕區(qū)域，從而獲得肉眼可見的對(duì)比圖像，在LGE序列表現(xiàn)出高信號(hào)[7]。

CMR-LGE最初僅用于缺血性心臟病,后來研究發(fā)現(xiàn)CMR-LGE亦可識(shí)別多種非缺血性心肌疾病中的纖維化[8-10]。急性心肌梗死時(shí),梗死區(qū)域的心肌纖維化在LGE圖像表現(xiàn)為高信號(hào)。而且有研究發(fā)現(xiàn)，LGE不僅能定性區(qū)分心肌纖維化與正常心肌區(qū)，還可對(duì)其進(jìn)行半定量或定量分析[11]。但對(duì)于腎功能受損的患者，對(duì)比劑的使用可能會(huì)導(dǎo)致患者腎功能進(jìn)一步下降，但缺血性心力衰竭患者常有不同程度的腎功能受損，對(duì)此，對(duì)比劑的應(yīng)用也受到了一定的限制。

1.2縱向弛豫時(shí)間定量成像(T1 mapping)[12]T1 mapping技術(shù)可準(zhǔn)確定量評(píng)價(jià)MF。T1 mapping技術(shù)可直接測量組織的T1值,分為初始T1 mapping(native T1 mapping)及增強(qiáng)后T1 mapping(post T1 mapping)及基于兩者的細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)(extracellular volume fraction,ECV)技術(shù)[13]。初始T1 mapping是指，不注入對(duì)比劑而直接進(jìn)行數(shù)據(jù)采集的T1 mapping技術(shù)，而增強(qiáng)后T1 mapping是注入對(duì)比劑一段時(shí)間后再進(jìn)行T1數(shù)據(jù)采集。初始T1 mapping因無須對(duì)比劑，特別適用于無法耐受造影劑的晚期腎病患者。有研究認(rèn)為，初始T1 mapping技術(shù)檢測慢性心肌梗死心肌纖維化的敏感度及特異度都很高，但初始T1 mapping技術(shù)對(duì)心肌組織的其他病理改變亦很敏感，可能干擾對(duì)心肌纖維化的準(zhǔn)確判斷[13]。增強(qiáng)后T1 mapping可區(qū)分心肌細(xì)胞與間質(zhì)成分,反映細(xì)胞外空間大小。此前有病理學(xué)研究證實(shí)，增強(qiáng)后T1 mapping可識(shí)別心肌纖維化區(qū)T1值的改變，但T1值仍受較多因素影響[14]。而特定公式計(jì)算出的ECV 是指，細(xì)胞外間質(zhì)容積占整個(gè)心肌組織容積的百分比，引入了心肌細(xì)胞和血液的動(dòng)力學(xué)參數(shù)作對(duì)比，可有效避免因?qū)Ρ葎﹦┝俊舛?、血?xì)胞容積等因素帶來的干擾[15]。

盡管LGE與T1 mapping在評(píng)價(jià)心肌纖維化方面有著出色的表現(xiàn)，但LGE、增強(qiáng)后T1 mapping與ECV的測定均需使用釓類對(duì)比劑，不適用于合并有腎功能不全的心肌纖維化患者，且檢查價(jià)格相對(duì)昂貴，受到操作要求、體內(nèi)不含金屬制品等限制，在實(shí)際的應(yīng)用推廣中亦受到了諸多限制。

2 超聲心動(dòng)圖

心肌對(duì)超聲反射率和背向散射信號(hào)的分析，已被用作一種無創(chuàng)的組織特征和膠原沉積的標(biāo)記方法。超聲彈性成像已經(jīng)被開發(fā)出來用來測量組織的靜態(tài)硬度。這種技術(shù)可以被認(rèn)為是使用超聲虛擬觸診組織[16]。雖然校準(zhǔn)的廣泛性心肌纖維化患者的綜合背向散射與纖維化之間存在一些相關(guān)性，但在纖維化程度較輕的患者中，這種關(guān)系尚不清楚。組織多普勒成像(tissue Doppler imaging，TDI)和散斑跟蹤超聲心動(dòng)圖可以測量心肌應(yīng)變。區(qū)域應(yīng)變是心肌變形的無量綱參數(shù)，表示為物體原始維度的分?jǐn)?shù)或比例變化。應(yīng)變率是指心肌變形(即應(yīng)變)發(fā)生的速度。這些參數(shù)與收縮期和舒張期功能障礙呈負(fù)相關(guān)，并可能比傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖技術(shù)更早揭示纖維化過程的功能異常。

2.1TDI 在組織多普勒成像基礎(chǔ)上衍生的應(yīng)變成像，能夠定量評(píng)價(jià)急性缺血心肌的局部形變和不同程度的室壁運(yùn)動(dòng)異常及評(píng)價(jià)心肌局部收縮、舒張功能改變。此方法識(shí)別節(jié)段室壁跨壁瘢痕，雖具有較高的敏感度，但特異度較低，可能不適用于臨床實(shí)際檢測心肌纖維化[17]。

2.2斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖(speckle tracking echocardiography，STE) 所謂的“斑點(diǎn)”不代表任何生理結(jié)構(gòu)，它是由于心肌組織與超聲波間的相互作用，由超聲波反射和散射后相互干擾而產(chǎn)生的特定聲學(xué)標(biāo)志物。心肌斑點(diǎn)的相對(duì)位置非常穩(wěn)定，可行追蹤，從中提取心肌變形的重要信息，即稱為斑點(diǎn)追蹤。SAKURAI等[18]研究狗冠狀動(dòng)脈急性閉塞及再灌注后的超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)并進(jìn)行分層圓周應(yīng)變及徑向應(yīng)變分析后發(fā)現(xiàn)，在正常節(jié)段心肌中，各個(gè)分層的徑向和圓周方向上的收縮應(yīng)變和收縮后應(yīng)變指數(shù)的變化與缺血或再灌注幾乎無關(guān)，沒有發(fā)現(xiàn)明顯變化；而冠狀動(dòng)脈閉塞的受影響區(qū)域在缺血時(shí)，可發(fā)現(xiàn)收縮峰值和收縮末期圓周應(yīng)變及徑向應(yīng)變顯著下降，而在行再灌注治療后，發(fā)現(xiàn)各項(xiàng)指數(shù)恢復(fù)到正常水平。有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用收縮末期徑向應(yīng)變峰值反映節(jié)段性心肌瘢痕形成具有較高的敏感度及特異度[19]。由此看來，STE的相關(guān)應(yīng)變參數(shù)對(duì)于描述心肌瘢痕有著一定的潛力。

2.3負(fù)荷超聲心動(dòng)圖(stress echocardiography，SE) 有研究使用SE對(duì)心肌缺血的患者進(jìn)行評(píng)估，對(duì)比其在運(yùn)動(dòng)后和休息時(shí)的檢測結(jié)果，比較心室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù) (wall motion index，WMI)的差異，WMI不等于零則可認(rèn)為SE陽性。研究發(fā)現(xiàn)，SE陽性組的全因死亡率及心血管事件發(fā)生率都相較SE陰性組明顯升高[20]。此方法可用來判斷心肌存活狀態(tài)及鑒別頓抑心肌、冬眠心肌或瘢痕形成。 但此方法對(duì)于急性心肌梗死、心功能極差的患者應(yīng)慎用。

2.4心肌疤痕超聲成像(scar imaging echocardiography with ultrasound multipulse scheme，eSCAR) 這是一種脈沖消除超聲技術(shù)，用于區(qū)分正常心肌及疤痕心肌，當(dāng)正常心肌反射時(shí)，2個(gè)超聲信號(hào)相互傳輸和抵消；但在異常纖維化或心肌紊亂的情況下則不然，由于非線性超聲響應(yīng)，它將反射回可測量的非零信號(hào)，在超聲圖像上根據(jù)心肌纖維化的強(qiáng)弱程度表現(xiàn)為由低到高信號(hào)。有研究將心肌梗死患者的eSCAR與CMR-LGE的檢測結(jié)果對(duì)比，發(fā)現(xiàn)eSCAR和CMR-LGE之間顯示的梗死區(qū)域匹配，且 eSCAR 對(duì)小區(qū)域的及局限于心內(nèi)膜下的心肌病變較CMR-LGE更為敏感；同時(shí)，對(duì)照組在非缺血性心肌病患者中，eSCAR未檢測到有疤痕心肌存在[21]。也就是說，eSCAR與CMR-LGE檢測結(jié)果基本無差異，但同時(shí)相較于CMR-LGE，eSCAR的敏感度相對(duì)更高。且eSCAR可用于有心臟植入物的患者，且價(jià)格相對(duì)低廉，可認(rèn)為是一種簡單易行、限制相對(duì)較少的心肌纖維化的檢測方法，但目前相關(guān)的具體參數(shù)仍需進(jìn)一步探索。

3 生物標(biāo)志物

Ⅰ型和Ⅲ型膠原的合成優(yōu)于它們的降解，導(dǎo)致了心肌內(nèi)過量的Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維的積累，這也是纖維化的特征。心肌纖維化可以分2種不同的膠原積累模式[22]：局灶性，取代死亡的心肌細(xì)胞形成瘢痕(替代纖維化)；彌漫性，這發(fā)生在間質(zhì)和血管周圍間隙，沒有明顯的細(xì)胞丟失(反應(yīng)性纖維化)。彌漫性心肌纖維化中纖維化組織組成的特征是Ⅰ型膠原過量，高度交聯(lián)，大直徑纖維，損害Ⅲ型膠原。許多參與Ⅰ型膠原的細(xì)胞外形成和降解的分子從心臟分泌到血液中，從而通過免疫分析方法在血清或血漿中檢測到，最近被提出作為彌漫性纖維化的生物標(biāo)志物。也有大量的研究去驗(yàn)證各個(gè)被提出可能作為彌漫性纖維化的生物標(biāo)志物與心肌纖維化的關(guān)聯(lián)性。其中，Ⅰ型前膠原羧端肽(PICP)和Ⅲ型前膠原氨端肽(procollagen Ⅲ N-terminal peptide，PⅢNP)的氨基末端前肽，已被證明與各種病因的HF患者心肌中膠原纖維的沉積直接相關(guān)。

許多被作為人類心肌纖維化生物標(biāo)志物的循環(huán)分子中，有2種膠原來源的血清肽已被證明與心肌纖維化有關(guān)：PICP，由Ⅰ型前膠原轉(zhuǎn)化為成熟纖維形成I型膠原時(shí)形成； PⅢNP，由Ⅲ型前膠原氨基末端蛋白酶將Ⅲ型前膠原轉(zhuǎn)化為成熟的Ⅲ型膠原過程中形成的[23]。也有多項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了炎癥與心肌纖維化的關(guān)系，一些炎癥相關(guān)的生物標(biāo)志物已被確定為心力衰竭患者臨床預(yù)后的預(yù)測因子。例如，血清半乳糖凝集素3已被報(bào)道是心力衰竭患者發(fā)生不良事件和死亡率的良好預(yù)測因子[24]。據(jù)報(bào)道稱,可溶性ST2與心力衰竭患者的心血管死亡率獨(dú)立相關(guān)[25]。

膠原C-蛋白酶增強(qiáng)劑1(procollagen C-proteinase enhancer 1，PCPE-1)是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，是原纖維膠原生物合成的主要調(diào)節(jié)劑。PCPE-1上調(diào)與纖維化之間的聯(lián)系已經(jīng)在肝臟、肌肉、皮膚或角膜等幾個(gè)器官中得到證明。有研究發(fā)現(xiàn)，在主動(dòng)脈瓣狹窄患者的心內(nèi)膜活檢中PCPE-1水平增加，這表明PCPE-1可能是可用于評(píng)估心肌纖維化的生物標(biāo)志物，但這還需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

總之，多種血清學(xué)生物分子可嘗試作為心肌纖維化的生物標(biāo)志物，可嘗試將其應(yīng)用與臨床工作中，早期識(shí)別心肌纖維化。

4 CT及核成像

4.1CT 通過心臟CT評(píng)估心肌纖維化是一種新的應(yīng)用，從2010-2021年中不斷發(fā)展，包括通過CT延遲增強(qiáng)(computed tomography delayed enhancement，CT-DE)檢測心肌疤痕和評(píng)估ECV。此前已有研究將CT-DE與CMR-LGE對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在急性或慢性心肌梗死的動(dòng)物模型中，CT-DE與CMR-LGE在對(duì)于梗死區(qū)域的大小及程度的評(píng)估中表現(xiàn)近乎一致。但與CMR不同，CT-DE區(qū)域與正常心肌區(qū)域沒有高對(duì)比度，CT-DE區(qū)域通常具有與血池相似的信號(hào)強(qiáng)度，這可以解釋了其總體靈敏度低但特異度高的原因。

4.2多排計(jì)算機(jī)斷層掃描(multidetector computed tomography，MDCT) 心肌梗死在MDCT中表現(xiàn)為動(dòng)脈期呈現(xiàn)低密度、未增強(qiáng)區(qū)域，而晚期呈高增強(qiáng)區(qū)域。有研究發(fā)現(xiàn)，MDCT在缺血性心臟病中的纖維化鑒定與CMR-LGE顯示出令人滿意的一致[26]。

4.3單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(single-photon emission computed tomography,SPECT) 心肌灌注成像可用于評(píng)估已知或疑似冠狀動(dòng)脈疾病的患者。不可逆灌注缺陷是纖維化的間接標(biāo)志物[27]，而分子成像對(duì)膠原形成更具特異性。Avb3整合素由活化的心肌肌成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，是心肌梗死后血管生成和瘢痕形成的靶點(diǎn)。用锝-99m(Tc-99m)標(biāo)記的Cy5.5-RGD成像肽與這些靶點(diǎn)結(jié)合，以評(píng)估心肌重構(gòu)。放射性標(biāo)記的血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(Tc-99m氯沙坦)在急性心肌梗死后12周的肌成纖維細(xì)胞中提取量增加。SPECT或可用于心肌瘢痕形成的評(píng)估。

4.4正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描 (positron emission tomography,PET) 可灌注組織指數(shù)已被用作心肌纖維化的間接標(biāo)志物。這一指數(shù)的降低已被證明與缺血性心臟病中用CMR估計(jì)的纖維化程度相關(guān)。由于灌注示蹤劑反映心肌血流，但也依賴于細(xì)胞完整性的存在，因此在靜息掃描期間缺乏攝取通?？山忉尀榫植狂：?，SPECT與PET的心肌灌注成像可間接評(píng)估左心室纖維化。18-氟脫氧葡萄糖攝取明顯減少或缺失表明纖維化，F(xiàn)DG-PET主要用于評(píng)估心肌活力；分子PET可以評(píng)估纖維化形成的潛在機(jī)制，但目前的技術(shù)仍處于實(shí)驗(yàn)階段，需要在臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，諸多研究顯示早期識(shí)別心肌纖維化對(duì)于多種心血管疾病患者的治療及預(yù)后有著至關(guān)重要的作用。目前可用于檢測心肌纖維化的無創(chuàng)手段多種多樣，包括超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像、血清生物標(biāo)志物檢測等，但各種方法都各有優(yōu)缺點(diǎn)，適用于不同的臨床情況，需要結(jié)合具體情況進(jìn)行個(gè)體化選擇。其中，eSCAR技術(shù)相較其他幾種檢測方式，有著多項(xiàng)優(yōu)點(diǎn)，與“金標(biāo)準(zhǔn)”CMR-LGE 比較，其價(jià)格低廉，可移動(dòng)到床旁，不受心臟植入物的限制，且不需注射增強(qiáng)劑，不受腎功能的限制；與血清學(xué)比較，其能較為精確地進(jìn)行心肌定位，在臨床中具有較大的價(jià)值。同時(shí)也還有大量研究正在探索可用于無創(chuàng)性檢測心肌纖維化的方式，相信在不久的將來還會(huì)有更多的可能性，使心肌纖維化的早期篩查、無創(chuàng)診斷在臨床中實(shí)際運(yùn)用起來。