王靜 溫向瓊 康婷 吳蔚樺 張麗玲 歐三桃

(1.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科,四川 瀘州 646000;2.四川省腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心,四川 瀘州 646000)

腎性貧血是終末期腎病(End-stage renal disease，ESRD)患者最常見的并發(fā)癥之一，與ESRD患者的生存和預后密切相關[1],其發(fā)病機制復雜，除了紅細胞生成素相對缺乏、造血原料缺乏 (包括鐵、葉酸、維生素 B12)、尿毒癥毒素、營養(yǎng)不良、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進以及各種原因造成的紅細胞壽命縮短、溶血和失血等因素外，持續(xù)的炎癥狀態(tài)也參與腎性貧血的發(fā)病[2-3]。中性粒細胞/淋巴細胞比值(Neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)被視為一種新興的炎性指標，在一定程度上可反映機體炎癥和免疫反應的動態(tài)平衡情況，在評估ESRD患者心血管疾病預后中備受關注[4-5]。炎癥在腎性貧血發(fā)生及促紅細胞生成素(Erythropoietin,EPO)抵抗中扮演重要角色，但目前關于NLR與維持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)患者腎性貧血的關系研究尚少有相關報道。本研究探討MHD患者腎性貧血與NLR的相關性并試圖尋求其對腎性貧血的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2020年1月～2021年1月在西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院血液透析室行MHD治療的患者140例。納入標準：①年齡>18歲、病情穩(wěn)定。②行MHD治療>3個月。②近3月無急性感染。③自愿加入本研究，并簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重肝、肺疾病。②合并嚴重感染。③合并惡性腫瘤。④合并免疫性疾病。⑤妊娠、哺乳期婦女。⑥6個月內(nèi)有急性失血史或3個月內(nèi)有輸血史。⑦資料不完整者及不愿意參加本研究者。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 分組 根據(jù)2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)指南建議的貧血治療目標：推薦MHD患者Hb靶目標為110～120 g/L[6]，因此本研究將Hb<110 g/L設為貧血組(n=71)，Hb≥110 g/L設為非貧血組(n=69)。

1.2.2 透析方法 所有患者透析頻率為3次/周，4 h/次。使用聚砜膜透析器，標準碳酸氫鹽透析液，透析液流量為500 mL/min，血流速度200～300 mL/min，采用低分子肝素抗凝。

1.2.3 觀察檢測指標 收集納入者的年齡、性別、身高、體重、透析齡、原發(fā)病、合并癥等一般資料。所有患者清晨空腹抽取非內(nèi)瘺側(cè)靜脈血5 mL，室溫下靜置30 min，以3000 r/min離心10 min，取上清液分裝并保存于-80℃環(huán)境中備用。血樣送檢驗科檢測血紅蛋白(Hb)、中性粒細胞絕對值(NEU)、淋巴細胞絕對值(LYM)、白蛋白(Alb)、C反應蛋白(CRP)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)、β2微球蛋白(β2-MG)、鈣(Ca)、磷(P)，核醫(yī)學科檢測鐵蛋白(FER)、葉酸(FA)、維生素B12(VitB12)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)及25-羥維生素D3[25(OH)D3]等。中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)為中性粒細胞絕對值與淋巴細胞絕對值的比值。體重指數(shù)(BMI )計算公式：BMI=體重(kg)/身高(m)2。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料 140例患者中男87例(62.1%)，年齡(56.4±13.12)歲，中位透析齡為34.5(22.0,66.5)個月。原發(fā)病為慢性腎小球腎炎55例(39.3%)，糖尿病腎病45例(32.1%)，高血壓腎病23例(16.4%)，多囊腎6例(4.3%)，其他11例(7.9%)。貧血組平均年齡(56.08±13.65)歲，非貧血組平均年齡(56.72±12.65)歲。

2.2 兩組患者實驗室指標比較 貧血組患者NLR、NEU水平明顯高于非貧血組(P<0.05)，而LYM、Alb、25-(OH)-VitD3水平低于非貧血組，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；兩組患者年齡、性別、并發(fā)癥(高血壓、糖尿病)、透析齡、每周促紅素用量、BMI、ALB、FA、VitB12、CRP、SAA、β2-MG、Ca、P、iPTH等指標差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 兩組患者實驗室指標比較Table 1 Comparison of laboratory indexes between the two groups

2.3 MHD患者血紅蛋白與實驗室指標的相關性分析Pearson/Spearman相關分析結(jié)果顯示，血紅蛋白水平與NLR(r=-0.434)、CRP(r=-0.178)呈負相關，與Alb(r=0.183)、25-(OH)-VitD3(r=0.243)、LYM(r=0.305)呈正相關(均P<0.05)，見表2。

表2 血紅蛋白與實驗室指標的相關性分析Table 2 Correlation between hemoglobin and laboratory indexes

2.4 腎性貧血危險因素分析 將是否發(fā)生貧血設為因變量，納入單因素Logistic回歸分析中P<0.1的指標NLR、Alb、25-(OH)-VitD3、LYM、葉酸、透析齡為自變量，行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示高NLR、低25-(OH)-VitD3水平是MHD患者發(fā)生貧血的獨立危險因素。見表3。

表3 MHD患者發(fā)生貧血的危險因素分析Table 3 Analysis of risk factors of anemia in patients with MHD

2.5 ROC曲線評價NLR的診斷 效能ROC曲線分析顯示，NLR預測MHD患者發(fā)生貧血的曲線下面積(AUC)為0.802，95%CI為0.731～0.873，臨界值為3.563，敏感性為0.831，特異性為0.638，見圖1。

圖1 NLR預測MHD患者發(fā)生貧血的ROC曲線Figure 1 ROC curve of NLR predicting anemia in MHD patients

3 討論

腎性貧血是慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)患者的常見并發(fā)癥，其發(fā)病率隨CKD的進展而增加。最近一項橫斷面研究[7]結(jié)果顯示，CKD 3期患者貧血發(fā)生率已達到42.9%，而CKD5期患者貧血發(fā)生率更是高達100%。貧血不僅是CKD的并發(fā)癥，同時還是CKD進展的危險因素[8-9]，也是CKD患者發(fā)生心血管事件的獨立危險因素[10]。因此，糾正腎性貧血對改善CKD患者預后有重要意義。目前，EPO抵抗是腎性貧血治療的一大難題，而微炎癥狀態(tài)是導致EPO抵抗、腎性貧血治療效果不佳的重要原因。研究[11]發(fā)現(xiàn)羅沙司他作為一種新型HIF-PHI，可通過改善微炎癥狀態(tài)、克服EPO抵抗從而有效改善貧血，這表明炎癥在腎性貧血發(fā)生過程中扮演重要的角色。

CKD患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，超過50%的CKD患者伴隨活動性炎癥[12]。血液透析過程中，由于透析膜的生物不相容、透析液中的微生物和內(nèi)毒素等致熱源激活炎癥細胞，進而釋放大量炎癥因子，可進一步加重微炎癥狀態(tài)。CKD患者體內(nèi)的炎癥因子可通過影響紅細胞增殖、分化、降解等多個階段，使紅細胞生成減少、壽命縮短。另外，炎癥因子可通過干擾EPO的下游信號通路，拮抗EPO抗細胞凋亡的能力，導致EPO抵抗[13]。CKD患者的微炎癥狀態(tài)是腎性貧血的發(fā)生及影響EPO療效的主要因素。本研究發(fā)現(xiàn)，CRP與血紅蛋白水平呈負相關，與相關文獻[14]報道一致。NLR是一項復合炎性指標，反映中性粒細胞參與的非特異性炎性反應和淋巴細胞參與的免疫調(diào)控的相對平衡，有助于評估全身炎癥反應程度。與CRP相比，NLR在評估全身炎癥狀態(tài)及心血管預后上可能是更為優(yōu)越的預測因子[15-16]。Emokpae 等[17]以妊娠婦女為研究對象，探討貧血與非貧血孕婦NLR的變化，發(fā)現(xiàn)與非貧血孕婦相比，貧血孕婦的NLR水平顯著升高。最近一項多中心橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在MHD患者中NLR作為紅細胞生成素抵抗的標志物，能夠顯著預測紅細胞生成素抵抗指數(shù)(Erythropoietin resistance index，ERI)[18]。本研究結(jié)果也顯示，MHD貧血患者NLR水平明顯高于非貧血患者，NLR水平與血紅蛋白水平呈負相關，高水平NLR是腎性貧血的獨立危險因素，且對腎性貧血具有較高的診斷價值，提示NLR可能成為診斷腎性貧血的一項可靠、廉價的血清學指標。

目前，維生素D與腎性貧血的相關性研究也成為一個熱點問題。Kiss等[19]發(fā)現(xiàn)MHD患者血清25(OH)D水平與血紅蛋白、ESAs/Hb指數(shù)顯著相關。25(OH)D與腎性貧血患病率和嚴重程度之間存在密切相關性。本研究結(jié)果顯示，貧血組患者25-(OH)-VitD3水平低于非貧血組，與大多數(shù)報道一致，且25-(OH)-VitD3水平與血紅蛋白水平呈正相關，再次證明維生素D缺乏與腎性貧血間存在密切關聯(lián)。本研究通過Logistic回歸進一步分析提示低25-(OH)-VitD3水平是腎性貧血的獨立危險因素。由于維生素D在免疫與炎癥反應中發(fā)揮重要作用[20]。維生素D缺乏時，炎性細胞因子如CRP、TNF-α和IL-6往往呈高水平。通過補充維生素D可使炎癥因子水平下降，改善機體炎癥狀態(tài)[21]。Mirchi等[22]在MHD患者的研究中發(fā)現(xiàn)維生素D水平與NLR呈負相關，但本研究尚未發(fā)現(xiàn)兩者間的相關性，兩者間的關系仍需進一步研究驗證。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)血紅蛋白水平與血清白蛋白呈正相關，提示貧血的發(fā)生可能與營養(yǎng)不良有關。而血白蛋白水平與NLR呈負相關，提示糾正營養(yǎng)不良可能對改善炎癥狀態(tài)、糾正腎性貧血更為有利。

綜上所述，MHD貧血患者NLR水平明顯高于非貧血患者，且與血紅蛋白水平呈負相關，高NLR水平、低25-(OH)-VitD3水平是MHD患者發(fā)生腎性貧血的獨立危險因素。相比傳統(tǒng)炎性指標，新型炎癥標志物NLR可能更好地預測腎性貧血的發(fā)生，可望成為MHD患者腎性貧血的有效輔助檢測手段。但本研究為單中心橫斷面研究，且樣本量偏少，未來還需大樣本、多中心研究以進一步證實。

4 結(jié)論

MHD患者NLR水平升高與血紅蛋白水平降低密切相關，低血25-(OH)-VitD3及高NLR水平是MHD患者發(fā)生腎性貧血的獨立危險因素。NLR有望成為輔助診斷MHD患者貧血的一項新指標。