李程麗，歐陽(yáng)華偉

[湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院（湖南省人民醫(yī)院）整形激光美容科 湖南 長(zhǎng)沙 410005]

病理性瘢痕包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，是創(chuàng)傷、燒傷及手術(shù)后在皮膚上形成的一種膠原纖維過(guò)度增生性疾病。病理性瘢痕不僅影響外觀，過(guò)度攣縮還可致局部功能障礙，是整形外科、皮膚科的治療難題之一。兒童尚處于重要的生長(zhǎng)發(fā)育階段，與成人相比，其瘢痕發(fā)生率更高（約為70%）[1]，增生期更長(zhǎng)（12～24個(gè)月），增生程度更嚴(yán)重，易造成更大的心理影響，因而臨床上對(duì)兒童瘢痕的治療更具挑戰(zhàn)[2]。

糖皮質(zhì)激素是瘢痕內(nèi)注射的主要藥物，它主要通過(guò)三種不同機(jī)制來(lái)抑制瘢痕形成及增生[3]：①通過(guò)抑制白細(xì)胞、單核細(xì)胞的遷移和吞噬作用來(lái)抑制炎癥，炎癥反應(yīng)過(guò)度或持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)加重瘢痕形成的風(fēng)險(xiǎn)；②通過(guò)收縮血管可減少氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)向瘢痕的輸送；③糖皮質(zhì)激素還具有抗有絲分裂作用，可抑制角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖，減緩上皮細(xì)胞再生和新膠原蛋白的形成。對(duì)于已經(jīng)形成的瘢痕，糖皮質(zhì)激素可以抑制成纖維細(xì)胞的增殖和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，提高膠原酶水平，促進(jìn)膠原纖維降解，使得瘢痕組織萎縮變小[4]。曲安奈德注射液（Triamcinolone acetonide，TA）是目前最常用的治療瘢痕的糖皮質(zhì)激素類藥物，其安全劑量和不良反應(yīng)被臨床廣泛關(guān)注。目前雖有研究對(duì)曲安奈德注射治療病理性瘢痕進(jìn)行了Meta分析[5]，但文獻(xiàn)大多是從成人研究中尋找證據(jù)，沒(méi)有針對(duì)兒童進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)價(jià)分析，因此，筆者對(duì)曲安奈德局部注射治療兒童病理性瘢痕的有效性和安全性進(jìn)行單組率的Meta分析，希望能為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索策略：筆者檢索CNKI、萬(wàn)方、PubMed、Embase、Cochrane Library等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，以“曲安奈德、兒童瘢痕、糖皮質(zhì)激素”為中文檢索詞，以“Triamcinolone Acetonide、Scars in children、Pediatric Scars、Glucocorticoid、Corticosteroid、TAC”為英文檢索詞，以建庫(kù)至2021年6月為檢索時(shí)限，收集所有曲安奈德局部注射治療兒童病理性瘢痕的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized controlled trial，RCT）、非隨機(jī)對(duì)照研究（Nonrandomized controlled trial，non-RCT）、隊(duì)列研究、病例系列報(bào)告等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為符合增生性瘢痕或瘢痕疙瘩診斷標(biāo)準(zhǔn)的兒童患者且無(wú)激素應(yīng)用禁忌證，年齡3個(gè)月～18歲，性別不限；②干預(yù)措施為曲安奈德注射液瘢痕內(nèi)注射，藥物配比、濃度、總量不限，是否設(shè)置對(duì)照組不限；③研究?jī)?nèi)至少包含有效率、顯效率、無(wú)效率及不良反應(yīng)率中的一項(xiàng)效果評(píng)價(jià)指標(biāo)。效果的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考甘承等學(xué)者的文獻(xiàn)[6]，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括瘢痕的厚度、面積、血管、顏色、質(zhì)地、疼痛及瘙癢癥狀，根據(jù)以上是否明顯改善、有所改善或是無(wú)改善分為顯效、有效和無(wú)效。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象中包含成人（年齡≥18歲）的文獻(xiàn)；②采用曲安奈德注射聯(lián)合其他治療方法的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及無(wú)法獲得原文的文獻(xiàn)。

1.4 資料提?。罕疚牡谝蛔髡邔?duì)納入的研究進(jìn)行特征描述和數(shù)據(jù)提取。提取資料包括：第一作者、發(fā)表年份、患者例數(shù)、具體干預(yù)措施、評(píng)價(jià)指標(biāo)及文獻(xiàn)類型。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)：采用改良Jadda評(píng)分量表對(duì)納入的RCT從“隨機(jī)序列的產(chǎn)生”、“隨機(jī)化隱藏”、“盲法”及“撤出與退出”方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并認(rèn)定評(píng)分1～3分的文獻(xiàn)為低質(zhì)量文獻(xiàn),4～7分的文獻(xiàn)為高質(zhì)量文獻(xiàn)[7]。采用非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)方法學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)（Methodological index for non-randomized studies，MINORS）對(duì)納入的non-RCT進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)指標(biāo)共12條，每一條分值0～2分，最高分為16分[8]，并認(rèn)定評(píng)分0～5分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，6～10分為中等質(zhì)量文獻(xiàn)，11～16分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用Stata 12統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。采用作用大?。‥ffect size,ES）作為合并效應(yīng)量的統(tǒng)計(jì)分析指標(biāo)，計(jì)算其95%CI，此時(shí)95%CI是反映率值95%的取值范圍。采用I2檢驗(yàn)法檢測(cè)納入研究的異質(zhì)性，當(dāng)I2≤50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型，當(dāng)I2≥50%時(shí)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用Egger檢驗(yàn)分析發(fā)表偏倚，P＜0.05為存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)數(shù)量：共檢索到182篇，經(jīng)一系列篩選后最終納入5篇文獻(xiàn)[8-12]。見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本資料和質(zhì)量評(píng)價(jià)：共納入5篇文獻(xiàn)650例患者，包括1篇隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)和4篇非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，其中單獨(dú)使用曲安奈德瘢痕內(nèi)注射患兒有614例。納入文獻(xiàn)基本信息和質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1。

表1 納入Meta分析的5篇文獻(xiàn)基本信息

2.3 單組率的Meta分析結(jié)果

2.3.1 曲安奈德注射治療兒童病理性瘢痕的總體有效率：異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=55.8%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果為P=0.88（95%CI：0.82，0.94）。見(jiàn)圖2。

圖2 曲安奈德治療兒童病理性瘢痕有效率Meta分析森林圖

2.3.2 曲安奈德注射治療兒童增生性瘢痕的總體有效率：異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=79.9%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果為P=0.88（95%CI：0.75，0.98）。見(jiàn)圖3。

圖3 曲安奈德治療兒童增生性瘢痕有效率Meta分析森林圖

2.3.3 曲安奈德注射治療兒童瘢痕疙瘩的總體有效率：異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=98.6%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果為P=0.56（95%CI：-0.15，1.27）。見(jiàn)圖4。

圖4 曲安奈德治療兒童瘢痕疙瘩有效率Meta分析森林圖

2.3.4 曲安奈德注射治療兒童病理性瘢痕的總體顯效率：異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=92.6%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果為P=0.48（95%CI：0.25，0.71）。見(jiàn)圖5。

圖5 曲安奈德治療兒童病理性瘢痕顯效率Meta分析森林圖

2.3.5 曲安奈德注射治療兒童增生性瘢痕的總體顯效率：異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=93.3%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果為P=0.53（95%CI：0.28，0.77）。見(jiàn)圖6。

圖6 曲安奈德治療兒童增生性瘢痕顯效率Meta分析森林圖

2.3.6 曲安奈德注射治療兒童病理性瘢痕的總體不良反應(yīng)發(fā)生率：異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示I2=0.00%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果為P=0.07（95%CI：0.05，0.08）。見(jiàn)圖7。

圖7 曲安奈德治療兒童病理性瘢痕不良反應(yīng)率Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚：繪制漏斗圖需要納入較多的研究個(gè)數(shù)，原則上要求5個(gè)以上才能進(jìn)行[14]，故選用Egger檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，曲安奈德治療病理性瘢痕的有效率及顯效率結(jié)果分別為56.9%和72.4%，提示不存在發(fā)表偏倚，而不良反應(yīng)發(fā)生率結(jié)果為4.8%，存在發(fā)表偏倚。

3 討論

兒童病理性瘢痕是臨床治療的難點(diǎn)，瘢痕內(nèi)注射曲安奈德是治療方案之一[15]。曲安奈德注射液搖勻后是乳白色混懸液，注射過(guò)程中要求均勻、緩慢，并且應(yīng)始終局限于瘢痕內(nèi)部，注射部位不宜過(guò)淺或過(guò)深，注射至觀察到瘢痕蒼白即可。注射過(guò)程中有明顯的疼痛，臨床上可以通過(guò)聯(lián)合利多卡因注射來(lái)緩解。曲安奈德的兒童用藥參考中指出，年齡小于6歲以下兒童禁用，但大多數(shù)相關(guān)臨床指南和專家共識(shí)認(rèn)同兒童患者不是使用此治療方法的禁忌人群[16-18]，因曲安奈德注射液中含有苯甲醇，它可對(duì)新生兒產(chǎn)生毒性，故不建議對(duì)新生兒使用[18]。有研究指出[19]，患者越年輕，TA對(duì)瘢痕的治療效果就越明顯，瘢痕組織形成時(shí)間越短，TA對(duì)瘢痕的治療效果也就越明顯，反映出TA對(duì)瘢痕的治療效果存在患者年齡上和瘢痕形成時(shí)間上的差異，越早使用效果越好。

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩雖然均表現(xiàn)為突出于皮膚表面的質(zhì)硬包塊，但瘢痕疙瘩往往侵犯周圍的正常皮膚，病損范圍不斷增大，而增生性瘢痕則局限于損傷部位，因此曲安奈德局部注射治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的療效是有明顯差異的。如若僅僅分析治療病理性瘢痕的總有效率會(huì)低估增生性瘢痕的有效率，而高估瘢痕疙瘩的有效率，因此有必要對(duì)這兩者的有效率進(jìn)行單獨(dú)統(tǒng)計(jì)分析。本單組率Meta分析結(jié)果顯示，局部注射曲安奈德治療兒童病理性瘢痕總體有效率是88%，其中治療兒童增生性瘢痕的總體有效率是88%,治療兒童瘢痕疙瘩的總體有效率是56%，這與一項(xiàng)研究[20]中瘢痕疙瘩內(nèi)給予皮質(zhì)類固醇的有效率為50%～100%相一致。由于本研究納入的增生性瘢痕患兒有374例，而瘢痕疙瘩患兒?jiǎn)为?dú)行TA注射治療的僅43例，所以Meta分析中病理性瘢痕的總有效率基本等同于增生性瘢痕的總有效率。進(jìn)一步分析顯效率，局部注射TA治療兒童病理性瘢痕的總體顯效率是48%，治療兒童增生性瘢痕的總體顯效率是53%。在本Meta分析中只有何悅、邱林和Acosta等人的研究中有瘢痕疙瘩的患兒，其中在何悅[10]和邱林等[11]的研究中，治療瘢痕疙瘩的顯效率均為0%，而Acosta等[12]未提及治療瘢痕疙瘩的顯效率，故未對(duì)治療瘢痕疙瘩的顯效率進(jìn)行單獨(dú)的森林圖分析。以上對(duì)比可知，TA治療兒童增生性瘢痕能達(dá)到更顯著的療效。Acosta等[12]雖未提及顯效率，但指出TA治療后瘢痕疙瘩體積明顯減小，治療前體積為1.25 cm3(0.2～6.3 cm3)，治療后最終體積為0.2 cm3(0.0～1.5 cm3)，對(duì)應(yīng)體積縮小82.7%(P＜0.001)，達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)，這可能是由于所使用的藥物劑量較大（最大劑量達(dá)40毫克/次），同時(shí)不排除人種的差異，可能白種人對(duì)TA的反應(yīng)更好。值得注意的是，納入文獻(xiàn)中對(duì)增生性瘢痕和瘢痕疙瘩所使用的TA與利多卡因、生理鹽水的藥物配比，注射治療的間隔時(shí)間、治療次數(shù)都有所差異，這些因素可能會(huì)對(duì)治療結(jié)果產(chǎn)生影響。

TA注射對(duì)瘢痕疙瘩治療的復(fù)發(fā)率高達(dá)9%～50%[21]，這是需要重視的問(wèn)題。Michael等[22]通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩復(fù)發(fā)與患兒年齡及性別無(wú)關(guān)，并指出瘢痕疙瘩的大小與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系為體積越大越易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者瘢痕疙瘩的平均直徑為11 cm，建議較大的瘢痕疙瘩采用聯(lián)合治療。何悅[10]和邱林等[11]在對(duì)瘢痕疙瘩單獨(dú)行TA注射治療時(shí)的療效較差（有效率分別為66.7%、6.7%），手術(shù)切除后進(jìn)行預(yù)防性TA注射的療效良好（有效率均為100%）。但Khan等[23]通過(guò)2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除聯(lián)合糖皮質(zhì)激素注射，沒(méi)有明顯降低兒童耳垂瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率。因此，對(duì)兒童瘢痕疙瘩的治療常需要采用TA聯(lián)合其他藥物治療[24-25]、光電治療[26]或放射治療等。

瘢痕內(nèi)注射TA可導(dǎo)致局部和全身的不良反應(yīng)。局部不良反應(yīng)包括局部組織萎縮、色素減退及毛細(xì)血管擴(kuò)張等[27]；全身性不良反應(yīng)有女性月經(jīng)紊亂、痤瘡爆發(fā)及Cushing綜合征。本研究分析顯示，局部注射曲安奈德的總體不良反應(yīng)發(fā)生率是7%。在分析藥物濃度與不良反應(yīng)之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，安曉霞等[9]、何悅[10]及Grisolia等[13]所使用的TA濃度較低（2 mg/ml和10 mg/ml）,其不良反應(yīng)發(fā)生率分別是8.33%、8.33%及9.09%，三者的合并不良反應(yīng)發(fā)生率是8.6%，以局部不良反應(yīng)為主，包括局部組織萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張，色素減退及局部潰瘍，未出現(xiàn)全身性不良反應(yīng)；邱林等[11]和Acosta等[12]所使用的TA濃度較高（40 mg/ml）,Acosta等[12]報(bào)道了局部不良反應(yīng)發(fā)生率為20%，而邱林等[11]報(bào)道28例患兒出現(xiàn)了早期Cushing綜合征表現(xiàn)。Cushing綜合征是一種影響生長(zhǎng)發(fā)育的嚴(yán)重并發(fā)癥，大多數(shù)Cushing綜合征的病例報(bào)告發(fā)生在兒童患者中（80%）[28]。最早在1982年，Curtis等[29]報(bào)告1例14歲兒童在接受240 mg的TA注射后出現(xiàn)Cushing綜合征樣表現(xiàn)；1996年，Ritota等[30]又報(bào)告了2例兒童分別在接受80 mg及90 mgTA注射后出現(xiàn)Cushing綜合征。2002年，Teelucksingh等[31]報(bào)道了1例9歲女孩在注射40 mgTA后出現(xiàn)了Cushing綜合征。由此可見(jiàn)，高濃度TA注射不僅使局部不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加，而且易出現(xiàn)Cushing綜合征，低濃度TA注射具有較好的安全性，目前常用的是上海通用藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的“醋酸曲安奈德注射液”（10 mg/ml）。

為了減少不良反應(yīng)的發(fā)生，我們需要進(jìn)一步確定TA安全使用劑量。1974年，Ketchum等[32]提出根據(jù)瘢痕大小來(lái)確定藥物劑量，1～5歲兒童的最大劑量為40 mg，6～10歲兒童的最大劑量為80 mg。到2013年，F(xiàn)redman等[28]提出為了盡量減少發(fā)生Cushing綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，TA注射劑量不應(yīng)超過(guò)每月30 mg的累積劑量。目前關(guān)于TA的安全劑量仍然缺乏明確建議，同時(shí)注意到至少有1例Cushing綜合征的報(bào)告病例是由較小的劑量(10 mg)引起的，推測(cè)個(gè)體對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性可能在Cushing綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中發(fā)揮作用[33]。

綜上所述，局部注射曲安奈德治療兒童病理性瘢痕的療效確切，尤其是對(duì)于增生性瘢痕,而對(duì)瘢痕疙瘩單獨(dú)行TA注射治療時(shí)的效果較差，手術(shù)切除聯(lián)合TA注射的療效良好，但手術(shù)切除仍是一種損傷，存在形成新瘢痕的風(fēng)險(xiǎn)，并且沒(méi)有明顯降低復(fù)發(fā)率，需要考慮TA聯(lián)合其他藥物治療、光電治療或放射治療等。其次使用低濃度（10 mg/ml）曲安奈德注射時(shí)具有較高的安全性，局部不良反應(yīng)發(fā)生率低，未見(jiàn)全身不良反應(yīng)，同時(shí)注射劑量不應(yīng)超過(guò)每月30 mg的累積劑量。但需注意部分個(gè)體對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性高，小劑量注射也可能會(huì)出現(xiàn)Cushing綜合征。