張 淼，周虹，趙霞，王一枝，楊璐珊，郭杏

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院整形燒傷外科 四川 瀘州 646000）

瘢痕是人體皮膚在創(chuàng)傷修復(fù)過程中所形成的產(chǎn)物，而呈過度增生表現(xiàn)的病理性瘢痕又具有復(fù)發(fā)率高、對治療反應(yīng)性差等特點，往往在外觀和功能方面給患者帶來生理及心理的不適[1]。組織張力、感染、基因等因素均會促進其形成[2-3]。目前治療方法包括手術(shù)切除、病灶內(nèi)藥物注射、放射治療、壓迫治療、激光治療以及多模式的聯(lián)合治療等[4-6]。A型肉毒毒素是一種由肉毒梭狀桿菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素，主要用于面部皮膚美容。相關(guān)研究表明，其能干擾成纖維細胞增殖，調(diào)節(jié)膠原蛋白代謝，減小皮膚表面張力，預(yù)防及治療瘢痕[7-8]。近年來已有A型肉毒毒素與類固醇激素治療病理性瘢痕的單中心臨床試驗開展，但療效存在差異，且存在評價指標(biāo)不同、樣本量小等問題[9-10]。本次檢索了國內(nèi)外相關(guān)臨床對照試驗，通過對研究數(shù)據(jù)進行Meta分析，以比較A型肉毒毒素聯(lián)合類固醇激素與單獨類固醇激素治療病理性瘢痕的有效性及安全性。

1 資料和方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象為病理性瘢痕患者，患者年齡、性別不限，病情緩急、嚴(yán)重程度及累及部位不限。病理性瘢痕診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2017年的中國臨床瘢痕防治專家共識[1]；②干預(yù)措施為試驗組采用A型肉毒素聯(lián)合類固醇激素病灶內(nèi)注射治療，對照組采用類固醇激素病灶內(nèi)注射治療；③結(jié)局指標(biāo)，療效指標(biāo)包含目測類比評分（Visual analog score，VAS）評分、瘢痕厚度、瘢痕長度、滿意度評分、有效率、復(fù)發(fā)率，安全性指標(biāo)包含不良反應(yīng)發(fā)生率；④研究類型為臨床對照試驗。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①3個月內(nèi)接受過藥物治療、光療或冷凍治療的患者；②2年內(nèi)接受過放療的患者；③皮損內(nèi)存在感染者；④隨訪過程中接受其他治療方式的患者；⑤合并有嚴(yán)重內(nèi)科疾病、腫瘤或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；⑥妊娠期或哺乳期女性患者；⑦伴有精神疾病，依從性差者；⑧重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)無法提取的文獻；⑨動物實驗、個案報道、綜述等文獻。

1.2 文獻檢索：采用自由詞與主題詞相結(jié)合的形式，計算機檢索截止2021年3月的Pubmed、EMbase、Cochrane Central Register of controlled Trail、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP）以及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的中英文文獻，納入關(guān)于A型肉毒毒素聯(lián)合類固醇激素與單獨類固醇激素治療病理性瘢痕的臨床對照試驗。中文檢索詞包括：“A型肉毒毒素”、“類固醇激素”、“曲安奈德”、“倍他米松”、“瘢痕疙瘩”、“增生性瘢痕”等；英文檢索詞包括：“botulinum toxin type A”、“steroids”、“volon”、“keloids”、“hypertrophic scars”、“pathological scars”等。以PubMed為例，詳細檢索策略見圖1。

圖1 PubMed數(shù)據(jù)庫檢索策略

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價：由2位研究員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻、提取資料及質(zhì)量評價，若遇爭議，則交由第三方裁決。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、研究類型、病灶類型、隨訪時間、結(jié)局指標(biāo)、試驗組及對照組例數(shù)、人群組成特征等。納入文獻的質(zhì)量評價采用Cochrane手冊風(fēng)險偏倚評估工具（https://www.cochranelibrary.com/）進行評估，包含：①隨機序列的產(chǎn)生；②是否分配隱藏；③受試者及研究者是否盲法；④研究結(jié)局的盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑥選擇性報告研究結(jié)果；⑦其他偏倚。并用RevMan 5.3軟件生成風(fēng)險偏倚圖。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析：采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。連續(xù)性變量資料采用均數(shù)差（Weighted mean difference，WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（Standard mean difference，SMD）及其95%可信區(qū)間（95% confidence intervals，95%CI）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，二分類變量資料采用相對危險度（Relative risk，RR）及其95%CI為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，檢驗水準(zhǔn)P=0.05。采用卡方檢驗分析各研究結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，若各臨床試驗無明顯異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%），則選用固定效應(yīng)模型（Fixed-effects model）進行分析；若存在明顯異質(zhì)性（P＜0.1或I2＞50%）時，分析其異質(zhì)性來源于臨床異質(zhì)性還是統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，并采用亞組分析、敏感性分析的方法進行處理，若統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性來源不清且無臨床異質(zhì)性則采用隨機效應(yīng)模型進行分析。采用Stata 14.0軟件以Egger檢驗和漏斗圖分析發(fā)表偏倚，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果：共檢索到相關(guān)文獻289篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入11項研究[9-19]，包括8項隨機對照研究（Randomized controlled trial，RCT）[9-11,13,16-19]，3項病例-隊列（Case-cohort study，CCT）[12,14-15]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險評價結(jié)果：納入11篇文獻中640例患者，共679處皮損，采用A型肉毒素聯(lián)合類固醇激素局灶內(nèi)注射組皮損共338處，采用單獨類固醇激素局灶內(nèi)注射共341處，詳細納入文獻的基本特征見表1。詳細偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖3。

表1 納入文獻的基本特征

圖3 納入文獻的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果匯總

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 VAS評分：VAS評分是主觀評價量表，0分表示無痛，10分為劇痛。共納入8項研究[9,11,13-15,17-19]，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2＝98%），選擇隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗組在改善VAS評分明顯優(yōu)于對照組［WMD=-2.26，95%CI（-3.07，-1.46），P＜0.00001］。見圖4。以瘢痕類型進行亞組分析，增生性瘢痕組不存在異質(zhì)性（P=0.95，I2＝0%），而瘢痕疙瘩組存在較大異質(zhì)性（P＜0.00001，I2＝99%），因此病灶類型可能是異質(zhì)性來源。見圖5。

圖4 治療后兩組患者VAS評分比較的Meta分析森林圖

圖5 治療后兩組患者VAS評分比較的Meta分析森林圖（病灶類型的亞組分析）

2.3.2 瘢痕厚度：共納入4項研究[9-11,15]，其治療前瘢痕厚度不存在統(tǒng)計學(xué)差異，采用治療后的瘢痕厚度進行分析。各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.00001，I2＝98%），通過隨機效應(yīng)模型分析，試驗組厚度明顯小于對照組［WMD=-0.94，95%CI（-1.82，-0.06），P=0.04］。見圖6。根據(jù)類固醇激素品種進行亞組分析，曲安奈德組存在輕度異質(zhì)性（P=0.27，I2＝19%），而倍他米松組不存在異質(zhì)性（P=0.73，I2＝0%），推測類固醇激素種類的不同可能是異質(zhì)性來源。見圖7。

圖7 治療后兩組患者瘢痕厚度比較的Meta分析森林圖（類固醇激素種類的亞組分析）

2.3.3 瘢痕長度：共納入2項研究[10,16]，其治療前的瘢痕長度不存在統(tǒng)計學(xué)差異，采用治療后的瘢痕長度分析。因其有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.00001，I2＝99%），且測量結(jié)果的單位不一致，選擇隨機效應(yīng)模型及SMD模型，結(jié)果顯示兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義［SMD=-4.30，95%CI（-11.56，2.96），P=0.25］。見圖8。

圖8 治療后兩組患者瘢痕長度比較的Meta分析森林圖

2.3.4 滿意度評分：共納入2項研究[18-19]，滿意度評分標(biāo)準(zhǔn)一致，0分表示無效，1分為稍有改善，2分為改善，3分為明顯改善。研究間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（P=0.52，I2＝0%）,選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗組滿意度評分優(yōu)于對照組［WMD=1.51，95%CI（1.21，1.81），P＜0.00001］。見圖9。

圖9 治療后兩組患者滿意度評分比較的Meta分析森林圖

2.3.5 有效率：共納入5項研究[12,14,16-17,19]，各項研究關(guān)于治療有效的評價標(biāo)準(zhǔn)一致，顯效：瘢痕變平變軟，與周圍皮膚相平，顏色近似于正常皮膚，痛癢癥狀消失；有效：瘢痕變薄變軟，顏色暗紅，痛癢癥狀顯著減輕；無效：顏色鮮紅，厚度無明顯改變，質(zhì)地硬，瘙癢癥狀無明顯消退。各研究間無異質(zhì)性（P=0.95，I2＝0%）,選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗組有效率優(yōu)于對照組［RR=1.30，95%CI（1.17，1.43），P＜0.00001］。見圖10。

圖10 治療后兩組患者有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.6 復(fù)發(fā)率：共納入3項研究[12,14,16]，各項研究關(guān)于復(fù)發(fā)的定義標(biāo)準(zhǔn)一致，即瘢痕瘙癢加重、質(zhì)地變硬、厚度、體積變大。各研究間無異質(zhì)性（P=0.63，I2＝0%），選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗組復(fù)發(fā)率低于對照組［RR=0.23，95%CI（0.11，0.49），P=0.0002］。見圖11。

圖11 治療后兩組患者復(fù)發(fā)率比較的Meta分析森林圖

2.3.7 不良反應(yīng)發(fā)生率：不良反應(yīng)主要包括毛細血管擴張、瘙癢、疼痛、色素沉著、色素減退、水腫、紅腫、灼熱、紫癜及點狀壞死。共納入6項研究[10-12，14-16]，各研究間無異質(zhì)性（P=0.70，I2＝0%），選擇固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組［RR=0.65，95%CI（0.42，0.99），P=0.04］。見圖12。

圖12 治療后兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.4 敏感性分析及發(fā)表偏倚分析：對所有結(jié)局指標(biāo)進行敏感性分析，剔除每一項研究后再進行合并，Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。采用Egger’s檢驗和漏斗圖檢測發(fā)表偏倚，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VAS評分及有效率存在發(fā)表偏倚（P=0.007，0.014），見圖13～14，原因可能與納入中文文章多以及兩項指標(biāo)的評價存在主觀因素影響有關(guān)。

圖13 納入研究的VAS評分的發(fā)表偏倚分析圖

圖14 納入研究的有效率的發(fā)表偏倚分析圖

3 討論

近二十年來，隨著對A型肉毒毒素治療瘢痕的研究逐步取得進展，其臨床應(yīng)用得以推廣，研究結(jié)果大多傾向有效，但所報道的療效存在差異[20-24]。與此同時多藥物的聯(lián)合治療模式逐步應(yīng)用[25]。2019年，Rasaii等[9]研究指出，A型肉毒毒素聯(lián)合類固醇激素能改善疼痛及瘙癢癥狀，但在降低高度、軟化瘢痕、改善色素沉著等方面與單獨類固醇激素治療并無較大差異，這可能受隨訪時間僅為1個月的影響。同年，Sun等[26]綜合近年來的臨床研究，對藥物注射治療病理性瘢痕的療效進行了網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，指出A型肉毒毒素聯(lián)合類固醇激素治療效果最好，優(yōu)于單獨A型肉毒毒素組、單獨類固醇激素組及類固醇激素聯(lián)合5-氟尿嘧啶組，然而其存在結(jié)局指標(biāo)較少、各干預(yù)組納入研究較少等問題。因此有必要進行針對性的Meta分析，比較A型肉毒毒素聯(lián)合類固醇激素與單獨類固醇激素治療病理性瘢痕的有效性及安全性。

在本研究中，改善VAS評分、降低厚度、提高有效率、減少復(fù)發(fā)及提升滿意度評分，試驗組均明顯優(yōu)于對照組。但在VAS評分和瘢痕厚度中，所納入研究存在異質(zhì)性。分別行亞組分析及敏感性分析檢測，結(jié)果在VAS評分中，瘢痕疙瘩組異質(zhì)性仍較高，而當(dāng)分別排除劉萬紅等[11]、周明偉等[15]兩篇文獻時，瘢痕疙瘩組中異質(zhì)性均較前降低，該兩項研究的患者與亞組內(nèi)其他患者相比，患病程度有顯著差異，因此認為這可能是異質(zhì)性的來源。對瘢痕厚度的研究行亞組分析，提示類固醇激素種類的不同可能是其異質(zhì)性的來源。在改善瘢痕長度方面，本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組并不優(yōu)于單獨類固醇激素組，這可能與只納入了2項臨床研究，原始數(shù)據(jù)的單位不統(tǒng)一有關(guān)，隨著更多RCT的開展、臨床數(shù)據(jù)的進一步更新，應(yīng)該能得到更為準(zhǔn)確的結(jié)果。另外，所納入臨床對照實驗中，絕大多數(shù)只采用了VAS量表進行評分，此項評分具有主觀性，更多對于瘢痕的評估量表，如VSS、SBSES、MSS、POSAS并未提及，因此，未來更多的研究應(yīng)該著重于探討最佳的藥物使用量，統(tǒng)一評價標(biāo)準(zhǔn)。

在安全性方面，本研究中有6篇文獻報道了不良反應(yīng)的發(fā)生，均未見較嚴(yán)重并發(fā)癥及副作用的發(fā)生，總體不良反應(yīng)發(fā)生比例中，聯(lián)合治療組（27/203）明顯低于類固醇激素組（43/207），這與每項研究結(jié)論一致。聯(lián)合治療組不良反應(yīng)發(fā)生較少，提示A型肉毒毒素能減輕類固醇激素的不良反應(yīng)，其機制可能與A型肉毒毒素能降低TGF-β有關(guān)[7-8]，但需要更多相關(guān)研究加以證明。各研究采用的藥物注射量存在一定差異，但均表明試驗組的不良反應(yīng)更少，這與Yin等[27]研究結(jié)論相符。

目前最新指南推薦5-氟尿嘧啶聯(lián)合激素注射作為主要的局灶類藥物治療方案[28-31]，但5-氟尿嘧啶具有抗腫瘤特性，針對具有腫瘤性生長的瘢痕疙瘩效果較好，但會增加不良反應(yīng)發(fā)生的可能[32]，對于以炎癥表現(xiàn)為主的增生性瘢痕，其效果是否優(yōu)于A型肉毒毒素，目前尚未更多的臨床證據(jù)，因此未來可開展A型肉毒毒素聯(lián)合治療與5-氟尿嘧啶聯(lián)合治療的對比試驗，以期對于病理性瘢痕患者的個體化治療提供參考。

本系統(tǒng)評價的局限性：①納入中文文獻較多，缺乏廣泛性，存在一定的發(fā)表偏倚；②部分研究為CCT，其余RCT的隨機方法也并不一致，這會導(dǎo)致結(jié)果的偏倚；③納入的臨床研究在藥物注射量、療程及隨訪時間上存在差異，這可能會導(dǎo)致治療效果、復(fù)發(fā)率及安全性受到不同程度的影響；④評價指標(biāo)缺乏對治療費用的統(tǒng)計，這會對患者的接受度造成影響，建議臨床研究從成本-療效角度為臨床醫(yī)生及患者提供個性化選擇。

綜上所述，A型肉毒毒素聯(lián)合類固醇激素治療病理性瘢痕的療效及安全性均優(yōu)于單獨使用類固醇激素。未來需要多中心、大樣本量、高質(zhì)量的RCT予以證實。

作者貢獻：文章選題、論文設(shè)計及指導(dǎo)為郭杏，張淼參與文章撰寫、資料提取、質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)分析，趙霞及王一枝參與資料提取、質(zhì)量評價，周虹及楊璐珊參與第三方核實數(shù)據(jù)及文獻評價。

利益沖突：文章的全部作者聲明，在課題研究和文章撰寫過程不存在利益沖突。

寫作指南：該研究遵守《系統(tǒng)綜述和薈萃分析報告規(guī)范》(PRlSMA指南)。