李子欣,陳慧心,黃瑩瑩,張 瑩
(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科,天津 300381;2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300381;3.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,天津 301617)
乳腺癌是全世界女性患病人數(shù)最多的腫瘤,同時在所有腫瘤種類中患病率最高[1]。人表皮生長因子2(HER2)是一種酪氨酸激酶受體,與細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲和血管生成密切相關(guān)[2],故常視為乳腺癌的負(fù)性預(yù)后因子。HER2陽性乳腺癌約占全部亞型的20%[3],此亞型具有高度侵襲性和較差的預(yù)后。曲妥珠單抗的出現(xiàn)讓HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后得到前所未有的提升,開辟了乳腺癌生物靶向治療的新時代。但一項關(guān)于抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)的研究重新定義了乳腺癌HER2的表達(dá)分類,HER2低表達(dá)能否成為乳腺癌新亞型是大家關(guān)注的焦點。本文就乳腺癌HER2低表達(dá)的臨床研究及新型ADC藥物的研究進(jìn)展做一綜述。
HER2低表達(dá)的概念源于一項針對HER2新型ADC的非隨機(jī)試驗,結(jié)果表明新型ADC藥物對HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者具有一定療效,這引發(fā)了討論,HER2低表達(dá)可能代表一個獨(dú)立的分型。近幾年研究發(fā)現(xiàn),HER2陰性乳腺癌中有45%~60%的腫瘤實際上應(yīng)該歸類為HER2低表達(dá)[4-6]。一項回顧性研究顯示,中國乳腺癌患者中HER2低表達(dá)人數(shù)高達(dá)54%[3]。由于既往未有對HER2低表達(dá)患者治療有效的理想藥物,臨床常將其歸于HER2陰性范疇治療。
基于臨床試驗的結(jié)果,2021《中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)乳腺癌診療指南》《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2021年版)》[7]均將HER2低表達(dá)納入其中。新版2022CSCO乳腺癌指南在原有HER2陰性定義的基礎(chǔ)上,將HER2 免疫組織化學(xué)(IHC)(1+)或HER2 IHC(2+)且原位雜交(FISH)陰性的患者定義為HER2低表達(dá),而IHC結(jié)果為0定義為HER2陰性。
DS8201-A-J101[8]是一項關(guān)于新型ADC——T-DXd在晚期惡性腫瘤患者應(yīng)用的Ⅰb期試驗,其中包括HER2低表達(dá)乳腺癌患者,結(jié)果顯示T-DXd治療HER2低表達(dá)乳腺癌患者的總緩解率(ORR)為37.0%,中位緩解期(mDOR)為10.4個月,中位無進(jìn)展生存期(mPFS)為11.1個月。根據(jù)激素受體(HR)狀態(tài),ORR多有不同,HR陽性患者ORR為40.4%,三陰性乳腺癌(TNBC)為14.3%。這項研究不僅驗證了T-DXd的療效,同時也為HER2低表達(dá)的研究拉開了帷幕。
隨后在DS8201-A-J101試驗的基礎(chǔ)上開展的Ⅲ期研究DESTINY-Breast04[9]及DESTINE-Breast06,進(jìn)一步探索了T-DXd對于晚期HER2低表達(dá)乳腺癌患者的療效與安全性。DESTINY-Breast04是一項雙臂、開放、全球、多中心的Ⅲ期臨床研究,旨在探討T-DXd對于HR陽性、HER2低表達(dá)晚期乳腺癌的療效。本試驗同時納入了中國21家醫(yī)院的患者數(shù)據(jù)。2022年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)發(fā)布的研究結(jié)果表示,在HR陽性人群中,與醫(yī)生選擇治療(TPC)組相比,T-DXd組的mPFS顯著獲益(10.1個月vs.5.4個月,HR=0.51,P<0.000 1);在總?cè)巳褐?,T-DXd組的mPFS有同樣的獲益結(jié)果(9.9個月vs.5.1個月,HR=0.50,P<0.000 1)。總生存率(OS)方面,HR陽性人群中T-DXd組較TPC組延長6.4個月(23.9個月vs.17.5個月,HR=0.64,P<0.002 8);總?cè)巳褐蠺-DXd組與TPC組OS分別為23.4個月和6.8個月(HR=0.64,P<0.001 0)。這是首個HER2低表達(dá)乳腺癌獲得陽性結(jié)果的Ⅲ期臨床試驗,也是首次針對HER2低表達(dá)患者進(jìn)行的試驗,其結(jié)果或?qū)⒅匦露x乳腺癌的分型,并有望改變?nèi)橄侔┲委煾窬帧A硪豁桪ESTINY-Breast06試驗正在進(jìn)行中,此試驗納入內(nèi)分泌治療失敗的HR陽性、HER2低表達(dá)乳腺癌患者,期待T-DXd能帶來更加可靠的數(shù)據(jù)。
T-DXd對HER2低表達(dá)療效的突破,引發(fā)了人們對于HER2低表達(dá)的關(guān)注。一篇發(fā)表于LancetOncol的文獻(xiàn)[10]匯總了樣本量為2 310例的4項乳腺癌HER2陰性患者新輔助化療的臨床研究數(shù)據(jù),并將HER2低表達(dá)與HER2(0)的患者進(jìn)行分類對比,以此來評估HER2低表達(dá)這一亞型的人群特征。分析發(fā)現(xiàn)HER2(0)與HER2低表達(dá)是不同的生物學(xué)亞型,具有不同的臨床病理學(xué)特征。與HR陰性相比,HER2低表達(dá)的腫瘤在HR陽性中更常見,這在其他研究中也得到了驗證[4-5,11-12]。同時在HR陽性腫瘤中,HER2低表達(dá)腫瘤的病理完全緩解(pCR)率明顯低于HER2(0)腫瘤(17.5%vs.23.5%,P=0.024)。一項基于RNA測序?qū)χ袊匀橄侔┗颊卟煌琀ER2狀態(tài)的基因突變圖譜及其臨床病理特征進(jìn)行對比,同樣發(fā)現(xiàn),與HER2(0)相比,HER2低表達(dá)患者更傾向于HR陽性,并且Ki-67更低,其新輔助治療后的pCR也更低[13]。這兩項對于國內(nèi)外HER2低表達(dá)患者的研究證實,HER2低表達(dá)與HER2(0)存在差異性,表明HER2低表達(dá)腫瘤具有不同的臨床及分子特征,可能代表一個獨(dú)立的分型。這兩項研究也為確立HER2低表達(dá)作為潛在的新亞型提供了有力的支撐。
目前,對于HER2低表達(dá)的預(yù)后也存在著爭議。GILCREASE等[14]回顧性地觀察不同HER2狀態(tài)伴淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者的生存情況,結(jié)果顯示,HER2 IHC(1+)與IHC(0)相比有更差的預(yù)后(OS:84%vs.46%,P=0.031),并且在HR陽性患者中預(yù)后差異更大(OS:83%vs.36%,P=0.007)。LI等[15]回顧性比較了HER2(0)與HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的生存情況,研究顯示,HER2低表達(dá)患者的OS優(yōu)于HER2(0)患者(48.5個月vs.43.0個月,P=0.004)。DENKERT等[10]同樣發(fā)現(xiàn)HER2低表達(dá)患者有更好的DFS(83.4%vs.76.1%,P=0.008 4)。關(guān)于HER2低表達(dá)的預(yù)后影響依然還在研究中,當(dāng)前HER2低表達(dá)并不能作為預(yù)后差的標(biāo)志指標(biāo)。
早期與相應(yīng)晚期乳腺癌的HER2低表達(dá)可能存在著一定關(guān)系。多個研究表明,早期乳腺癌HER2的表達(dá)及其相應(yīng)進(jìn)展期HER2的表達(dá)情況存在不一致性[16-17]。部分HER2(0)患者在進(jìn)展后HER2的評分增加,而部分HER2低表達(dá)患者在進(jìn)展后HER2轉(zhuǎn)變?yōu)?。這提示HER2的表達(dá)在乳腺癌中呈動態(tài)性,HER2低表達(dá)在疾病演變過程中呈高度不穩(wěn)定性,且可能在晚期表達(dá)增強(qiáng)。這表明了在疾病復(fù)發(fā)后進(jìn)行HER2檢測的重要性,早期HER2 IHC(0)的乳腺癌患者復(fù)發(fā)活檢若轉(zhuǎn)變?yōu)镠ER2低表達(dá),則可能給患者帶來新的治療機(jī)會。
HER2低表達(dá)的臨床定義本質(zhì)上取決于檢測技術(shù),現(xiàn)階段只能采用IHC/FISH方法,目前尚未推出使用其他檢測方法來定義HER2低表達(dá)的參數(shù)。有研究將美國病理醫(yī)師學(xué)院(CAP)及耶魯大學(xué)18名病理醫(yī)師對乳腺癌活檢標(biāo)本讀片結(jié)果進(jìn)行一致性分析,約20%的病例得出的HER2 IHC(0)與IHC(1+)一致性較差(<70%)[18]。同時一項評估HER2檢測差異的研究中報道,高達(dá)85%的患者最初檢測為HER2(0),實際上為HER2(1+)或HER2(2+)[19]。對于這種檢測差異,有專家認(rèn)為IHC(0)與IHC(1+)之間的差異極其細(xì)微,敏感性較差,IHC對于檢測表達(dá)譜低端的腫瘤可能不可靠[20]。且在檢測時通過人為的惡性固定可能也會降低蛋白質(zhì)表達(dá),無法準(zhǔn)確檢測HER2低表達(dá)水平。因此,HER2檢測的不統(tǒng)一性也可能反映了IHC的人為限制,而不是膜上完全沒有HER2蛋白[21]。
我國《乳腺癌HER2檢測指南(2019版)》[22]對于HER2(0)的定義為:細(xì)胞無染色;或者小于或等于10%的浸潤癌細(xì)胞呈現(xiàn)不完整的弱染色。而對于10%的閾值均是靠病理醫(yī)生人為判讀,這就會導(dǎo)致一致性的差異。西方國家基于HER2低表達(dá)的研究對于這種誤判、漏判強(qiáng)調(diào)采取顯微鏡倍數(shù)法則對IHC(1+)及IHC(2+)進(jìn)行準(zhǔn)確性判讀。對于HER2低表達(dá)的判讀,我國的指南也將進(jìn)一步更新,以期減少對HER2低表達(dá)診斷的誤差。
IHC的初衷是驗證HER2陽性[IHC(3+)]和非陽性[IHC(0~2+)],在此范圍內(nèi)可以準(zhǔn)確地區(qū)分表達(dá)水平。目前尚缺乏潛在生物表型的預(yù)測性生物標(biāo)志物來區(qū)分IHC(0)與IHC(非0)。當(dāng)前關(guān)于HER2低表達(dá)的研究診斷均使用IHC,對于HER2低表達(dá)的特異性仍在研究。若HER2低表達(dá)確實存在有臨床意義的生物學(xué)差異,那么對于其鑒定標(biāo)準(zhǔn)及檢測手段需進(jìn)一步完善。
HER2陽性乳腺癌患者確診后需進(jìn)行靶向治療,曲妥珠單抗的應(yīng)用對于HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后至關(guān)重要。在缺乏基因擴(kuò)增的情況下,高達(dá)55%的HER2低表達(dá)乳腺癌目前在臨床上以HER2陰性乳腺癌診療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療。HER2低表達(dá)的提出引發(fā)人們對于曲妥珠單抗能否治療HER2低表達(dá)的猜測。NSABP B-47Ⅲ期試驗[23]測試了曲妥珠單抗在早期乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)化輔助化療中的添加情況,并得出HER2低表達(dá)乳腺癌患者未從曲妥珠單抗中獲益,故推測HER2低表達(dá)而無基因擴(kuò)增的乳腺癌患者不能用常規(guī)抗HER2靶向治療。
新型ADC的研究成果為抗HER2治療帶來重要突破,其藥理機(jī)制并不依賴于HER2的高表達(dá)狀態(tài),而是通過特有的機(jī)制不僅對HER2陽性乳腺癌患者有效,對HER2低表達(dá)患者也有極佳的效果。這一表現(xiàn)推動了HER2低表達(dá)成為乳腺癌新亞型的進(jìn)程,也為接下來的研究提供了動力。
ADC是與有效的細(xì)胞毒性藥物結(jié)合的單克隆抗體,旨在將靶向治療的選擇性和化療的細(xì)胞毒性結(jié)合。其抗腫瘤特性不僅在于阻斷HER2信號通路和曲妥珠單抗的輔助誘導(dǎo),還在于HER2表達(dá)細(xì)胞對細(xì)胞毒性部分的內(nèi)化,因此,其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)而不是在健康組織上具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用(即比傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物具有更好的治療指數(shù))[24]。
ADC由3個主要的因素組成:單克隆抗體(載體)、細(xì)胞因子(有效載荷)和合成連接物。每個抗體攜帶的有效載荷分子數(shù)又稱藥物抗體比(DAR),這是一個與療效和安全性相關(guān)的關(guān)鍵特征。雖然低DAR意味著效力降低,但較高的DAR同樣也會影響其結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性和抗原結(jié)合能力[25]。
4.1恩美曲妥珠單抗(T-DM1) T-DM1是由HER2靶向載體曲妥珠單抗組成的第二代ADC,通過不可降解的硫醚連接物與細(xì)胞毒性藥物DM1(一種美豋素衍生物的微管蛋白)結(jié)合,DAR為3.5∶1[26]。關(guān)鍵Ⅲ期EMILIA研究[27]比較了T-DM1組與拉帕替尼+卡培他濱組對于HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效,患者既往接受過曲妥珠單抗+紫杉醇治療。結(jié)果顯示,T-DM1組的mPFS和mOS均較拉帕替尼+卡培他濱組延長(mPFS:9.6個月vs.6.4個月,P<0.001;mOS:30.9個月vs.25.1個月,P<0.001)。此外,TH3RESA研究[28]是T-DM1應(yīng)用于多線治療后的HER2陽性晚期乳腺癌患者Ⅲ期研究,提示與TPC相比,T-DM1的mPFS與mOS均明顯延長(mPFS:6.2個月vs.3.3個月,P<0.000 1;mOS:22.7個月vs.15.8個月,P=0.000 7)。上述兩項臨床試驗的顯著療效奠定了T-DM1在HER2陽性晚期乳腺癌的二線治療地位,國內(nèi)外各大指南均支持將T-DM1作為HER2陽性晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案,2022版CSCO更將T-DM1提升為Ⅰ級方案推薦。
T-DM1從未在HER2低表達(dá)中進(jìn)行前瞻性試驗,但在2個Ⅱ期試驗中發(fā)現(xiàn),與HER2陽性相比,T-DM1對HER2正常(包括HER2低表達(dá))乳腺癌活性低[29-30],故推測T-DM1對HER2低表達(dá)的療效甚微。
4.2T-DXd T-DXd(DS-8201)是曲妥珠單抗和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑deruxtecan(DXd)的八分子偶聯(lián)物[31]。與T-DM1相比,其連接體是可切割的,并具有更高的藥物抗體比(DAR為8∶1),這使得更多的細(xì)胞毒性有效載荷到達(dá)靶細(xì)胞,從而引發(fā)更大的抗腫瘤作用。T-DXd同時具有旁觀者的殺戮效應(yīng)(旁觀者效應(yīng)),即T-DXd在HER2陽性腫瘤細(xì)胞內(nèi)游離的細(xì)胞毒性藥物部分?jǐn)U散腫瘤細(xì)胞周圍,殺死HER2陽性腫瘤細(xì)胞周圍的HER2陰性或低表達(dá)細(xì)胞的潛能[32]。因此,在HER2過度表達(dá)細(xì)胞的環(huán)境中,低表達(dá)/非表達(dá)HER2細(xì)胞也可以受到T-DXd的影響。最終,旁觀者效應(yīng)有可能在維持安全治療指數(shù)的同時,在HER2低表達(dá)的情況下提高臨床活性[33]。
基于DESTINY-Breast04研究的結(jié)果,美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)突破性療法認(rèn)定,T-DXd用于治療既往在轉(zhuǎn)移階段接受過至少一種系統(tǒng)性治療,或在輔助化療期間,以及完成輔助化療6個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā),不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)[IHC(1+)或IHC(2+)/ISH(-)]乳腺癌成人患者。HR陽性乳腺癌患者還應(yīng)接受過內(nèi)分泌治療或不適合接受內(nèi)分泌治療。
T-DXd對于抗HER2治療的應(yīng)用前景非常廣闊,目前有多項臨床試驗評估T-DXd在新輔助治療、輔助治療中的療效。DESTINY-Breast03研究[34]是一項關(guān)于T-DXd與T-DM1頭對頭的多中心、隨機(jī)試驗,納入在治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性疾病時曾接受曲妥珠單抗+紫杉烷類藥物治療,或于新輔助治療或輔助治療中接受抗HER2治療,并在治療期間或治療完成后6個月內(nèi)發(fā)生疾病復(fù)發(fā)的乳腺癌患者。結(jié)果顯示,T-DXd組未達(dá)到mPFS,T-DM1組mPFS為6.8個月(HR=0.28,P=7.8×10-22)?;诖?,F(xiàn)DA批準(zhǔn)T-DXd用于既往全身治療中曾接受抗HER2治療,或于新輔助治療或輔助治療中接受抗HER2治療,并在治療期間或治療完成后6個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā),不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者。
T-DXd代表了HER2低表達(dá)的一種新興治療策略,也使HER2低表達(dá)這一表型進(jìn)入人們的視野。T-DXd具有巨大的抗HER2治療潛力,目前已證實對于HER2陽性及HER2低表達(dá)患者均有良好的效果。但當(dāng)前臨床試驗中沒有關(guān)于T-DXd對HER2(0)的研究,若T-DXd同樣對HER2(0)也存在臨床有效性,那么可能會證明T-DXd使所有HER2陰性乳腺癌患者獲益,否認(rèn)了HER2低表達(dá)的特異性。
4.3維迪西妥單抗(RC48) RC48是我國第一個自主研發(fā)的ADC藥物,由Hertuzumab和細(xì)胞毒性藥物甲基澳瑞他汀E(MMAE)通過可切斷連接子偶聯(lián)組成,DAR為4∶1。RC48與其他ADC相比具有很大的優(yōu)勢。在載體、有效載荷和合成連接物方面,RC48具有更優(yōu)的適應(yīng)性,對于HER2低表達(dá)甚至不穩(wěn)定的腫瘤有更好的治療潛力,同時具備旁觀者效應(yīng),增強(qiáng)了藥物對腫瘤的殺傷效果。此外,RC48較其他ADC藥物不良反應(yīng)更少,安全性更好。更重要的是RC48在極低濃度時同樣具有極強(qiáng)的細(xì)胞毒性[35]。
C003 CANCER(NCT03052634)試驗是關(guān)于RC48對HER2陽性和HER2低表達(dá)晚期乳腺癌的Ⅰ期試驗。試驗分為兩部分,第一部分是探索RC48治療HER2陽性晚期乳腺癌的劑量擴(kuò)展試驗(1.5、2.0、2.5 mg/kg);第二部分是關(guān)于RC48治療HER2低表達(dá)的觀察試驗。2021年ASCO會議上發(fā)布結(jié)果顯示,RC48以2.0 mg/kg劑量治療HER2低表達(dá)亞組,ORR為39.6%,mPFS為5.7個月。其中HER2 IHC(2+)/FISH(-)患者的ORR為42.9%,mPFS為6.6個月。HER2(1+)患者由于新冠疫情導(dǎo)致治療延遲,但ORR仍達(dá)到30.8%,mPFS為5.5個月[36]。C003 CANCER試驗的結(jié)果開啟了我國對于乳腺癌HER2低表達(dá)治療的大門,提高了治療的新高度。目前,RC48治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期試驗正在進(jìn)行中,這將為HER2低表達(dá)乳腺癌患者提供更優(yōu)的治療方案。
隨后開展的RC48治療HER2陽性晚期乳腺癌的Ⅱ期研究,試驗納入既往接受曲妥珠單抗和紫杉醇類治療失敗的晚期乳腺癌患者,進(jìn)行RC48與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱的頭對頭比較。中期數(shù)據(jù)顯示,在RC48組HER2陽性且存在肝轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌患者ORR與mPFS均優(yōu)于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組(ORR:63.2%vs.39.5%;mPFS:12.5個月vs.5.6個月)。此前,C003-CANCER試驗同樣證實HER2低表達(dá)組中有65.3%的患者存在肝轉(zhuǎn)移。因此,國家FDA突破性治療品種認(rèn)定,擬申請RC48適用人群為既往接受過曲妥珠單抗和紫杉醇類藥物治療的HER2陽性肝轉(zhuǎn)移晚期乳腺癌患者。
4.4SYD985 SYD985是臨床發(fā)展早期的一種新型ADC,由曲妥珠單抗、可切割連接體和DNA烷基化劑有效載荷組成,DAR為2.8∶1。細(xì)胞毒性是由一種細(xì)胞通透性前藥(DUBA)在細(xì)胞內(nèi)或惡性細(xì)胞中通過蛋白酶裂解成活性或游離DUBA,以誘導(dǎo)產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)[37]。盡管SYD985的DAR較低,但在HER2低表達(dá)人源性的異種移植乳腺癌模型比較研究中,SYD985的效力明顯高于T-DM1[38]。也有臨床試驗證明,SYD985對使用過T-DM1的患者仍有效。TULIP試驗[39]是一項評估SYD985治療HER2陽性晚期乳腺癌的Ⅲ期研究。研究納入大于兩線治療或既往使用過T-DM1治療的HER2陽性乳腺癌患者,比較SYD095與TPC之間的療效與安全性。2021年ESMO會議報告表示,SYD985可顯著延長HER2陽性晚期乳腺癌的PFS(7.0個月vs.4.9個月,P=0.002),而OS尚不顯著(20.4個月vs.16.3個月,P=0.153)。當(dāng)前關(guān)于SYD985治療HER2低表達(dá)的臨床研究相對較少。在一個關(guān)于SYD985治療HER2陽性的晚期乳腺癌患者療效的Ⅰ期試驗[40],47例HER2低表達(dá)BC患者被納入乳腺癌劑量擴(kuò)展隊列。15例HR陰性患者、32例HR陽性患者中分別有6例和9例出現(xiàn)部分緩解。雖然SYD985的數(shù)據(jù)顯示不是非常理想,但其仍具有巨大的治療潛力,值得進(jìn)一步探索。
4.5XMT-1522 XMT-1522具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu),其由HT-19(一種人IgG1抗HER2單克隆抗體)抗體骨架代替曲妥珠單抗構(gòu)成。HT-19通過生物降解的連接體與甲基澳瑞他汀F(MMAF)連接,從而產(chǎn)生抗腫瘤作用。XMT-1522的DAR為12∶1,高度的DAR可引發(fā)強(qiáng)大的旁觀者效應(yīng)。有研究證實,XMT-1522在HER2陽性與低表達(dá)中的表現(xiàn)均優(yōu)于T-DM1[41]。但在隨后的Ⅰ期臨床試驗中存在可能的死亡相關(guān)事件而暫停,現(xiàn)已恢復(fù)研究,靜待后續(xù)的研究數(shù)據(jù)。不同ADC藥物之間的區(qū)別見表1。
表1 不同ADC藥物之間的區(qū)別
當(dāng)今現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提倡精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),進(jìn)一步對HER2進(jìn)行劃分將給HER2低表達(dá)的乳腺癌患者帶來曙光。目前對于區(qū)分出HER2低表達(dá)的必要性仍存在爭議,有人認(rèn)為HER2低表達(dá)可能并不會成為一類特殊的分子分型,因為同一類特定分子表達(dá)的腫瘤,在信號通路或者基因分布上均有其獨(dú)有的特征,而HER2低表達(dá)并未有明顯的特征。同時也有試驗表明,HER2低表達(dá)在pCR與無復(fù)發(fā)生存期上與HER2(0)并無差異,對生存結(jié)果無預(yù)后價值,對常規(guī)新輔助化療也無預(yù)測價值[42]。然而T-DXd等新型ADC藥物為HER2低表達(dá)患者帶來了新的治療希望,同時也帶來一些思考,以往的藥物治療主要是基于阻斷HER2驅(qū)動,但ADC治療對HER2低表達(dá)患者也有效,說明這類藥物不需要HER2驅(qū)動,僅需要具有HER2這個生物標(biāo)志物即可。而對ADC更多的研究表明,通過對靶向藥物因子進(jìn)入癌細(xì)胞及免疫活性細(xì)胞的吸引,HER2低表達(dá)及無法檢測到酪氨酸激酶受體2擴(kuò)增的乳腺癌也可能從靶向藥物中獲益。針對乳腺癌HER2低表達(dá)的新型靶向藥物的臨床研究有可能改善這一未被分類的乳腺癌亞型的預(yù)后,從而將這些治療擴(kuò)展到更多的乳腺癌患者。盡管臨床前模型暗示HER2是對多種應(yīng)急刺激的反應(yīng)機(jī)制,但對于HER2低表達(dá)的致癌作用仍不清楚,迄今為止的證據(jù)不足以支持將HER2低表達(dá)乳腺癌定義為具有與預(yù)后和治療反應(yīng)性相關(guān)特征的分型?;蛟S將來可以結(jié)合HER2和HR的表達(dá)、不同的臨床病理參數(shù)、不同的治療反應(yīng)和不同的預(yù)后結(jié)果來區(qū)分腫瘤分型。