李艷紅 邱紅 楊海銀 李莉 呂勤

隨著新生兒監(jiān)護(hù)救治技術(shù)的提高，早產(chǎn)兒存活率不斷提高。然而，收住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）的早產(chǎn)兒多為低出生體重兒（low birth weight infant，LBWI），免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟，治療過(guò)程中亦需要較多醫(yī)療操作，更容易發(fā)生醫(yī)院感染，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、表皮葡萄球菌及部分耐藥腸球菌導(dǎo)致的重癥感染較常見(jiàn)。萬(wàn)古霉素是這些重癥感染的首選藥物，盡管臨床上已使用多年，但新生兒使用該藥物的最佳策略尚未確定，這與在新生兒中的臨床試驗(yàn)較少有關(guān)[1-2]。萬(wàn)古霉素的治療窗窄，使用時(shí)須借助治療藥物監(jiān)測(cè)實(shí)施精細(xì)調(diào)控，新生兒是萬(wàn)古霉素治療的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)對(duì)象[3]。LBWI是新生兒中更為特殊的群體，肌酐清除率因胎齡、體重變化而不同，合并重癥感染時(shí)更容易出現(xiàn)萬(wàn)古霉素藥代動(dòng)力學(xué)的顯著變化。目前的指南和專(zhuān)家共識(shí)尚未對(duì)這部分人群給出具體建議，因此有必要對(duì)不同胎齡早產(chǎn)兒在合并重癥感染時(shí)使用萬(wàn)古霉素的血藥濃度進(jìn)行分析。本研究回顧性分析入住NICU的不同胎齡重癥感染LBWI使用萬(wàn)古霉素的治療藥物監(jiān)測(cè)結(jié)果，探討萬(wàn)古霉素初始藥物谷濃度與耳、腎不良反應(yīng)的相關(guān)性，為優(yōu)化重癥感染LBWI的萬(wàn)古霉素給藥策略提供依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2018年1月至2019年12月在寧波市婦女兒童醫(yī)院NICU住院，住院期間使用萬(wàn)古霉素的重癥感染LBWI 61例，其中男37例，女24例；胎齡（31.0±2.6）周；出生體重（1 502±451）g；萬(wàn)古霉素開(kāi)始用藥日齡17.0（11.0，29.0）d；開(kāi)始用藥時(shí)糾正胎齡（33.9±2.4）周；開(kāi)始用藥時(shí)體重（1 690±450）g；用藥時(shí)間為7.0（5.0，8.5）d；總用藥劑量 225.0（180.0，307.5）mg/kg。LBWI診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《兒科學(xué)》（第9版）[4]，即出生后1 h內(nèi)體重＜2 500 g且孕周＜37周的新生兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生體重＜2 500 g的早產(chǎn)兒；（2）住院期間使用萬(wàn)古霉素抗感染治療；（3）應(yīng)用萬(wàn)古霉素前監(jiān)測(cè)腎功能；（4）開(kāi)始使用萬(wàn)古霉素治療時(shí)糾正胎齡＜44周。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有先天性畸形或遺傳代謝性疾??；（2）未按規(guī)定時(shí)間檢測(cè)萬(wàn)古霉素初始藥物谷濃度；（3）使用萬(wàn)古霉素前已存在急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），AKI采用2012年AKI網(wǎng)絡(luò)和改善全球腎臟病預(yù)后組織制定的新生兒AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，即患兒血清肌酐水平超過(guò)基線(xiàn)水平的1.5倍；（4）有先天性泌尿系統(tǒng)異常，包括先天性腎發(fā)育不全、腎缺如、異位腎、融合腎、馬蹄腎、多囊腎等疾病，腎盂以及輸尿管發(fā)育異常的證據(jù)者。按照開(kāi)始使用萬(wàn)古霉素時(shí)的糾正胎齡分為糾正胎齡＜32周組14例、32～＜34周組16例和34～＜44周組31例，3組患兒性別、胎齡、出生體重、開(kāi)始用藥時(shí)糾正胎齡、開(kāi)始用藥時(shí)體重比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但3組患兒開(kāi)始用藥日齡、用藥時(shí)間、總用藥劑量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

表1 3組患兒一般資料比較

1.2 臨床資料收集 通過(guò)醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患兒的臨床資料，包括患兒性別、胎齡、出生體重、使用萬(wàn)古霉素時(shí)的日齡、糾正胎齡及體重，臨床診斷、病原學(xué)檢查、藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果，使用萬(wàn)古霉素前后的腎功能，萬(wàn)古霉素的用藥劑量、用法、使用療程、用藥期間聽(tīng)力篩查結(jié)果，隨訪(fǎng)患兒在出院2周、4周及糾正年齡3月齡時(shí)的腎功能，以及糾正年齡3月齡時(shí)的聽(tīng)力篩查結(jié)果。

1.3 藥物治療方法

1.3.1 萬(wàn)古霉素治療策略 抗菌藥物的使用、調(diào)整及療效參考我國(guó)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015版）》[7]。根據(jù)患兒臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等，對(duì)疑似革蘭陽(yáng)性菌所致嚴(yán)重感染的患兒經(jīng)驗(yàn)性給予萬(wàn)古霉素治療。所有患兒在用藥前按照患兒臨床疾病情況分別采取血液、痰液、尿液、腹水、腹腔引流液或（和）大便等樣本送本院微生物室行微生物培養(yǎng)及藥物敏感試驗(yàn)。送樣3～5 d得到藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果后，根據(jù)具體情況調(diào)整用藥：（1）檢出革蘭陰性菌或真菌的，停用萬(wàn)古霉素，改用針對(duì)病原體的抗菌藥物治療；（2）檢出革蘭陽(yáng)性菌，且藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果顯示有其他可應(yīng)用的低級(jí)別抗菌藥物的，換用低級(jí)別抗菌藥物降級(jí)抗感染治療；（3）檢出革蘭陽(yáng)性菌，且藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果顯示無(wú)其他可用低級(jí)別抗菌藥物的，繼續(xù)使用萬(wàn)古霉素治療；（4）未檢出病原菌的，臨床治療顯示有效后繼續(xù)萬(wàn)古霉素治療，達(dá)到治療療程、病情評(píng)估后進(jìn)行降級(jí)治療或停藥。

1.3.2 萬(wàn)古霉素用藥方法 本研究中應(yīng)用的鹽酸萬(wàn)古霉素均由希臘VIANEX S.A公司生產(chǎn)（商品名：穩(wěn)可信，進(jìn)口藥品注冊(cè)號(hào)：H20140174，規(guī)格：0.5 g/瓶）。用藥劑量參照《實(shí)用新生兒學(xué)》（第4版）[8]：15 mg/（kg·次）。出生孕周≤29周，日齡0～28 d，每24 h用藥1次，日齡＞28 d，每18 h用藥1次；孕周30～36周，日齡0～14 d，每18 h用藥1次，日齡＞14 d，每12 h用藥1次；孕周＞37周，日齡0～7 d，每12 h用藥1次，日齡＞7 d，每8 h用藥1次，萬(wàn)古霉素使用療程按原發(fā)病給予相應(yīng)的抗感染療程。均采用微量輸液泵靜脈滴注給藥，給藥時(shí)間1 h以上。

1.3.3 初始谷濃度測(cè)定方法 按照“兒童治療性藥物監(jiān)測(cè)專(zhuān)家共識(shí)”推薦，在萬(wàn)古霉素谷濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)（第4劑給藥前30 min），患兒靜脈血的血藥濃度水平為初始藥物谷濃度[9]。萬(wàn)古霉素血藥濃度由本院檢驗(yàn)科外送至寧波市臨床藥理研究所檢測(cè)。檢測(cè)方法為酶放大免疫分析法，使用儀器為德國(guó)西門(mén)子公司SYVA系統(tǒng)藥物濃度檢測(cè)儀，其定標(biāo)、質(zhì)控和檢測(cè)試劑均為分析儀配套試劑。萬(wàn)古霉素初始谷濃度在10～20 μg/ml范圍為達(dá)到目標(biāo)谷濃度[10]。未達(dá)目標(biāo)患兒按初始谷濃度進(jìn)行藥物劑量調(diào)整，調(diào)整劑量給藥4劑后再次監(jiān)測(cè)谷濃度，直至達(dá)到目標(biāo)谷濃度。

1.3.4 藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) （1）萬(wàn)古霉素相關(guān)腎毒性：萬(wàn)古霉素給藥后48 h開(kāi)始監(jiān)測(cè)腎功能，1次/周，直至最后1劑給藥后72 h，期間如有血清肌酐水平超過(guò)用藥前基線(xiàn)水平的1.5倍，則定義為發(fā)生萬(wàn)古霉素相關(guān)AKI[6，11]。（2）聽(tīng)力檢測(cè)：萬(wàn)古霉素給藥后48 h 開(kāi)始進(jìn)行新生兒聽(tīng)力篩查檢查，1次/周，并在停藥后72 h復(fù)查，采用畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射檢查，所用儀器為德國(guó)麥科Ero.Scan公司生產(chǎn)，雙側(cè)均通過(guò)為正常。有一側(cè)未通過(guò)患兒，需完善聽(tīng)性腦干反應(yīng)（auditory brainstem response，ABR）檢查。該檢查在本院聽(tīng)力測(cè)試中心隔聲電屏蔽室進(jìn)行，所用儀器為丹麥國(guó)際聽(tīng)力腦干誘發(fā)電位儀Eclipse EP25。以ABR波V閾值＞30 dB nHL為異常。萬(wàn)古霉素相關(guān)聽(tīng)力損傷并無(wú)統(tǒng)一定義，本研究以萬(wàn)古霉素用藥期間ABR檢查有一側(cè)異常即定義為發(fā)生聽(tīng)力損傷。所有患兒在糾正胎齡40周或出院前復(fù)查ABR。患兒出院后常規(guī)進(jìn)行隨訪(fǎng)。出院后1個(gè)月內(nèi)，每2周復(fù)查腎功能，1個(gè)月后每4周復(fù)查腎功能。糾正年齡3月齡時(shí)再次進(jìn)行聽(tīng)力篩查。

1.4 觀(guān)察指標(biāo) （1）分析3組患兒使用萬(wàn)古霉素抗感染的臨床診斷和病原菌檢出情況；（2）比較3組患兒萬(wàn)古霉素治療后初始藥物谷濃度；（3）比較3組患兒應(yīng)用萬(wàn)古霉素后的AKI以及聽(tīng)力損傷發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。等級(jí)資料組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患兒臨床診斷和病原菌檢出情況 61例患兒中，診斷為新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）32例（52.5%），新生兒敗血癥 16例（26.2%），新生兒肺炎11例（18.0%），新生兒化膿性腦膜炎2例（3.3%）。檢出病原菌30例（49.2%），包括血培養(yǎng)陽(yáng)性9例，痰培養(yǎng)陽(yáng)性19例，腹水培養(yǎng)陽(yáng)性1例，腹腔引流液培養(yǎng)陽(yáng)性1例。其中檢出對(duì)萬(wàn)古霉素敏感的革蘭陽(yáng)性菌13例（21.3%），檢出革蘭陰性菌17例，未檢出耐萬(wàn)古霉素的腸球菌，見(jiàn)表2。

表2 3組患兒病原菌檢出情況（例）

2.2 3組患兒初始藥物谷濃度比較 61例患兒初始藥物谷濃度為13.2（8.4，14.5）μg/ml。3組患兒初始藥物谷濃度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），組間兩兩比較發(fā)現(xiàn)，糾正胎齡＜32周組初始藥物谷濃度分別高于糾正胎齡32～＜34周組和糾正胎齡34～＜44周組（均P＜0.05），而糾正胎齡32～＜34周組與糾正胎齡34～＜44周組初始藥物谷濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。61例患兒中，在有效血藥濃度范圍10～20 μg/ml內(nèi)23例（37.7%），＜10 μg/ml 26例（42.6%），＞20 μg/ml 12例（19.7%），見(jiàn)表3。

表3 3組患兒萬(wàn)古霉素初始藥物谷濃度比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.3.1 3組患兒AKI發(fā)生率比較 61例患兒中，6例（9.8%）發(fā)生AKI，其中糾正胎齡＜32周、32～＜34周和34～＜44周組AKI發(fā)生率分別為28.6%、6.3%和3.2%。3組患兒AKI發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩兩比較發(fā)現(xiàn)，糾正胎齡＜32周組AKI發(fā)生率明顯高于糾正胎齡34～＜44周組（P＜0.05），見(jiàn)表4。6例AKI患兒中有4例初始藥物谷濃度＞20 μg/ml，谷濃度分別為24.5、27.2、42.9、22.7 μg/ml，前3例均屬糾正胎齡＜32周組，后1例屬糾正胎齡32～＜34周組。

2.3.2 3組患兒聽(tīng)力損傷發(fā)生率比較 61例患兒中，7例（11.5%）發(fā)生聽(tīng)力異常，其中糾正胎齡＜32周、32～＜34周和34～＜44周組聽(tīng)力損傷發(fā)生率分別為14.3%、12.5%和9.7%。3組患兒聽(tīng)力損傷發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。7例聽(tīng)力異?；純褐校瑑H有1例糾正胎齡＜32周患兒初始藥物谷濃度為35 μg/ml，超過(guò)正常范圍，其余6例初始藥物谷濃度均在正常范圍。

表4 3組早產(chǎn)兒AKI和聽(tīng)力損傷發(fā)生情況比較[例（%）]

2.4 隨訪(fǎng)情況 隨訪(fǎng)至糾正年齡3個(gè)月，6例發(fā)生AKI患兒中，5例腎功能均正常，僅糾正胎齡＜32周組中1例發(fā)生慢性腎功能不全。該例患兒尿素氮10.1 mmol/L，尿肌酐127 μmol/L，其余指標(biāo)及生長(zhǎng)發(fā)育情況均未見(jiàn)異常。所有患兒復(fù)查聽(tīng)力篩查均未見(jiàn)異常。

3 討論

萬(wàn)古霉素是治療凝固酶陰性葡萄球菌和MRSA敗血癥的首選抗生素[12]。Stockmann等[13]發(fā)現(xiàn)，萬(wàn)古霉素在新生兒體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)高度可變。美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)推薦，新生兒需常規(guī)進(jìn)行血藥濃度測(cè)定，使血藥濃度維持在安全有效范圍內(nèi)，重癥感染患兒的最低濃度為15 mg/L，其他患兒的最低濃度為10 mg/L[14]。胎齡、體重、腎小管功能和肌酐水平等多種因素可影響重癥感染LBWI體內(nèi)萬(wàn)古霉素的清除[15]。

本研究中萬(wàn)古霉素用藥的適應(yīng)證依次為NEC、敗血癥、肺炎和化膿性腦膜炎；用藥前病原菌檢出率不高，其中培養(yǎng)陽(yáng)性且藥物敏感試驗(yàn)提示萬(wàn)古霉素敏感的僅占21.3%，其余均為經(jīng)驗(yàn)性用藥，醫(yī)師在處理重癥感染早產(chǎn)兒時(shí)會(huì)選擇強(qiáng)效抗生素進(jìn)行治療，這提示臨床醫(yī)師在選擇抗生素仍需進(jìn)一步規(guī)范。

本研究發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素初始藥物谷濃度達(dá)目標(biāo)的比例偏低，這與危重成年患者的研究結(jié)果相近[16-17]。Ringenberg等[18]研究中，只有25%的新生兒通過(guò)經(jīng)驗(yàn)性給藥達(dá)到了治療谷濃度，與本研究結(jié)果基本一致。本研究中，小于目標(biāo)谷濃度的達(dá)42.6%，大于目標(biāo)谷濃度的有19.7%，說(shuō)明重癥感染LBWI個(gè)體間存在較大的差異。與以往研究不同的是，本研究將重癥感染LBWI按糾正胎齡分組后，發(fā)現(xiàn)不同胎齡初始藥物谷濃度之間存在一定差異，糾正胎齡＜32周組的谷濃度更高，且超目標(biāo)濃度的患兒中，此組患兒占比最大，這可能與此組患兒孕周體重小、肌酐清除率更低有關(guān)。這提示目前的萬(wàn)古霉素給藥方案可能需要優(yōu)化，尤其對(duì)糾正胎齡＜32周的重癥感染LBWI更需要調(diào)整。

本研究中AKI發(fā)生率較低，與之前報(bào)道的9%～14%的比例相當(dāng)[19]。然而本研究糾正胎齡＜32周組患兒AKI發(fā)生率明顯高于其他兩組，可能與本組患兒有較高的藥物谷濃度相關(guān)。本研究中僅1例發(fā)生慢性腎功能不全，其余患兒腎損傷均是輕度和自限性的，這與Constance等[20]的研究結(jié)果相似。該例患兒為超低出生體重兒，因NEC使用萬(wàn)古霉素時(shí)，糾正胎齡僅31周、體重僅1 240 g，同時(shí)合并膿毒癥休克，萬(wàn)古霉素初始谷濃度高達(dá)42.9 μg/ml。因此推測(cè)合并休克的危重新生兒在應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療時(shí)更容易發(fā)生腎損傷，這可能與患兒體重小，腎功能發(fā)育尚不成熟，且處于應(yīng)激狀態(tài)、腎血流波動(dòng)較大，從而加重腎損傷有關(guān)，該例患兒腎功能損傷并不一定是萬(wàn)古霉素導(dǎo)致的。Lacave等[21]也發(fā)現(xiàn)，對(duì)危重成年患者應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療，其病情隨著腎損傷風(fēng)險(xiǎn)的增加而復(fù)雜化。

目前為止，仍缺乏萬(wàn)古霉素對(duì)新生兒耳毒性的確切證據(jù)[22]。日本學(xué)者分析了6例因不同原因超量使用萬(wàn)古霉素導(dǎo)致谷濃度異常增高（均＞30 μg/ml）的患兒，未發(fā)現(xiàn)任何患兒出現(xiàn)長(zhǎng)期聽(tīng)力損失[23]。本研究中，聽(tīng)力損傷是通過(guò)ABR檢測(cè)得出，這些早產(chǎn)兒由于病情危重往往需要機(jī)械通氣，床旁聽(tīng)力檢測(cè)會(huì)受到一定限制和影響，且糾正胎齡＜34周的早產(chǎn)兒耳蝸和聽(tīng)覺(jué)通路發(fā)育不成熟，對(duì)此種篩查方法極不敏感造成假陽(yáng)性，也會(huì)影響測(cè)試結(jié)果的準(zhǔn)確性[24]。此外原發(fā)疾病如重癥感染、高膽紅素血癥、低體重等多種因素均可引起聽(tīng)力損害，因此本研究認(rèn)為，這些患兒短暫的聽(tīng)力損傷并不一定是使用萬(wàn)古霉素所導(dǎo)致的，其后隨訪(fǎng)中，患兒聽(tīng)力均未發(fā)現(xiàn)異常，這表明萬(wàn)古霉素的使用未造成長(zhǎng)期的聽(tīng)力損害。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，不同胎齡患兒初始藥物谷濃度個(gè)體差異較大，糾正胎齡較小的患兒，初始藥物谷濃度偏高。重癥感染LBWI萬(wàn)古霉素相關(guān)腎損傷的發(fā)生率不高，且大部分為可恢復(fù)性，但小胎齡重癥感染LBWI的發(fā)生率相對(duì)較高。目前，重癥感染LBWI應(yīng)用萬(wàn)古霉素仍缺乏臨床資料，建議在對(duì)重癥感染LBWI使用萬(wàn)古霉素過(guò)程中進(jìn)行谷濃度和腎功能、聽(tīng)力的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，這對(duì)于優(yōu)化給藥方案、減少不良反應(yīng)和提高臨床療效具有重要意義。

本研究也存在一定局限性。本研究為單中心回顧性研究，樣本量較小，本研究只分析了在經(jīng)驗(yàn)性給藥情況下的初始藥物谷濃度，沒(méi)有研究藥物劑量調(diào)整后的谷濃度分布情況，本研究也未能區(qū)分原發(fā)疾病對(duì)腎及聽(tīng)力的影響。今后應(yīng)進(jìn)行重癥感染LBWI群體藥代動(dòng)力學(xué)模型的驗(yàn)證，以及更多、更高質(zhì)量的前瞻性研究，從而制定重癥感染LBWI最佳的萬(wàn)古霉素給藥方案。