孫潔 欽志泉 盧麗琴 胡曉 周紅英 朱秀明 洪譽鵬 李曉藝 楊胡娟 趙同偉

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）發(fā)病率低但惡性程度很高[1]。約2/3患者在初診時已處于廣泛期[2]。目前廣泛期SCLC患者治療手段主要是以化療為主的綜合治療模式，中位總生存期（overall survival，OS）為8～12個月左右[3]。臨床中及時準(zhǔn)確評估患者化療療效對后續(xù)方案制定有重要意義。實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1（response evaluation criteria in solid tumours，RECIST 1.1）是目前臨床常用的實體瘤療效評價體系[4]。該體系以影像學(xué)評估為主要評估方式，對于不可評價病灶如溶骨性骨轉(zhuǎn)移、惡性漿膜腔積液、難以確定腫瘤范圍如存在肺腫瘤鄰近肺不張等的患者，療效評估則存在缺陷。

近年來腫瘤標(biāo)志物已廣泛應(yīng)用于腫瘤的早期診斷，其對腫瘤的療效監(jiān)測及預(yù)后預(yù)測也是目前研究的熱點。研究發(fā)現(xiàn)胃泌素釋放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）可以促進(jìn)SCLC生長、間接反映SCLC腫瘤負(fù)荷，但GRP在血液中非常不穩(wěn)定，無法在臨床中廣泛應(yīng)用[5]。胃泌素釋放肽前體（progastrin-releasing peptide，ProGRP）在外周血中易于檢測到，其水平高低可以反映GRP的表達(dá)水平[6]。有研究發(fā)現(xiàn)ProGRP可作為SCLC患者化療療效監(jiān)測的首選標(biāo)志物[7-11]，但是化療前后ProGRP水平變化對化療療效的預(yù)測價值研究很少。本研究旨在探討廣泛期SCLC患者2周期一線化療前后ProGRP水平變化率與療效的關(guān)系，并分析其對化療療效的預(yù)測價值。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2016年4月1日至2021年6月30日在浙江省人民醫(yī)院治療的廣泛期SCLC患者68例，其中男63例，女5例；年齡43～82（64.09±8.13）歲；接受依托泊苷+順鉑（EP）方案一線化療55例，依托泊苷+卡鉑（EC）方案12例，伊立替康+順鉑（IP）方案1例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷明確的廣泛期SCLC；（2）既往未曾行抗腫瘤治療；（3）接受含鉑一線化療方案化療2周期及以上；（4）臨床資料完整且未失訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）化療未達(dá)到2周期；（2）病例資料不完整或失訪；（3）出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移；（4）患其他影響ProGRP數(shù)值的疾病如慢性腎衰竭等。本研究經(jīng)浙江省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 檢測方法及分析指標(biāo) 收集患者化療前1周內(nèi)、化療第3周期前1周內(nèi)的血液標(biāo)本并分離血清，采用羅氏公司Cobas e602全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測血清ProGRP水平。本研究規(guī)定ProGRP水平變化率=（2周期化療后血清ProGRP水平-化療前血清ProGRP水平）/化療前血清ProGRP水平×100%。收集患者性別、年齡、體重變化、吸煙情況、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況（performance status，PS）評分、化療方案及ProGRP水平變化率等指標(biāo)用于分析其對療效的預(yù)測價值。

1.3 療效評價 采用RECIST 1.1評價體系評價療效，療效分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）及進(jìn)展（progressive disease，PD），其中CR+PR+SD=疾病控制（disease control，DC）[4]。 客 觀 緩 解 率（objective response rate，ORR）為CR和PR患者所占比例；疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR、PR和SD患者所占比例?；熐?周內(nèi)、化療第3周期前1周內(nèi)分別進(jìn)行影像學(xué)檢查來評價一線化療后的療效，并根據(jù)療效將患者分為DC組和PD組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SAS 9.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以表示；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。應(yīng)用廣義線性模型和線性趨勢檢驗分析ProGRP水平變化率與患者療效之間的關(guān)系，采用ROC曲線評估血清ProGRP水平變化率預(yù)測患者化療療效的效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評價 68例患者經(jīng)2周期化療后，療效評價為PD 11例，SD 12例，PR 45例，ORR為66.2%，DCR為83.8%。2周期化療后DC組57例，PD組11例。

2.2 DC組和PD組患者臨床特征比較 PD組患者ProGRP水平變化率明顯高于DC組，男性比例低于DC組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；而兩組患者年齡、吸煙情況、體重下降、ECOG PS評分和化療方案比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。PD組的ProGRP水平變化率明顯高于DC組（P＜0.05），見圖1。

圖1 DC組和PD組患者血清ProGRP水平變化率比較

表1 DC組和PD組患者臨床特征比較

2.3 血清ProGRP水平變化率與一線化療療效的關(guān)系 根據(jù)患者ProGRP水平變化率的中位值將患者分為ProGRP水平變化率小于分界值（-59.2%）組和ProGRP水平變化率大于分界值組。ProGRP水平變化率小于分界值組有1例PD患者，ProGRP水平變化率大于分界值組有10例PD患者，這些患者化療療效很差，在用藥的過程中，病情繼續(xù)表現(xiàn)為PD。在調(diào)整性別混雜因素后，發(fā)現(xiàn)血清ProGRP水平變化率與患者的化療療效PD呈正相關(guān)。ProGRP水平變化率越高，化療療效越差（OR=13.13，95%CI：2.85～60.47，P＜0.01），見表2。血清ProGRP水平變化率與化療療效之間的線性關(guān)系如圖2所示，基于局部加權(quán)（loess法）回歸模型可以看出ProGRP水平變化率與化療療效PD呈明顯的正相關(guān)關(guān)系。

圖2 血清ProGRP水平變化率與療效PD的關(guān)系

表2 血清ProGRP水平變化率與一線化療療效的關(guān)系

2.4 血清ProGRP水平變化率預(yù)測患者化療療效的效能 ProGRP水平變化率預(yù)測患者化療療效的AUC為0.925，P＜0.01，見圖3。預(yù)測化療療效的ProGRP水平變化率最佳閾值為18.07%，此時敏感度為0.818，特異度為0.983，陽性預(yù)測值為90.00%，陰性預(yù)測值為96.55%。

圖3 ProGRP水平變化率預(yù)測患者化療療效的ROC曲線

3 討論

近年來，廣泛期SCLC一線治療模式為以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合依托泊苷或伊立替康化療，聯(lián)合細(xì)胞程序性死亡-配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）免疫治療可一定程度提高患者生存時間[12]。雖然60%～80%患者對一線化療敏感，但大多數(shù)敏感患者也不可避免地在一線治療后短時間內(nèi)出現(xiàn)耐藥而PD，并且一線治療PD后的后線治療效果有限，中位OS僅為4～5個月[13-14]，因此及時有效地評估患者的化療療效對于廣泛期SCLC患者治療方案的調(diào)整以及預(yù)后評估尤為重要。對于目前實體瘤療效評價體系，RECIST 1.1版本有其存在的優(yōu)勢與不足，不足之處在于對暫時不適合影像學(xué)檢查或病灶屬于不可評價病灶體系的患者不適用，因此研究者致力于找到新的療效評價方式可以有效預(yù)測患者的療效以彌補現(xiàn)有體系的不足。既往研究發(fā)現(xiàn)，與局限期患者相比，廣泛期SCLC患者的ProGRP水平明顯升高（P＜0.05），對于診斷SCLC的靈敏度高達(dá)90.6%,提示ProGRP水平高低可能與SCLC患者腫瘤負(fù)荷及分期相關(guān)，ProGRP水平越高提示腫瘤可能更具侵襲性從而預(yù)后較差[8,15]。相關(guān)研究也提示ProGRP水平與患者療效密切相關(guān)[10,16]，但是對于ProGRP治療前后水平變化率對預(yù)測療效價值的研究很少，值得進(jìn)一步探討。本研究發(fā)現(xiàn)血清ProGRP水平變化率與患者化療療效PD呈明顯的正相關(guān)，對于預(yù)測患者化療療效具有較高的價值，這將為廣泛期SCLC化療后患者是否PD提供輔助評價依據(jù)。

本研究結(jié)果表明，ProGRP變化率和2周期化療后療效呈正相關(guān)，廣義線性模型結(jié)果表明ProGRP變化率是化療療效的獨立預(yù)測因子。本研究結(jié)果顯示，2周期一線化療后PD組患者血清ProGRP水平變化率明顯高于DC組患者。相關(guān)SCLC化療與ProGRP變化關(guān)系研究也有相同的結(jié)果[17-18]。Huang等[11]研究顯示122例SCLC患者一線2周期化療后療效評價為客觀反應(yīng)（objective response，OR）或SD的患者ProGRP水平均較前明顯下降，而PD組水平較前明顯升高（均P＜0.05），提示ProGRP化療前后水平變化對患者療效監(jiān)測具有潛在作用，但該研究未進(jìn)一步采用ROC曲線明確ProGRP變化率評估療效的閾值。本研究廣義線性模型結(jié)果提示，廣泛期SCLC患者血清ProGRP水平變化率是患者化療療效的獨立預(yù)測因子，進(jìn)一步線性趨勢檢驗分析發(fā)現(xiàn)血清ProGRP水平變化率與患者療效PD呈正相關(guān)。本研究結(jié)果提示，患者2周期化療后ProGRP水平變化率越高病情PD的可能性越大。Du等[19]研究也發(fā)現(xiàn)SCLC的影像學(xué)療效與ProGRP變化值有很強的相關(guān)性，研究顯示PD組患者ProGRP水平較化療前明顯升高，化療前后ProGRP水平變化可以預(yù)測患者化療療效。本研究及相關(guān)研究結(jié)果均顯示ProGRP水平變化率是化療療效的獨立預(yù)測因子，可以有效預(yù)測化療后療效，它可以為影像學(xué)療效評估提供有效的輔助評價信息。

在分析ProGRP水平變化率對患者化療療效的預(yù)測價值中，確定一個臨界值對臨床工作的意義是非常重要的。本研究ProGRP水平變化率評估化療療效的AUC為0.925，ProGRP水平變化率最佳閾值為18.07%，與臨床RECIST 1.1療效評價標(biāo)準(zhǔn)比較，其陽性預(yù)測值為90.00%，陰性預(yù)測值為96.55%，結(jié)果提示ProGRP水平變化率對化療療效有很好的預(yù)測價值。本研究結(jié)果說明2周期一線化療后，如患者的ProGRP水平變化率≥18.07%時，意味著患者療效評價可能為PD，需要調(diào)整治療方案，反之，則說明患者療效評價為DC，仍可延續(xù)當(dāng)前治療方案。目前尚未見同類研究報道，既往的研究主要集中在研究ProGRP水平變化率預(yù)測影像學(xué)OR方面，結(jié)論和本研究相似。Li等[20]研究表明SCLC一線化療后療效OR的患者ProGRP水平在2個周期化療后顯著下降（P＜0.01），ProGRP水平變化率閾值為55.02%，其AUC為0.964。該研究與本研究ProGRP水平變化率可以預(yù)測患者療效的結(jié)論是相似的，其ProGRP水平變化率閾值與本研究相差較大，原因可能和該研究評價ProGRP水平變化率預(yù)測療效的終點是OR而本研究為PD有關(guān)。與該研究相比，本研究可為患者化療后是否PD提供輔助診斷信息，因而具有更強的臨床實用價值。

綜上所述，廣泛期SCLC患者ProGRP水平變化率可以有效預(yù)測患者化療療效，18.07%的變化率閾值可以幫助臨床醫(yī)師判斷患者一線化療2周期后是否出現(xiàn)影像學(xué)PD及后續(xù)是否需要調(diào)整治療方案。當(dāng)然，本研究是一項單中心回顧性研究，可納入的符合條件患者人數(shù)較少，研究還存在一定局限性，未來需要開展前瞻性、多中心、大樣本研究確定更精準(zhǔn)的ProGRP水平變化率閾值，以便更好地在臨床上應(yīng)用。