魏 璐，彭旭紅（通信作者），雷苑麟，蔣方旭，賴碧玉

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院<清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院>影像科 廣東 清遠(yuǎn) 511518）

中老年骨質(zhì)疏松患者易發(fā)生椎體壓縮性骨折，而影像組學(xué)可用開源軟件來提取肉眼無法識別的影像特征，用于評價(jià)小梁骨的微結(jié)構(gòu)變化。多項(xiàng)研究已證實(shí)，用CT圖像的組學(xué)特征對骨結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析是可行的。我們擬用胸部CT平掃病人的胸椎作為研究對象，這樣做的好處是，一方面，每年例行體檢大多會做胸部CT，病人無需增加額外經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和輻射劑量；另一方面，成本低廉，無需購買專用設(shè)備，只要代入訓(xùn)練好的模型即可診斷。本研究目的有：判斷傳統(tǒng)影像組學(xué)模型能否診斷骨質(zhì)疏松；以及觀察傳統(tǒng)影像組學(xué)模型能否預(yù)測骨質(zhì)疏松患者的脆性骨折。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月—2021年12月期間清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院PACS系統(tǒng)確認(rèn)了5 123例45歲以上的患者，均行胸部CT平掃檢查及雙能X線吸收測定法（DXA）。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞45歲；②在胸部CT檢查前后一個月內(nèi)完成DXA檢查者；③胸部CT包含薄層CT掃描（≤3 mm）；④在一年內(nèi)至少接受兩次胸部CT掃描，第二次掃描后至少6個月接受第三次掃描。第三次掃描是為了在更長的時(shí)間內(nèi)驗(yàn)證椎體的穩(wěn)定性。非骨質(zhì)疏松對照組納入標(biāo)準(zhǔn)同病例組。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有影響骨代謝的各類疾病者；②長期服用糖皮質(zhì)激素或其他影響骨代謝的藥物者；③脊柱感染性或腫瘤性患者；④圖像質(zhì)量欠佳影響評估者。最終，病例組共納入48例患者，共50個穩(wěn)定型胸椎椎體，50個不穩(wěn)定型椎體，并隨機(jī)篩選50例非骨質(zhì)疏松患者胸椎椎體作為對照組。作為對照組，選擇DXA骨密度（BMD）T值＞-2.5 SD，與年齡、性別和椎體位置相匹配。胸椎椎體篩選過程見流程圖1。

圖1 病例選擇流程圖

穩(wěn)定型、不穩(wěn)定型椎體定義：患者進(jìn)行了兩次以上連續(xù)掃描，在第一次掃描椎骨形態(tài)正常，若第二次掃描發(fā)生骨折，則為不穩(wěn)定型椎體，若第二次掃描未發(fā)生骨折，同時(shí)第三次掃描也未發(fā)生骨折，則為穩(wěn)定型椎體。

1.2 方法

本研究擬進(jìn)行兩項(xiàng)配對對照研究。方法A：把將會發(fā)生骨折的不穩(wěn)定型椎體與對照組進(jìn)行對照研究。方法B：將同一患者骨折前的穩(wěn)定椎體和不穩(wěn)定椎體的組學(xué)特征進(jìn)行對照研究，判定組學(xué)特征模型能否預(yù)測椎骨骨折。這兩種方法均使用傳統(tǒng)組學(xué)方法對椎骨進(jìn)行分析。圖2描述了A和B兩種不同的研究方法。

圖2 兩種不同的研究方法流程圖

1.3 CT數(shù)據(jù)收集及其后處理

圖像來源于不同的CT機(jī)型：西門子雙源SOMATOM Force64、東 軟NeuViz128、GE LightSpeed16、東 芝Aquilion ONE 320。軸位圖像的厚度為1～3 mm，千伏峰值（kVp）在90～140之間。不包括低劑量方案。將軸位原始圖像從DICOM（.dcm）格式轉(zhuǎn)換為NIFTI（.nii）格式保存，導(dǎo)入ITK-SNAP 3.6軟件中，對胸椎CT平掃圖像中的三維感興趣區(qū)（ROI）逐層勾畫。所有胸椎ROI均由醫(yī)師A（從事放射肌骨工作23年）完成。間隔一個月后，隨機(jī)選擇20個胸椎由醫(yī)師A和醫(yī)師B（從事放射肌骨工作9年）分別勾畫，分別用于觀測者內(nèi)與觀測者間的一致性檢驗(yàn)。

1.4 影像組學(xué)特征選擇與影像組學(xué)模型構(gòu)建

應(yīng)用Python3.6傳統(tǒng)組學(xué)PyRadiomics模塊進(jìn)行影像組學(xué)特征提取，共提取1 648個特征。

計(jì)算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）以評估觀察者內(nèi)和觀察者間的一致性，ICC值＞0.90的特征將被保留。對符合一致性要求的特征數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，包括使用中位數(shù)替換異常值及缺失值，然后進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，以消除量綱的影響。在完成數(shù)據(jù)預(yù)處理后，使用Spearman等級相關(guān)系數(shù)（corr＞0.90）對特征進(jìn)行降維，消除冗余和不相關(guān)的特征，本研究最后保留了34個特征。然后，對試驗(yàn)組A、B分別采用機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建模型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R語言（版本4.1.3）統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-± s）表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)、四分位間距表示。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（n）、百分率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05則差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在所有機(jī)器學(xué)習(xí)算法分類器中，均采用分層抽樣的十折交叉驗(yàn)證，其中70%的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集，30%的數(shù)據(jù)作為測試集。用于機(jī)器學(xué)習(xí)算法包括：支持向量機(jī)（SVM）、K-近鄰（KNN）、決策樹（DT）、隨機(jī)森林（RF）、極度隨機(jī)樹（ET）、極端梯度提升（XGBoost)、LightGBM。采用受試者工作特征（ROC）曲線、曲線下面積（AUC）、準(zhǔn)確率、靈敏度、特異度評估影像組學(xué)模型預(yù)測性能。模型的準(zhǔn)確率用柱狀圖和折線圖表示。

2 結(jié)果

2.1 研究人群

方法A中，病例組平均年齡（64.5±11.2）歲和對照組的（66.3±12.4）歲差異不顯著（t=0.753，P=0.089），性別比例相同（男:女=22:28），對照組選擇與病例組相對應(yīng)的椎體。

方法B中，納入48例患者的50個穩(wěn)定椎體和50個不穩(wěn)定椎體。第一次和第二次掃描之間的平均時(shí)間差為（252±89.5）天，第二次和第三次間隔時(shí)間（213±154）天。

2.2 診斷模型的建立和驗(yàn)證

在去除了重復(fù)性差的特征和冗余特征后，A和B兩種方法最終都保留20～40個特征進(jìn)行分類。在方法A中，病例組和對照組之間存在顯著差異，方法B中穩(wěn)定椎體和不穩(wěn)定椎體的組學(xué)特征之間沒有顯著差異，見表1。

表1 方法A和方法B驗(yàn)證組結(jié)果

在方法A中，使用SVM、KNN、隨機(jī)森林（Random Forest）、極度隨機(jī)樹（Extra Trees）進(jìn)行分類的ROC曲線分析得出的AUC值均＞0.95，其中Extra Trees最佳，為1.00[95%置信區(qū)間（CI），0.99～1.00]。四者之間的AUC之間沒有顯著差異（P=0.17）。Extra Trees的AUC顯著高于決策樹（Decision Tree）和極端梯度提升（XGBoost）、LightGBM分類器（P＜0.001）。各個機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測正確率如圖3所示。圖4展示了各個分類器算法的ROC曲線。

圖3 方法A中訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的診斷正確率

圖4 方法A中顯示驗(yàn)證組各個診斷模型AUC圖

選取診斷正確率＞90%的分類器，分別為SVM、KNN、隨機(jī)森林（Random Forest）、極度隨機(jī)樹（Extra Trees）、LightGBM，去除KNN（由于算法原因無法提取前10的特征），從其他四個機(jī)器學(xué)習(xí)分類器中，各選取前10個特征共40個特征，6/40（15.0%）屬于直方圖（IH），7/40（17.5%）屬于灰度游程矩陣（GLRLM），11/40（27.5%）屬于灰度共生矩陣（GLCM），7/40（17.5%）屬于自回歸模型（AR），9/40（22.5%）屬于小波變換衍生特征。

在方法B中，各個分類器算法的ROC曲線分析得出的AUC值均不理想。所有機(jī)器學(xué)習(xí)模型的準(zhǔn)確度均較低（范圍為0.47～0.76），其中KNN的AUC值最高，為0.71（CI，0.48～0.94）。各個機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測正確率如圖5所示。圖6展示了各個分類器算法的ROC曲線。

圖5 方法B中訓(xùn)練組和驗(yàn)證組的診斷正確率

圖6 方法B中顯示驗(yàn)證組各個診斷模型AUC圖

3 討論

過往研究表明[1]，X線、CT圖像上，人眼無法區(qū)分骨質(zhì)疏松時(shí)胸椎的骨小梁變化，導(dǎo)致診斷準(zhǔn)確率極低。目前，國外廣泛使用骨折風(fēng)險(xiǎn)評估工具FRAX[2]。該工具涵蓋了12項(xiàng)參數(shù)，包括年齡、性別、體質(zhì)量、身高、既往的骨折史、父母的骨折史、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎史、糖皮質(zhì)激素使用史、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松史、吸煙和飲酒史、骨密度等，可預(yù)測10年內(nèi)骨折發(fā)生概率。但有研究表明，其他更簡單的模型可能表現(xiàn)更好[3-5]。特別是過去十年，人工智能已為放射學(xué)的各個領(lǐng)域帶來新的希望，基于HR pQCT數(shù)據(jù)構(gòu)建影像組學(xué)模型用來區(qū)分有無骨質(zhì)疏松已被證實(shí)是有效的。

本研究中，我們選取胸部CT平掃圖像中的胸椎為研究對象，試圖在不增加輻射劑量和患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的情況下，構(gòu)建傳統(tǒng)影像組學(xué)模型，用來區(qū)分椎體有無骨質(zhì)疏松以及骨質(zhì)疏松的椎體有無骨折風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果，ExtraTrees分類器在識別胸椎有無骨質(zhì)疏松時(shí)，其AUC高達(dá)1.00。然而，無論是哪一個分類器都不能僅靠區(qū)分椎體有無骨折風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中，特征提取和機(jī)器學(xué)習(xí)的結(jié)合揭示了在區(qū)分椎體骨質(zhì)疏松時(shí)的幾個重要組學(xué)特征。結(jié)晶的平均信號強(qiáng)度是我們分析中最重要的因素之一。這也與文獻(xiàn)報(bào)道一致，即骨礦化是骨強(qiáng)度的一個重要因素[6]。然而，如前所述[7-9]，這類特征具有很好的可重復(fù)性，能有效提高所構(gòu)建模型的診斷效能，可作為骨小梁微結(jié)構(gòu)的代表性特征。

本研究中所提取的一些分類特征，可能與骨質(zhì)疏松性患者椎體的病理形態(tài)學(xué)變化相關(guān)。熵被認(rèn)為是骨骼完整性受損[12]。一些小波特征（例如WavEnHLs 2）在我們的分類診斷中也起到重要的作用。小波變換衍生的組學(xué)特征可以有效提高X線照片上骨小梁分類的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性[10]，它們也有助于CT圖像中骨小梁病變的檢出。此外，一些GLRLM特征（例如dgr45ShrtREmp）表示在特定方向上具有相同值的連續(xù)像素的信息，可以理解為常規(guī)圖像上等密度線狀或條片狀影，他與椎體骨小梁的體積呈負(fù)相關(guān)，而在骨質(zhì)疏松患者中，椎體骨小梁體積會增大[9,11]。其他的組學(xué)特征，如直方圖的偏度或峰度，在我們的研究中并沒有顯示出太多的重要性。

本研究表明，在未來6～24個月內(nèi)，穩(wěn)定椎體和不穩(wěn)定椎體組學(xué)特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能有以下原因：其一，本研究的樣本量較??；其二，同一個病人的不同椎體之間，胸椎骨紋理的差異可能會比較小；此外，本文中使用的是傳統(tǒng)組學(xué)特征的分析方法，可能對微小差異的識別能力有限。若利用最新的預(yù)訓(xùn)練模型移植訓(xùn)練或深度學(xué)習(xí)方法進(jìn)行研究，其研究結(jié)果可能會有所改善。

本研究的局限性。①單中心采集的數(shù)據(jù)；②這是一項(xiàng)回顧性研究；③本研究中包含的CT圖像來源于不同的CT機(jī)（CT采集標(biāo)準(zhǔn)不同），這可能會導(dǎo)致組學(xué)特征產(chǎn)生偏差。最后，我們構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型沒有設(shè)立外部驗(yàn)證集，可能存在過度擬合的問題。

綜上所述，在體檢胸部CT圖像中，傳統(tǒng)影像組學(xué)模型可有效識別胸椎椎體有無骨質(zhì)疏松。然而，單椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)的識別仍然具有挑戰(zhàn)性。