余春平，劉淑龍

（武漢能邁科實(shí)業(yè)有限公司，湖北 武漢 430000）

α，β-不飽和酮和醛的羰基或醛基是有機(jī)化學(xué)中一類非常重要的官能團(tuán)，其結(jié)構(gòu)基序通常存在于天然產(chǎn)品、香水以及藥物中。肉桂醛在19 世紀(jì)就已經(jīng)從肉桂精油中分離出來，主要用于醫(yī)療產(chǎn)品、化妝品和香水，賦予肉桂香味，具有低毒性，是農(nóng)業(yè)和香精香料行業(yè)的理想選擇。此外，近期作為有機(jī)催化中的底物，也受到了相當(dāng)大的關(guān)注[1-2]。

本文主要介紹了幾種傳統(tǒng)的肉桂醛合成方法和對(duì)肉桂醛合成新工藝路線的探索。

1 合成方法

1.1 肉桂醇直接氧化

分子氧廣泛存在于空氣中，是一種清潔、易得、經(jīng)濟(jì)的氧化劑，相對(duì)傳統(tǒng)的氧化劑如高錳酸鹽、重鉻酸鹽等具有無污染、反應(yīng)溫和的優(yōu)點(diǎn)。

王孝恩等[3]使用分子氧作催化劑，向1.5 mL三氟甲苯中加入0.11 g Ru/Al2O3（Ru：2.5 mol%）載體催化劑，室溫下攪拌5 min 后，加入0.134 g（1 mmol）肉桂醇，升溫至83 ℃（356 K），通入空氣或氧氣進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)進(jìn)行1.5 h 后肉桂醛的轉(zhuǎn)化率達(dá)到99%以上，反應(yīng)液通過過濾或離心的方式進(jìn)行固液分離。催化劑以固體的形態(tài)進(jìn)行回收，用丙酮清洗附著在催化劑表面的三氟甲苯，回收的催化劑再次使用前用1 mol/L 的NaOH 溶液和水進(jìn)行清洗、干燥。濾液經(jīng)過減壓蒸餾蒸出溶劑三氟甲苯，得到肉桂醛粗品。反應(yīng)式見Scheme 1。

Scheme 1

1.2 以苯甲醛和乙醛為原料

羥醛縮合反應(yīng)是一種重要的有機(jī)合成反應(yīng)，指具有α 氫原子的醛或酮在一定條件下形成碳負(fù)離子或烯醇，再與另一分子羰基化合物發(fā)生加成反應(yīng)，并形成β-羥基醛或酮的一類有機(jī)反應(yīng)。羥醛縮合能夠在不同濃度的酸、堿或混合酸堿的環(huán)境下進(jìn)行催化反應(yīng)。羥醛縮合法制備肉桂醛已經(jīng)在國內(nèi)外得到廣泛的研究和實(shí)際應(yīng)用。反應(yīng)式見Scheme 2。

Scheme 2

1.2.1 近臨界水合成法

近臨界水（NCW）通常是指在200 ℃～350 ℃之間的壓縮液態(tài)水，具有非常小的介電常數(shù)，既能溶解有機(jī)物又能溶解無機(jī)物，從而可以用于替代一些有毒有害的有機(jī)溶劑。另外，近臨界水的后處理簡單，只需降溫降壓就可以破壞近臨界水的特性，變成普通水，進(jìn)而從反應(yīng)體系中分離出來，使溶劑的分離成本降低。

呂秀陽等[4]利用近臨界水自有的酸堿催化能力和突出的溶解性能，以苯甲醛和乙醛為原料，在近臨界水中，不再加入其他催化劑的條件下，考察了反應(yīng)溫度、壓力和時(shí)間等反應(yīng)條件對(duì)合成肉桂醛的影響。最終得到最優(yōu)反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度為260 ℃，壓力為16 MPa，近臨界水用量為苯甲醛的15 倍（體積比），反應(yīng)時(shí)間為5 h。按此條件，肉桂醛的轉(zhuǎn)化率為16.6%。

1.2.2 堿催化

乙醛分子中的α-H 在稀堿溶液的作用下加成到苯甲醛的羰基氧原子上，其余的結(jié)構(gòu)部分加成到羰基的碳原子上，脫水后生成肉桂醛。張榮等[5]使用3%的氫氧化鈉和乙酸鈉的混合溶液催化合成肉桂醛，收率達(dá)到56.97%，具體試驗(yàn)如下：在500 mL 圓底燒瓶中加入6.5 g 醋酸鈉和4.5 g氫氧化鈉，加入100 mL 水溶解，隨后加入52 g 苯甲醛，控制反應(yīng)溫度為35 ℃左右，在60 min 滴加新配制的30%乙醛溶液60 g。滴加完乙醛后，維持反應(yīng)溫度繼續(xù)攪拌1 h，反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液用水反萃取后，得到肉桂醛粗品，呈黃色油狀液體，重60.7 g。

趙晨輝[6]使用攪拌槳為4 直葉Rushton 渦輪的標(biāo)準(zhǔn)攪拌釜式反應(yīng)器，肉桂醛的反應(yīng)收率達(dá)到66%，高于其他文獻(xiàn)報(bào)道的收率。具體工藝條件為：以乙醇為溶劑，n（乙醛）：n（苯甲醛）=1.1:1，n（乙醛）：n（氫氧化鈉）=1:0.28，反應(yīng)溫度為35 ℃，反應(yīng)時(shí)間為50 min。收率的提高與所使用的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)器產(chǎn)生很強(qiáng)的徑向流動(dòng)相關(guān)，提高了混合效率，抑制了乙醛自身的縮合反應(yīng)。此外，對(duì)乙醛的滴加進(jìn)料位置進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，當(dāng)?shù)渭游恢迷跀嚢铇臉~旁邊時(shí)，反應(yīng)效果最佳。

1.2.3 酸堿混合催化

在肉桂醛的制備過程中，酸堿混合催化也表現(xiàn)出不錯(cuò)的催化效果，陳承聲等[7]在實(shí)驗(yàn)中采用胺/羧酸催化體系，收率達(dá)54%。試驗(yàn)步驟為：在反應(yīng)裝置中加入21.2 g（0.2 mol）苯甲醛，控制反應(yīng)溫度為35 ℃，加入胺和羧酸各0.01 mol，然后將配置好的乙醛/苯溶液（10.6 g 乙醛，共35 mL）緩慢滴加至反應(yīng)混合液中，12 h 后反應(yīng)終止，反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌后分液，用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相，減壓蒸餾，收集125 ℃～128 ℃/2.7×103Pa下的餾分，得到淡黃色的油狀肉桂醛11.6 g。

1.2.4 其他催化方法

Yujiro 等[8]在10 mL 圓底燒瓶中加入0.5 mL四氫呋喃（THF）、0.5 mmol 苯甲醛和0.1 mmol 1，8-二氮雜雙環(huán)(5，4，0)-7-十一烯（DBU），在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加新蒸餾的乙醛2.5 mmol，在室溫下反應(yīng)2 d 后加入10～15 mL 苯，過量的乙醛在負(fù)壓（-13.3 kPa）下25 ℃蒸出。蒸餾過程中如果溶劑量少于3 mL，則補(bǔ)充3～4 mL 的苯以保持溶劑量。為了進(jìn)一步蒸出乙醛，反應(yīng)體系升溫至50 ℃，在負(fù)壓（-26.6 kPa）下蒸餾30 min。隨后冷卻反應(yīng)液至0 ℃，加入鹽酸（1 mol/L，約3 mL）淬滅反應(yīng)，用三氯甲烷萃取3 次后，合并有機(jī)相，并用無水硫酸鎂干燥。過濾硫酸鎂，蒸出溶劑后用乙酸乙酯/己烷體系通過柱層析對(duì)產(chǎn)品純化，肉桂醛的收率為63%。

此外，Sanjeev 等[9]使用電化學(xué)法，在中性介質(zhì)氯化鉀的DMF/水混合溶液中，通過控制電位電解合成α,β-不飽和醛。電解在包含反應(yīng)混合物、工作電極以及反電極和參比電極的電解池裝置、恒定的陰極電位下進(jìn)行，產(chǎn)物諸如巴豆醛、肉桂醛、對(duì)甲氧基肉桂醛、對(duì)羥基肉桂醛和對(duì)溴苯甲醛等都可在鉑陰極上的羥醛脫水形成，收率大于60%。

1.3 以苯甲醛和乙醇為原料

由于乙醛的價(jià)格并不低，從經(jīng)濟(jì)和工業(yè)角度考慮，用乙醛合成肉桂醛具有局限性。而乙醇氧化成乙醛的過程不容易控制，鑒于乙醛在工業(yè)上的重要應(yīng)用，從乙醇氧化到乙醛的過程得到了大量的研究，一些列催化劑諸如Au/CuOx，Cu/ZrO2和Au/MgCuCr2O4等被報(bào)道具有完全氧化或部分氧化乙醇的活性[10～12]。反應(yīng)式見Scheme 3。

Scheme 3

Mukesh 等[13]在0.1 mol/L 的NaOH 溶液中，加入4 mmol（0.424 g）苯甲醛，25 mg Pd-Au-Y 催化劑和5 mL 乙醇，維持反應(yīng)體系的pH 在8～11 之間，在120 ℃下反應(yīng)240 min，肉桂醛的轉(zhuǎn)化率為80%。還研究了不同的堿對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果表明，KOH 表現(xiàn)出同樣高效的催化效果，K2CO3和Cs2CO3在反應(yīng)24 h 后表現(xiàn)出同樣的轉(zhuǎn)化率水平。

Kusum 等[14]使用一種由負(fù)載在埃洛石納米管上的鈷和鉻的混合金屬氧化物制備的催化劑CoCr2O4-HNT。在50 mL 圓底燒瓶中加入2 mmol（0.212 g）苯甲醛、9 mL 乙醇和3 mL 水。隨后加入4 mmol (1.303 g) 碳酸銫和制備的CoCr2O4-HNT 催化劑。將上述混合物在120 ℃下回流8 h。通過波層色譜（TLC）監(jiān)測反應(yīng)，并通過色譜分離提純產(chǎn)物，得到β-芳基烯醛即肉桂醛，轉(zhuǎn)化率為77%。類似地，取等量的苯甲醛在50 mL 圓底燒瓶中，使用20 mg CoCr2O4-HNT 和1:3 比例的水和異丙醇（3 mL 水+9 mL 異丙醇）在室溫下反應(yīng)4 h，過濾催化劑，并通過色譜分離技術(shù)分離產(chǎn)物得到β芳基烯酮，即β-芐叉丙酮。

1.4 以鹵代苯為原料

此反應(yīng)屬于Heck 反應(yīng)，是一種在未取代的乙烯基上構(gòu)建C-C 鍵最常用的方法。反應(yīng)式見Scheme 4。

Scheme 4

Tuyet[15]向溶劑N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中加入1 mmol 碘代苯、1.5～2 mmol 丙烯醛、0.01～0.02 mmol 的Pd（OAC）2（催化劑），同時(shí)加入2.5 mmol 碳酸氫鈉和1 mmol 四丁基氯化銨。在20 ℃下反應(yīng)60 h，可以得到90%收率的肉桂醛。

Sabounchei 等[16]采用鈀-磷催化體系，在Heck偶聯(lián)反應(yīng)形成C-C 鍵的過程中顯示出高效的催化活性和相對(duì)穩(wěn)定性。在2 mL 溶劑（N-甲基吡咯烷酮/水（NMP/H2O）或N,N-二甲基甲酰胺/水（DMF/H2O）（1：1））中加入碘代苯（1 mmol）和丙烯酸乙酯（2.2 mmol）、Pd 催化劑（C37H30Cl2OP2Pd，0.001 mol%）、碳酸鉀或碳酸銫（1.5 mmol），于110℃下攪拌反應(yīng)約3 h 后，向反應(yīng)液中加入正己烷和水（1:1）稀釋后萃取有機(jī)相，除去溶劑，將產(chǎn)物在乙醇中重結(jié)晶，得到收率為79%的肉桂醛。以溴代苯和氯代苯為原料時(shí)，最高收率則分別達(dá)到80%和75%。

Marvin 等[17]以溴代苯和丙烯醛為原料，DMF為溶劑，三-(二亞芐基丙酮)二鈀為催化劑，加入碳酸氫鈉合成肉桂醛。于100 ℃下催化反應(yīng)4 h，轉(zhuǎn)化率為89%～92%。

1.5 以苯乙炔和一氧化碳為原料

陳華等[18]通過端炔與一氧化碳反應(yīng)進(jìn)行甲?；?，形成了烯醛結(jié)構(gòu)。反應(yīng)使用的催化劑為銠化合物或銠絡(luò)合物以及雙膦配體。用1 mL 經(jīng)過干燥脫硫的甲苯作溶劑，加入1 mmol 苯乙炔，1%摩爾量的銠鈷絡(luò)合物，3%摩爾量的雙膦配體，在合成氣（氫氣：一氧化碳=1:1）壓力為0.4 MPa、溫度為30 ℃下反應(yīng)8 h。最終得到E-肉桂醛，收率為83%。反應(yīng)式見Scheme 5。

Scheme 5

2 結(jié)語

肉桂醛作為一種應(yīng)用廣泛的天然化合物，從天然物中提取早已不能滿足人們的需求，其合成方法和工藝改進(jìn)的研究都至關(guān)重要?，F(xiàn)階段通常采用苯甲醛和乙醛在堿性催化劑的條件下縮合而成，該工藝的研究仍然有不少值得改進(jìn)之處，以增加反應(yīng)收率。同時(shí)，利用一些其他價(jià)格低廉的原料，新的合成方法正在不斷被開發(fā)，在肉桂醛的合成研究中，上述研究方法都發(fā)揮了積極作用。