龐 杰

（滄州市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，河北 滄州 061000）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性慢性結(jié)締組織病，可能對(duì)全身多種系統(tǒng)造成不同程度的損傷，早期診斷可明確患者的病情嚴(yán)重程度并及時(shí)進(jìn)行治療。血小板反應(yīng)蛋白-1（TSP-1）可參與到新生血管形成或細(xì)胞凋亡等過(guò)程中，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清TSP-1含量升高可能加重機(jī)體炎癥反應(yīng)，影響免疫調(diào)節(jié)功能[1]； β2-微球蛋白 （β2-MG）主要由多形核白細(xì)胞、血小板或淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生，是評(píng)估腎臟疾病的常用指標(biāo)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病進(jìn)展可能加重對(duì)機(jī)體腎功能造成的損傷[2]；高遷移率族蛋白B1（HMGB1）通常在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、腫瘤等多種疾病中大量分泌，HMGB1含量升高能刺激機(jī)體釋放大量的炎癥因子，加重病情[3]；顆粒蛋白前體（PGRN）屬于細(xì)胞外糖蛋白的一種，可在增殖活躍的上皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞或免疫細(xì)胞中表達(dá)[4]；同型半胱氨酸（Hcy）含量升高可能對(duì)動(dòng)脈血管造成一定程度的損傷，促使心臟血流受阻，致使系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病情加重，可能出現(xiàn)并發(fā)血栓的情況；生長(zhǎng)停滯特異性基因6（Gas6）可對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)的作用，若其含量出現(xiàn)降低，可能誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)生[5]。本研究旨在探討血清TSP-1、β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy、Gas6水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者病情的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2020年1月至2022年3月滄州市中心醫(yī)院收治的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者98例作為觀察組，根據(jù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)度指數(shù) （SLEDAI）[6]將其分為活動(dòng)期組（51例，SLEDAI≥ 5分）和緩解期組（47例，SLEDAI ＜ 5分）；并選取同期健康體檢志愿者49例作為對(duì)照組。對(duì)照組研究對(duì)象中男性6例，女性43例；年齡24～63歲，平均（33.19±5.92）歲；體質(zhì)量指數(shù)21～25 kg/m2，平均（23.58±1.09） kg/m2。觀察組患者中男性13例，女性85例；年齡22～65歲，平均（33.26±5.87）歲；病程1～6年，平均（2.75±0.63）年；體質(zhì)量指數(shù)22～26 kg/m2，平均（23.64±1.13） kg/m2。對(duì)照組與觀察組研究對(duì)象一般資料經(jīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟系統(tǒng)性紅斑狼瘡管理指南》[7]中關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；不存在腎臟相關(guān)疾病病史者；年齡超過(guò)18歲者；伴有體質(zhì)量下降、蝶形紅斑關(guān)節(jié)痛或發(fā)熱等癥狀者；近1個(gè)月內(nèi)未接受免疫抑制劑等相關(guān)治療者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有全身性感染者；合并惡性腫瘤者；存在認(rèn)知障礙或精神系統(tǒng)相關(guān)疾病者；處于哺乳期或妊娠期者等。本研究已經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 檢測(cè)方法采集所有研究對(duì)象的空腹靜脈血5 mL，待其自行凝固后，進(jìn)行離心處理（3 000 r/min，15 min）分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清TSP-1、 β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy、Gas6水平。

1.3 觀察指標(biāo)①比較對(duì)照組和觀察組研究對(duì)象血清TSP-1、β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy、Gas6水平。②比較活動(dòng)期組和緩解期組患者血清TSP-1、β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy、Gas6水平。③分析血清TSP-1、β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy、Gas6水平與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布且方差齊，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；血清學(xué)指標(biāo)與疾病病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性以Pearson相關(guān)系數(shù)法分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組和觀察組研究對(duì)象血清TSP-1、β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy、Gas6水平比較與對(duì)照組比，觀察組患者血清TSP-1、β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy水平均升高，血清Gas6水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組和觀察組研究對(duì)象血清TSP-1、β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy、Gas6水平比較(±s)

表1 對(duì)照組和觀察組研究對(duì)象血清TSP-1、β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy、Gas6水平比較(±s)

注：TSP-1：血小板反應(yīng)蛋白-1；β2-MG：β2-微球蛋白；HMGB1：高遷移率族蛋白B1；PGRN：顆粒蛋白前體；Hcy：同型半胱氨酸；Gas6：生長(zhǎng)停滯特異性基因6。

組別 例數(shù) TSP-1(pg/mL) β2-MG(mg/L) HMGB1(ng/mL) PGRN(pg/mL) Hcy(μmol/L) Gas6(μg/mL)對(duì)照組 49 626.52±117.74 2.14±0.56 13.16±4.45 22.44±6.33 8.92±2.23 45.26±5.53觀察組 98 964.78±113.62 6.17±1.25 21.39±4.74 35.21±5.66 13.35±2.78 31.58±5.11 t值 16.811 21.487 10.124 12.391 9.698 14.885 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 活動(dòng)期組和緩解期組患者血清TSP-1、β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy、Gas6水平比較與緩解期組比，活動(dòng)期組患者血清TSP-1、β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy水平均升高，血清Gas6水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 活動(dòng)期組和緩解期組患者血清TSP-1、β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy、Gas6水平比較(±s)

表2 活動(dòng)期組和緩解期組患者血清TSP-1、β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy、Gas6水平比較(±s)

組別 例數(shù) TSP-1(pg/mL) β2-MG(mg/L) HMGB1(ng/mL) PGRN(pg/mL) Hcy(μmol/L) Gas6(μg/mL)活動(dòng)期組 51 1 098.62±127.54 11.24±3.16 21.85±2.55 38.34±5.86 17.03±4.85 25.88±4.52緩解期組 47 789.53±126.67 5.64±1.52 18.07±2.38 30.77±5.38 12.21±4.16 35.61±4.76 t值 12.025 11.027 7.569 6.644 5.259 10.379 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 血清TSP-1、β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy、Gas6水平與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性經(jīng)Pearson相關(guān)系數(shù)分析，血清TSP-1、β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，血清Gas6水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r= 0.621、0.583、0.526、0.531、0.627、-0.432，均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 血清TSP-1、β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy、Gas6水平與病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是臨床常見(jiàn)的一種自身免疫性炎癥性疾病，患者多伴有一定程度的腎功能損傷，嚴(yán)重危及患者的生活質(zhì)量和生命健康。臨床常采用SLEDAI評(píng)分對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的疾病活動(dòng)度進(jìn)行評(píng)估，但量表評(píng)估方式較為繁瑣，且具有一定的主觀性，對(duì)于患者腎臟功能受損的情況無(wú)法清晰反映。血清學(xué)指標(biāo)作為結(jié)締組織疾病的重要介質(zhì)和生物標(biāo)志物，通過(guò)對(duì)不同疾病程度系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進(jìn)行血清學(xué)指標(biāo)測(cè)定，并分析其與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性，能夠?yàn)榧膊〉陌l(fā)病機(jī)制探究、臨床預(yù)防及治療提供研究依據(jù)。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的治療主要是通過(guò)對(duì)疾病活動(dòng)度進(jìn)行有效控制，減輕對(duì)機(jī)體造成的損傷，TSP-1最初從血小板細(xì)胞膜中提取，是一種由凝血酶刺激血小板α顆粒而釋放的蛋白質(zhì)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，TSP-1通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)與自身抗體等因素，參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)生和發(fā)展[8]；此外，系統(tǒng)性紅斑狼瘡屬于自身免疫性疾病，由于患者機(jī)體淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)換增加，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞活化，β2-MG從細(xì)胞膜上脫落，因此其血清水平升高；同時(shí)，腎臟是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最易累及的器官，β2-MG在機(jī)體內(nèi)主要是血小板、多形核白細(xì)胞或淋巴細(xì)胞所合成并分泌的微小球蛋白，存在于尿液、血清或其他體液，幾乎完全經(jīng)由腎臟代謝排出體外，因此，其與系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)度及腎損傷程度密切相關(guān)[9]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比，觀察組患者血清TSP-1、β2-MG水平均升高，且活動(dòng)期患者均高于緩解期患者；且血清TSP-1、β2-MG水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者病情嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)，提示血清TSP-1、β2-MG水平可在一定程度上反映疾病嚴(yán)重 程度。

HMGB1是強(qiáng)致炎癥細(xì)胞因子，能夠通過(guò)體內(nèi)單核細(xì)胞分泌并參與機(jī)體免疫炎癥反應(yīng)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者機(jī)體內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞被自身的抗原激活，釋放多種炎癥細(xì)胞因子，從而促進(jìn)HMGB1從細(xì)胞核內(nèi)排出到細(xì)胞之外，導(dǎo)致其血清水平升高，且直接反映系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病情嚴(yán)重程度[10]；PGRN主要由中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞所合成并釋放，是一種由氨基酸構(gòu)成的生長(zhǎng)因子，其在自身免疫性疾病患者炎癥部位異常高表達(dá)，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的PGRN水平顯著升高，可刺激機(jī)體釋放大量的炎癥因子，致使患者的炎癥反應(yīng)明顯加重，導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者病情加重[11]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比，觀察組患者血清HMGB1、PGRN水平均升高，且活動(dòng)期患者均高于緩解期患者；且血清HMGB1、PGRN水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者病情嚴(yán)重程度均呈正相關(guān)，提示HMGB1、PGRN水平越高，系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情越重。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，較易伴發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)靜脈血栓等血管病變，而Hcy是一種反應(yīng)性血管損傷氨基酸，是心腦與外周血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此其水平升高，直接反映系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情加重[12]；Gas6是一種維生素K依賴的血清抗凝蛋白，具有免疫負(fù)性調(diào)節(jié)功能，與自身免疫疾病的發(fā)生密切相關(guān)。有研究認(rèn)為，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者會(huì)發(fā)生腎臟損傷，且活動(dòng)期腎臟損傷較為嚴(yán)重，Gas6是反映腎臟功能的重要指標(biāo)，當(dāng)發(fā)生腎臟損傷后其水平降低[13]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比，觀察組患者血清Hcy水平升高，血清Gas6水平降低，且活動(dòng)期患者Hcy高于緩解期患者；Gas6低于緩解期患者；且血清Hcy水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者病情嚴(yán)重程度成正相關(guān)，血清Gas6水平與其呈負(fù)相關(guān)，提示Hcy、Gas6水平有利于評(píng)估系統(tǒng)性紅斑狼瘡病情。

綜上，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者血清TSP-1、β2-MG、HMGB1、PGRN、Hcy水平與患者的病情嚴(yán)重程度存在顯著的正相關(guān)，血清Gas6水平與患者病情嚴(yán)重程度存在負(fù)相關(guān)，早期聯(lián)合檢測(cè)上述指標(biāo)可對(duì)患者的病情進(jìn)行判斷，為臨床后續(xù)治療提供一定的參考依據(jù)。但由于本研究樣本量小、且選樣單一，后續(xù)臨床可增加樣本量并開(kāi)展多中心深入研究，進(jìn)一步驗(yàn)證血清標(biāo)志物與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者病情嚴(yán)重程度之間的關(guān)系。