李夢煥 楊 旸 馬遷鶴 衣雪潔 常 波**

（1）沈陽體育學(xué)院運動人體科學(xué)學(xué)院，沈陽 110102；2）上海體育學(xué)院運動科學(xué)學(xué)院，上海 200438；3）遼寧師范大學(xué)體育學(xué)院，大連 116029；4）沈陽體育學(xué)院運動與健康研究中心，沈陽 110115）

Pflanz等［1］通過計算搜索白介素（interleukin，IL）-6家族成員序列數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)一種造血細(xì)胞因子p28可與Epstein-Barr病毒誘導(dǎo)的基因3（Epstein-Barr virus-induced gene 3，EBI3）結(jié)合，構(gòu)成一個新的異源二聚體細(xì)胞因子——白介素-27（IL-27）。p28和EBI3兩個亞基與IL-27Rα和糖蛋白130（glycoprotein 130，gp130）構(gòu)成的受體結(jié)合［2］，主要通過STAT1、STAT3和p38MAPK介導(dǎo)信號傳導(dǎo)。IL-27通過下游的信號傳遞在調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)、脂肪細(xì)胞（adipocyte，AD）的炎癥與產(chǎn)熱、細(xì)胞自噬、骨細(xì)胞分化、胰島素抵抗等過程中具有重要作用。IL-27作用于T細(xì)胞與B細(xì)胞群，調(diào)節(jié)機體免疫；還可以靶向AD，調(diào)節(jié)脂肪產(chǎn)熱、能量消耗、改善胰島素抵抗；通過髓樣細(xì)胞白血病蛋白1（myeloid cell leukemia 1，MCL-1）和哺乳動物雷帕霉素靶點（mammalian target of rapamycin，mTOR）調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬；并且依靠經(jīng)典的Smad依賴性途徑和非經(jīng)典的Smad非依賴性信號促進(jìn)成骨細(xì)胞（osteoblast，OB）分化、通過巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage-colony stimulating factor，M-CSF）和NF-κB受體激活因子配體（receptor activator nuclear factor-kB ligand，RANKL）調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞（osteoclast，OC）分化。本文綜述IL-27的構(gòu)成、產(chǎn)生及生物學(xué)功能，以期為相關(guān)研究提供思路和證據(jù)。

1 IL-27概述

1.1 IL-27的構(gòu)成及受體

IL-27是一種由p28和EBI3亞基構(gòu)成的異二聚體細(xì)胞因子，它屬于IL-12/IL-6家族。人類p28基因位于染色體16p11，它在人類和小鼠中cDNA序列編碼分別為243和234個氨基酸多肽，蛋白質(zhì)分子質(zhì)量為24.5 ku和23.6 ku，人類和小鼠同源性為73%，p28需要伴侶蛋白共表達(dá)以發(fā)揮其生物學(xué)活性［1］。EBI3最早是Epstein-Barr病毒感染后在B細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)的一種可溶性受體樣糖蛋白，蛋白質(zhì)分子質(zhì)量為34 ku，進(jìn)一步研究顯示EBI3也由抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）、T細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生［3-4］。p28和EBI3在APC中共表達(dá)，在人類活化的單核細(xì)胞和樹突細(xì)胞中表達(dá)水平最高，鼠類巨噬細(xì)胞內(nèi)表達(dá)最高。

IL-27的受體由IL-27Rα（或稱為WSX-1）和gp130構(gòu)成。單一受體不能介導(dǎo)IL-27的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過查詢cDNA庫中IL-27Rα和gp130數(shù)據(jù)，顯示兩種受體可以在多種類型的細(xì)胞中共表達(dá)且在不同細(xì)胞中表達(dá)水平也不盡相同，提示IL-27可能具有多種生物學(xué)效應(yīng)［2］。

1.2 IL-27的產(chǎn)生

IL-27主要由APC，即巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等產(chǎn)生；在其他細(xì)胞如OC、AD中也有表達(dá)［1，5-6］。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、聚肌胞苷酸等可以激活Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）進(jìn)而啟動銜接因子髓樣分化初級反應(yīng)蛋白88（myeloid differentiation primary response protein-88，MyD88）、β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（Toll/IL-1 receptor domain containing adaptor inducing IFN-β，TRIF）等下游信號，刺激IL-27合成［7］。Zhang等［8］研究表明，LPS激活TLR-4后以MyD88依賴方式激活核因子κB（nuclear factor kappa-lightchain-enhancer of activated B cells，NF-κB）或激活干擾素調(diào)節(jié)因子1（interferon regulatory factor 1，IRF-1），激活的NF-κB通過c-Rel、p65、IRF-8刺激IL-27p28的基因轉(zhuǎn)錄。TLR-4以TRIF依賴性方式激活I(lǐng)RF-3，激活的IRF-3與p28啟動子結(jié)合，增強p28表達(dá)；如果MyD88通路也同時被激活，IRF-1與IRF-3合作共同誘導(dǎo)IL-27p28表達(dá)；而IRF-1可形成三元干擾素刺激基因因子3復(fù)合物，單獨擴增IL-27p28，又可以通過增強IRF-7表達(dá)來間接性增加IL-27p28的表達(dá)［9］。IL-27可以刺激自然殺傷細(xì)胞和Th1細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ），進(jìn)而通過JAK/STAT途徑誘導(dǎo)高水平的IRF-1和IRF-8表達(dá)，最終促進(jìn)IL-27合成［8］。這提示LPS和IFN-γ途徑既能單獨作用又可以協(xié)同誘導(dǎo)IL-27產(chǎn)生。

值得注意的是，現(xiàn)有報道中對于EBI3激活及信號調(diào)控的研究較少，有研究表明TLR-2、TLR-4和TLR-9信號以MyD88依賴方式通過NF-κB P50和P60及PU.1結(jié)合位點與EBI3啟動子結(jié)合來誘導(dǎo)EBI3基因表達(dá)［10］。此外，由于對EBI3的研究尚不足，所以仍需要進(jìn)一步探索是否有其他信號通路可以誘導(dǎo)EBI3表達(dá)，以此上調(diào)IL-27。

在APC以外其他細(xì)胞或組織中IL-27的來源也不盡相同，如脂肪組織中的IL-27來自于CX3CR1+細(xì)胞［5］。病原體感染使局部免疫細(xì)胞激活，分泌促炎因子如IFN-γ、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、IL-1β等；IFN-γ單獨或與IL-1β、TNF-α、IL-11聯(lián)合使用，可誘導(dǎo)人OC中IL-27表達(dá)；IFN-γ、IFN-β存在的情況下，IL-1β和TNF-α單獨或組合作用誘導(dǎo)人類OB中IL-27表達(dá)［6］。

2 IL-27的生物學(xué)功能

2.1 IL-27與免疫

2.1.1 IL-27與CD4+T細(xì)胞

CD4+T細(xì)胞是機體適應(yīng)性免疫的重要部分，針對不同刺激，CD4+T細(xì)胞根據(jù)特異性轉(zhuǎn)錄因子分化為不同T細(xì)胞亞群如Th1、Th2、Treg、Th17、Tr1等［11］。IL-27參與初始CD4+T細(xì)胞亞群的激活與分化［1，12］。IL-27/WSX-1通過JAK/STAT1刺激初始CD4+T細(xì)胞中Th1細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子T-bet與IL-12Rβ2表達(dá)增加，進(jìn)而通過IL-12誘導(dǎo)Th1的標(biāo)志性細(xì)胞因子IFN-γ的表達(dá)［13］。此外，IL-27可以通過STAT1/ICAM-1/LFA-1/ERK1/2依賴性途徑和GADD45γ/p38MAPK/T-bet兩條途徑誘導(dǎo)Th1分化和IFN-γ產(chǎn)生，前者可在IL-12不存在的情況下介導(dǎo)Th1細(xì)胞分化，后者與IL-12共同介導(dǎo)Th1分化［14］。在 移 植 物 抗 宿 主 病（graft versus host disease，GVHD）、利什曼原蟲感染的早期階段、煙曲霉感染的小鼠等疾病模型中IL-27都能促進(jìn)Th1細(xì)胞浸潤［15-18］。但是在Th1細(xì)胞高度極化的情況下，IL-27通過STAT3磷酸化抑制IL-2介導(dǎo)的Th1型免疫反應(yīng)，從而抑制IL-12和TNF產(chǎn)生，減少IFN-γ和TNF-α分泌，最終抑制過度的炎癥反應(yīng)［19］。IL-27也可以通過誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生IL-10或限制Th1細(xì)胞的糖酵解來抑制炎癥反應(yīng)［16，20-21］。IL-27對Th1細(xì)胞的影響似乎取決于不同的時間階段，在初始階段IL-27促進(jìn)Th1分化，而在Th1高度分化狀態(tài)下又能抑制其分化，避免過度炎癥反應(yīng)（圖1）。

Th17細(xì)胞在自身免疫性疾病和炎癥性疾病中起主要作用，Th17細(xì)胞標(biāo)志性轉(zhuǎn)錄因子有為視黃酸相關(guān)孤兒受體γt（RAR-related orphan receptor gamma，RORγt），可以分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子等促炎因子［22］。IL-27通過STAT3誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，發(fā)揮其促炎特性［23］。但也有研究表明，IL-27以STAT1依賴性方式通過下調(diào)RORγt表達(dá)及RORα表達(dá)、上調(diào)程序性死亡配體1（programmed death ligand-1，PD-L1）或者通過絲裂原活化的細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）、NF-κB、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）抑制Th17細(xì)胞分化與分泌，從而發(fā)揮抗炎特性［24-27］。IL-27促進(jìn)或抑制Th17細(xì)胞分化可能取決于pSTAT3：pSTAT1的比率，當(dāng)比率＞1時可促進(jìn)Th17細(xì)胞分化，當(dāng)比率＜1時抑制Th17細(xì)胞分化［23］。此 外，El-Behi等［26］從 實 驗性 變 態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎 （experimentally allergic encephalomyelitis，EAE）高峰時的小鼠中分離出效應(yīng)T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)對其IL-27的抑制具有抵抗性。因此IL-27對Th17細(xì)胞的作用可能取決T細(xì)胞的不同階段或者激活的下游信號（圖1）。

Treg細(xì)胞通過抑制過度或不必要的免疫反應(yīng)，在免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，其標(biāo)志性轉(zhuǎn)錄因子為叉頭盒蛋白3（forkhead box protein 3，F(xiàn)oxp3）。IL-27可以通過激活STAT3或降低Helios表達(dá)，抑制IL-2和TGF-β介導(dǎo)的Foxp3+Treg細(xì)胞分化發(fā)揮促炎特性［28-31］。Zhu等［32］表明，IL-27可以抑制T細(xì)胞中IL-2的產(chǎn)生和Treg細(xì)胞中IL-2R的表達(dá)。IL-2和TGF-β對Treg細(xì)胞的發(fā)育起到重要作用［31］。因此，IL-27可能通過抑制IL-2產(chǎn)生間接抑制Treg細(xì)胞分化。IL-27不僅抑制Treg細(xì)胞分化，還可以通過STAT1依賴性的促進(jìn)Treg細(xì)胞中的T-bet激活進(jìn)而擴增CXCR3、IL-10表達(dá)，以發(fā)揮抗炎作用［33］。在早期妊娠、實驗性過敏性氣道炎、GVHD模型中發(fā)現(xiàn)，IL-27可以通過促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化來發(fā)揮免疫抑制功能［34-36］（圖1）。

Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-5和IL-13，其主要轉(zhuǎn)錄因子是GATA結(jié)合蛋白3（GATA-binding protein-3，GATA-3）。IL-27通過STAT1抑制GATA-3表達(dá)減輕以Th2為主的過敏性炎癥［37-39］。但過敏哮喘患者由于反復(fù)接觸過敏原刺激后產(chǎn)生具有抗性Th2細(xì)胞，此時已經(jīng)分化的Th2細(xì)胞可以抵抗IL-27的抑制作用，如卵清蛋白（ovalbumin，OVA）誘導(dǎo)的小鼠模型中，二次OVA致敏前預(yù)防性給于外源性的 IL-27，可以有效緩解Th2介導(dǎo)的過敏性哮喘；如果在二次致敏后給藥，此時處于哮喘激發(fā)階段，Th2細(xì)胞已經(jīng)分化可以抵抗IL-27的抑制作用，從而喪失了對過敏性哮喘的抑制作用［39-40］。因此，IL-27可以通過抑制Th2細(xì)胞分化來抑制過敏性炎癥，但病程階段的不同，IL-27可能產(chǎn)生不同的治療效果。Tr1細(xì)胞主要分泌IL-10，具有免疫抑制功能。IL-27可以激活轉(zhuǎn)錄因子芳烴受體（aryl hydrocarbon receptor，Ahr）和轉(zhuǎn)錄因子c-Maf或者激活STAT3然后通過早期生長反應(yīng)蛋白2（early growth response protein 2，EGR-2）和B淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)成熟蛋白1（B lymphocyte induced maturation protein-1，Blimp-1），正向調(diào)節(jié)Tr1分化，誘導(dǎo)IL-10產(chǎn)生，從而發(fā)揮免疫抑制特性［41-42］（圖1）。

通過上述研究發(fā)現(xiàn)，IL-27對CD4+T細(xì)胞具有雙重作用，其雙重作用可能是由于細(xì)胞分化階段，局部微環(huán)境或激活的下游信號不同而導(dǎo)致的，IL-27主要通過促進(jìn)抗炎因子表達(dá)或抑制炎癥因子表達(dá)來發(fā)揮免疫抑制作用。

2.1.2 IL-27與CD8+T細(xì)胞

CD8+T淋巴細(xì)胞在各種癌癥、細(xì)胞內(nèi)病原體、細(xì)菌的適應(yīng)性免疫中起著重要作用。IL-27激活STAT信號，增強初始CD8+T細(xì)胞上T-bet、Eomes、IFN-γ、IL-12Rβ2及 效 應(yīng) 分 子 顆 粒 酶 B（granzyme B，GzmB）、穿孔素（perforin，Prf-1）的表達(dá)；也能協(xié)同IL-12誘導(dǎo)初始CD8+T細(xì)胞中IFN-γ的產(chǎn)生和增殖［43-45］。IL-27通過誘導(dǎo)GzmB、Prf-1表達(dá)促進(jìn)功能性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）的分化和反應(yīng)［43］（圖1）。CTL通過GzmB、Prf-1在病毒感染的細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，通過Prf-1在靶細(xì)胞膜上形成孔，之后GzmB由此進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)引起細(xì)胞凋亡［46-47］。IL-27還與疫苗接種相關(guān)，亞單位疫苗接種的功效依賴于IL-27，其是高親和力抗原特異性細(xì)胞存活必需的，不僅決定疫苗引發(fā)CD8+T細(xì)胞反應(yīng)的強度，對免疫的持久性也很重要［48-49］。T細(xì)胞中IL-27Rα缺失會導(dǎo)致抗原特異性CD8+T細(xì)胞形成減少10倍以上，IL-27作為佐劑激活劑通過STAT1和STAT3信號誘導(dǎo)T細(xì)胞擴增、活化、功能和記憶編程［48］。此后進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，疫苗注射后佐劑誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-27p28的程度與CD8+T細(xì)胞記憶和針對感染性攻擊的保護(hù)性免疫直接相關(guān)，并且是可預(yù)測、可重復(fù)的，這表明IL-27可以作為評定佐劑功效和優(yōu)化佐劑劑量水平的生物學(xué)標(biāo)志物［50-51］。

IL-27能促進(jìn)胰島內(nèi)CD8+T細(xì)胞的積累及增加T-bet和IFN-γ的表達(dá)，破壞產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，影響1型糖尿病進(jìn)展［52-53］。此外，還有一些研究表明IL-27參與癌癥、艾滋病、病毒感染等疾病中CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)［54-57］。綜上所述，IL-27在CD8+T細(xì)胞的增殖、活化及其介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中具有重要作用。

2.1.3 IL-27與B細(xì)胞

B細(xì)胞被抗原刺激后可產(chǎn)生IgG、IgM等抗體，發(fā)揮體液免疫作用。IL-27對B細(xì)胞的作用取決于活化模式和分化階段。IL-27在初始B細(xì)胞中強烈誘導(dǎo)STAT1和STAT3的磷酸化水平，促使初始及生發(fā)中心的B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)CD54、CD86、CD95表達(dá)；但對于效應(yīng)B細(xì)胞IL-27只能誘導(dǎo)低度或中度的磷酸化水平；且不能促使效應(yīng)B細(xì)胞增殖［58］。IL-27促使B細(xì)胞T-bet表達(dá)和調(diào)節(jié)Ig類轉(zhuǎn)換。Yoshimoto等［59］研究表明，IL-27直接作用于原代小鼠脾B細(xì)胞，通過STAT1/T-bet信號通路誘導(dǎo)IgG2a類別轉(zhuǎn)換，并抑制IL-4誘導(dǎo)的IgG1類別轉(zhuǎn)換。而在人體中，IL-27誘導(dǎo)人初始B細(xì)胞產(chǎn)生IgG1［60］（圖1）。IL-27不僅可以促進(jìn)總IgG和IgM產(chǎn)生，還可以通過增強Blimp-1表達(dá)來增強HBsAg特異性抗體的分泌，并指導(dǎo)記憶和幼稚B細(xì)胞形成漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞［61］。

IL-27也能間接性影響B(tài)細(xì)胞，Tfh細(xì)胞是有助于B 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和抗體反應(yīng)的CD4+T細(xì)胞亞群之一，對生成高親和力記憶B和長壽漿細(xì)胞的生發(fā)中心有重要作用；而Tfh細(xì)胞的作用受IL-21的調(diào)節(jié)，因此IL-27也可能通過作用于CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-21，間接性促進(jìn)B細(xì)胞增殖，增強其作用［61］。此外，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，IL-27可以通過mTOR通路導(dǎo)致患者B細(xì)胞功能障礙，炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加，加重炎癥反應(yīng)［62］。因此，IL-27可能通過B細(xì)胞在抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病中具有重要作用。

Fig. 1 IL-27 regulates the differentiation of T cells and B cells and affects the body’s immunity圖1 IL-27調(diào)節(jié)T細(xì)胞和B細(xì)胞分化影響機體免疫（使用BioRender.com繪制）

圖1中顯示的IL-27信號調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖分化的主要機制來自正文中描述的多項研究。在CD4+T細(xì)胞亞群中IL-27對Th1、Th17、Treg細(xì)胞具有雙重調(diào)節(jié)作用，可以通過STAT和p38MAPK途徑誘導(dǎo)或抑制細(xì)胞分化，上調(diào)炎癥因子或抑制炎癥因子表達(dá)；IL-27通過STAT1下調(diào)GATA-3表達(dá)抑制Th2細(xì)胞分化；IL-27可以激活A(yù)hr、c-Maf正向調(diào)節(jié)Tr1分化。在CD8+T細(xì)胞中，IL-27增加T-bet和EOMES的表達(dá)T細(xì)胞，并增加IFN-γ、IL-10、GzmB和Prf-1的表達(dá)。IL-27在B細(xì)胞中誘導(dǎo)IgG類別轉(zhuǎn)換；IL-27增加人類的IgG1及小鼠的IgG2a。

2.2 IL-27調(diào)節(jié)脂肪組織和胰島素抵抗

脂肪組織（adipose tissue，AT）主要分為白色脂肪組織（white adipose tissue，WAT）和棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）兩大類。在運動或冷暴露等刺激下WAT可分化為在形態(tài)和功能上與BAT類似的米色脂肪組織，進(jìn)而促進(jìn)機體產(chǎn)熱，有助于機體能量消耗并預(yù)防肥胖。

IL-27可能在肥胖誘導(dǎo)的炎癥中起重要作用，正常情況下由于IL-27可以減少許多促炎因子表達(dá)而充當(dāng)抗炎細(xì)胞因子，在肥胖相關(guān)疾病中起保護(hù)作用；另一方面，在細(xì)胞因子介導(dǎo)下（如TNF-α）前脂肪細(xì)胞（preadipocyte，PA）發(fā)生炎癥，IL-27可能協(xié)同炎癥因子，加劇炎癥反應(yīng)并負(fù)調(diào)節(jié)AT代謝和功能［63］。此外，IL-27可以在未分化的PA和AD中表達(dá)，分化對于p28和EBI3的相對mRNA豐度作用相反，即隨著AD分化p28上調(diào)、EBI3下調(diào)，分化最終表現(xiàn)為IL-27亞基和受體mRNA均下降；炎癥因子刺激對PA中IL-27基因表達(dá)影響更大，表明隨著細(xì)胞分化AD對炎癥刺激敏感性下降［63］。IL-27在AT中的調(diào)節(jié)作用取決于肥胖發(fā)展階段及炎癥進(jìn)展。營養(yǎng)過剩時期脂肪組織的慢性炎癥是肥胖個體引發(fā)胰島素抵抗的關(guān)鍵因素之一。

Nam［64］通過研究小鼠WAT、肝臟、骨骼肌和心臟4種胰島素應(yīng)答組織中IL-27細(xì)胞因子和受體基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)4種組織中IL-27亞基和受體均有表達(dá)，其中WAT中最高，骨骼肌中最低；將正常對照小鼠與肥胖、瘦素缺乏的小鼠相比較發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠的p28和EBI3表達(dá)被顯著誘導(dǎo)，說明IL-27可能與肥胖、胰島素抵抗相關(guān)。Wang等［5］研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)10周的IL-27Rα敲除（IL-27rα-KO）小鼠，AT中出現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤增加和炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生增加等炎癥反應(yīng)，并出現(xiàn)嚴(yán)重胰島素抵抗，而IL-27藥物干預(yù)可以改善小鼠胰島素抵抗，提示了IL-27與脂肪組織的慢性炎癥及胰島素抵抗關(guān)系。Ma等［65］在動物模型中觀察到IL-27可以保護(hù)心肌免受胰島素抵抗（insulin resistance，IR）損傷，并且可以通過gp130/STAT3途徑促進(jìn)損傷心肌恢復(fù)，也證明了IL-27可以在其他組織表達(dá)，并且與IR相關(guān)。一項基于大量墨西哥人IL-27p28的單核苷酸多態(tài)性的橫斷面調(diào)查顯示，IR患者的血漿IL-27水平降低，IL-27p28的基因位點rs40837 A、rs153109 A和rs26528 T等位基因可以被認(rèn)為是IR的潛在保護(hù)標(biāo)志物［66］，再一次支持上述觀點。

Wang等［5］研究顯示，IL-27在調(diào)節(jié)脂肪產(chǎn)熱和能量平衡中具有重要作用，分別用正常飲食和高脂飲食喂養(yǎng)IL-27ra-KO小鼠與WT小鼠，兩種飲食喂養(yǎng)下IL-27ra-KO小鼠能量消耗均下降，且高脂組小鼠能量消耗水平顯著下降；基因富集分析顯示，高脂飲食喂養(yǎng)下的IL-27 rα-KO小鼠，棕色/米色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱程序明顯受損、產(chǎn)熱基因明顯減少，說明IL-27信號缺陷會影響能量平衡。此后，通過將IL-27 rαflox/flox小鼠和Ucp1-creERT2小鼠雜交，以特異性刪除他莫昔芬誘導(dǎo)后米色/棕色脂肪細(xì)胞中的IL-27rα，顯示IL-27可以直接靶向米色/棕色脂肪細(xì)胞來調(diào)節(jié)機體產(chǎn)熱［5］。進(jìn)一步研究顯示，IL-27調(diào)節(jié)AD產(chǎn)熱的分子機制，在IL-27的3條典型通路STAT1、STAT3、p38MAPK中，脂肪組織只有p38MAPK在IL-27刺激后磷酸化顯著增加［5］。在體外用IL-27處理原代米色脂肪細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)激活轉(zhuǎn)錄因子（activating transcription factor，ATF2）活化、解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein，UCP-1）表達(dá)增加，并且上調(diào)控制能量代謝的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄激活因子過氧化物酶體增殖物激活受體α和過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactlvator-1α，PGC-1α），而這一反應(yīng)可以通過抑制p38MAPK消除，這表明IL-27靶向AD，激活p38MAPK-PGC-1α信號傳導(dǎo)并刺激UCP-1產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)AD產(chǎn)熱和能量消耗，IL-27對治療肥胖、胰島素抵抗和代謝性疾病有重要作用［5］。因此IL-27有望成為治療肥胖、胰島素抵抗以及相關(guān)代謝疾病的新靶點，而IL-27在脂肪組織以外的其他胰島素敏感性組織如骨骼肌、心肌中也有表達(dá)，揭示了IL-27的巨大應(yīng)用潛力。

2.3 IL-27在細(xì)胞自噬中的作用

自噬（autophagy）是指真核細(xì)胞利用溶酶體途徑對細(xì)胞內(nèi)錯誤折疊的蛋白質(zhì)和受損細(xì)胞器進(jìn)行降解，并將產(chǎn)生的物質(zhì)重新利用的生物學(xué)過程，對細(xì)胞內(nèi)能量循環(huán)利用和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有重要作用。研究表明，IL-27可以降低液泡ATP酶的表達(dá)從而抑制溶酶體酸化，有利于人類巨噬細(xì)胞中細(xì)菌存活［67］。MCL-1、mTOR、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）是IL-27介導(dǎo)的調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的關(guān)鍵因子，IL-27與IFN-γ對MCL-1與mTOR的作用相反；IFN-γ下調(diào)mTOR、MCL-1誘導(dǎo)自噬，IL-27則通過同時激活JAK/PI3K/Akt/mTOR聯(lián)級和上調(diào)MCL-1來抑制IFN-γ誘導(dǎo)的結(jié)核分岐桿菌H37Rv感染的巨噬細(xì)胞中自噬體的生成，并且能抑制饑餓誘導(dǎo)的自噬［68］。Laverdure等［69］觀察到，原代單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞的過程中，人類AB血清和IL-27聯(lián)合誘導(dǎo)自噬，抵抗人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV），且這一過程是非典型性的，與誘導(dǎo)自噬的關(guān)鍵標(biāo)志物mTOR和LC3無關(guān)。更進(jìn)一步的研究顯示，在AB血清和IL-27聯(lián)合誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中發(fā)檢測出了38種mRNA，其中miRAB40具有誘導(dǎo)自噬和HIV抑制的潛力［70］。上述研究說明IL-27在調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬也具有雙重作用，其可能取決于細(xì)胞分化階段。

2.4 IL-27調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞分化

IL-27可以影響OB和OC分化。在OB分化和骨形成中，TGF-β/骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信號起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)主要經(jīng)過經(jīng)典的Smad依賴性途徑和非經(jīng)典的Smad非依賴性信號傳導(dǎo)途徑轉(zhuǎn)導(dǎo)［71］。而在OC形成和功能中，M-CSF和RANKL的調(diào)節(jié)起到重要作用［72］。Kamiya等觀察到［73］，IL-27受體亞基在小鼠原代OB中表達(dá)，IL-27可以激活小鼠OB中的STAT1和STAT3，未能改變OB中RANKL的表達(dá)；但I(xiàn)L-27可以通過M-CSF/sRANKL抑制骨髓來源的巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞中OC生成。RANKL不僅可以在OB表達(dá)，在輔助性T細(xì)胞中也有表達(dá)。在大鼠T細(xì)胞抗原受體（T cell receptor，TCR）激活的早期CD4+T細(xì)胞表面，IL-27通過STAT3顯著抑制RANKL表達(dá)［74］。促炎因子主要通過NF-kB和OPG/RANKL/PANK信號通路誘導(dǎo)并激活OC分化的關(guān)鍵因子NFATc1，從而促進(jìn)OC分化。首先，IL-27可以通過減弱NF-kB信號通路活性來抑制RANKL誘導(dǎo)的OC分化；其次，又可以通過降低促炎細(xì)胞因子表達(dá)間接抑制LPS誘導(dǎo)的OC形成［75］。此外，IL-27在體內(nèi)體外能依賴IFN-γ抑制OC生成［76］。Neto等［77］從基因?qū)用鏅z測到，內(nèi)源性非編碼小RNA（microRNA，miRNA）可以通過改變T細(xì)胞和骨細(xì)胞的表型可塑性來調(diào)節(jié)它們的分化；IL-27可能通過TGF-β/BMP/Smad和/或JAK/STAT1途徑來促進(jìn)骨細(xì)胞平衡以及潛在地減少對其他細(xì)胞類型的炎癥信號傳導(dǎo)。IL-27和miRNA共同給藥可增強對骨細(xì)胞信號的傳導(dǎo)，通過熒光素酶報告基因分析顯示，IL-27與miR-21、miR-210、miR-29b組合對增強OB分化同時抑制炎癥最有益，并主要通過Smad2/3和STAT1信號傳導(dǎo)發(fā)揮作用；IL-27與miR29b組合最有可能幫助減少OC生成，顯著降低了IL-17a和TNF，抑制STAT3，并上調(diào)STAT1。并且IL-27和miR-21、miR-20b一起可以減少成纖維細(xì)胞與T細(xì)胞中炎癥基因表達(dá)［77］。Shukla等［78］觀察到，小鼠卵巢切除1個月后外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）和血清中IL-27的mRNA表達(dá)均降低；用IL-27治療卵巢切除（ovariectomy，Ovx）小鼠可預(yù)防骨小梁微結(jié)構(gòu)損傷，改善骨生物力學(xué)特性；IL-27通過增加Egr-2表達(dá)來抑制IL-17介導(dǎo)的OB凋亡，同時抑制Ovx-CD4+T細(xì)胞對OB分化的影響；還可以通過增加Egr-2介導(dǎo)的Id2蛋白（一種RANKL介導(dǎo)的破骨細(xì)胞生成的抑制因子）抑制OC生成。IL-27通過抑制OC分化和增強OB生成，從而抑制Ovx誘導(dǎo)的骨質(zhì)流失。

c-Fos和NFATc1是RANKL調(diào)節(jié)OC分化的重要下游因子。使用人類OC測定發(fā)現(xiàn)，IL-27導(dǎo)致STAT1磷酸化增加并提高STAT蛋白水平，并抑制RANKL誘導(dǎo)的c-Fos和活化T細(xì)胞核因子（nuclear factor-activated T cell 1，NFATc1）受體激活劑的表達(dá)，從而抑制OC分化［79］。此外，IL-27還可以通過抑制RANKL誘導(dǎo)的MAPK和NF-kB通路激活，下調(diào)RANK和TREM-2表達(dá)，從而抑制人類OC生成［80］。而人類IL-27通過OC前體直接抑制OC生成的作用與小鼠相比較強，可能是由于人類OC前體中IL-27Rα表達(dá)較高。IL-27通過調(diào)節(jié)OB、OC分化對骨的生長、重塑起到重要作用。OB、OC又是參與骨代謝的主要細(xì)胞，因此IL-27可能參與調(diào)控骨代謝。

3 結(jié)論與展望

IL-27作為一個具有雙重作用的細(xì)胞因子，不同的炎癥階段及微環(huán)境均可能導(dǎo)致其基因表達(dá)變化及影響下游不同轉(zhuǎn)錄因子激活從而影響其生物學(xué)功能。IL-27與炎癥相關(guān)密切相關(guān)，而炎癥又與肥胖相關(guān)，IL-27是否能通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來治療肥胖尚不清楚。IL-27不僅可以在抗原提呈細(xì)胞中表達(dá)，還可以在脂肪組織、心臟、肝臟、骨骼肌等胰島素反應(yīng)組織中表達(dá)，其中骨骼肌和WAT中IL-27的表達(dá)量都與肥胖相關(guān)，但目前關(guān)于IL-27在骨骼肌、心臟、肝臟等組織中的作用機制尚不明確。此外，多種運動形式可以提高胰島素敏感性，減輕肥胖，運動是否能夠影響體內(nèi)IL-27水平變化，從而改善代謝性疾病，有待進(jìn)一步研究。