何 雨，張歆悅，朱洲梅，祁飛燕，管 瑩*，楊興隆*

1.昆明醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，昆明市春融西路1168號(hào) 650500

2.云南中煙工業(yè)有限責(zé)任公司技術(shù)中心，昆明市世博路6號(hào) 650231

3.昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，昆明市西昌路295號(hào) 650032

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，迄今為止，在發(fā)達(dá)國(guó)家其危害性?xún)H次于阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）。隨著人口老齡化的加劇，PD發(fā)病率呈現(xiàn)上升態(tài)勢(shì)。近些年的流行病學(xué)數(shù)據(jù)還顯示PD 發(fā)病逐漸趨于年輕化，預(yù)計(jì)到2040年，PD及AD等神經(jīng)退行性疾病將取代癌癥成為僅次于心血管疾病的人類(lèi)第二大死亡原因，且全球PD患者的數(shù)量預(yù)計(jì)將超過(guò)1 200萬(wàn)［1-2］。目前，科學(xué)界普遍認(rèn)為PD主要是遺傳易感性和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果［3］，迄今為止已報(bào)道20 多種基因的罕見(jiàn)或常見(jiàn)變異與其密切相關(guān)［4］。此外，環(huán)境因素如腦外傷、除草劑和農(nóng)藥等在PD的發(fā)病過(guò)程中也是不容忽視的［5-6］。PD 患者的主要神經(jīng)病理學(xué)改變?yōu)橹心X黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元選擇性缺失，以及殘留在神經(jīng)元胞質(zhì)中的α-突觸核蛋白（α-Synuclein，α-Syn）蓄積產(chǎn)生神經(jīng)毒性并參與路易小體的形成，最終導(dǎo)致紋狀體多巴胺的含量顯著減少。臨床表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)平衡障礙等運(yùn)動(dòng)癥狀以及嗅覺(jué)、睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀?，F(xiàn)有的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（Ubiquitin-proteasome system，UPS）紊亂、免疫失調(diào)、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)細(xì)胞凋亡及損傷、氧化應(yīng)激和線(xiàn)粒體功能障礙等均與PD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，但其機(jī)制尚未完全闡明。目前，針對(duì)PD的主要藥物為多巴胺能藥物和多巴胺受體激動(dòng)劑等，但長(zhǎng)期服用此類(lèi)藥物會(huì)出現(xiàn)療效減退和不良反應(yīng)等情況［7-10］。因此，亟待研究者尋找及開(kāi)發(fā)其他潛在的PD藥物。

流行病學(xué)研究結(jié)果一致表明，吸煙與PD易感性明顯負(fù)相關(guān)［11-14］，但對(duì)于吸煙如何降低人群中PD的患病率仍不清楚。煙堿作為煙草的主要成分，是煙草所特有的一類(lèi)生物堿［15］，具備較強(qiáng)的血腦屏障通透能力［16］。研究已證實(shí)，煙堿可以降低神經(jīng)系統(tǒng)中有害蛋白質(zhì)的積累［17］，促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)并減少其凋亡、死亡［18-19］。而PD的發(fā)病機(jī)制與神經(jīng)元丟失及蛋白質(zhì)的蓄積均密切相關(guān)，因此，煙堿可能是潛在但十分重要的抗PD藥物。進(jìn)一步探究煙堿在PD中發(fā)揮的作用，有研究表明煙堿預(yù)處理可不同程度地減少PD動(dòng)物模型黑質(zhì)紋狀體的損傷［20］，另外一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)煙堿治療可減輕PD患者的震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀［21］。因此，煙堿具備一定的抗PD 作用，但具體作用機(jī)制十分復(fù)雜，目前仍不清楚，有待進(jìn)一步闡明。本研究中將從煙堿對(duì)PD 患者中樞的作用靶點(diǎn)、潛在的保護(hù)機(jī)制以及相應(yīng)的臨床應(yīng)用3 方面作一綜述。

1 煙堿的藥理作用受體

煙堿，俗稱(chēng)“尼古丁”，隨著對(duì)其研究得深入，研究者已發(fā)現(xiàn)其可參與調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中的多重通路影響病理過(guò)程，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［16，18］。煙堿主要作用于大腦內(nèi)的煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs），nAChRs 是一種配體門(mén)控的離子通道型受體［12］，在大腦中存在9種α亞基（α2～α10）和4種β亞基（β2～β5），且在神經(jīng)細(xì)胞中nAChRs以同源五聚體（α7～α10 亞基）或異源五聚體（α2～α6亞基、β2～β4 亞基）形式存在［16］，以α4-nAChRs和α7-nAChRs表達(dá)為主，且均為煙堿主要依賴(lài)型受體［22］。已知α4-nAChRs 可對(duì)細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)進(jìn)行傳遞，參與煙堿誘導(dǎo)多巴胺的釋放過(guò)程，且α4-nAChRs 是影響煙堿敏感性的重要受體［23］。而α7-nAChRs具有很高的鈣滲透性，能夠介導(dǎo)各種鈣依賴(lài)性細(xì)胞信號(hào)通路，進(jìn)而影響神經(jīng)元的活性以及其對(duì)運(yùn)動(dòng)、學(xué)習(xí)和記憶功能的調(diào)控［24］。因此，煙堿抗神經(jīng)退行性疾病的藥物價(jià)值正處于廣泛研究及開(kāi)發(fā)階段。

2 煙堿在PD 患者治療中發(fā)揮的藥理作用及其機(jī)制

2.1 可誘導(dǎo)多巴胺的釋放，改善PD患者的運(yùn)動(dòng)障礙

腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元在人和動(dòng)物的活動(dòng)中起著重要作用，許多行為反應(yīng)如焦慮樣行為、抑郁樣行為和刻板行為等均與其相關(guān)［25-26］。其合成釋放的多巴胺是一類(lèi)重要的神經(jīng)遞質(zhì)，可通過(guò)多巴胺活性轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外與紋狀體等神經(jīng)元的突觸受體結(jié)合發(fā)揮作用，而黑質(zhì)紋狀體通路中多巴胺的缺乏也是導(dǎo)致PD 癥狀出現(xiàn)的最終原因［27］。煙堿作為被廣泛研究的煙堿型乙酰膽堿受體類(lèi)藥物，在實(shí)驗(yàn)研究中已顯示出對(duì)PD 患者相關(guān)障礙的改善作用［20］。Carvajal-Oliveros等［28］發(fā)現(xiàn)煙堿可通過(guò)激活多巴胺能神經(jīng)元中的nAChRs 直接刺激多巴胺的釋放，減輕PD患者神經(jīng)退行性變化以及運(yùn)動(dòng)障礙。此外，Li等［29］研究表明煙堿可增加γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元的存活，減輕MPTP（1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶，1-Methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine）誘導(dǎo)的PD 小鼠多巴胺能神經(jīng)元的損傷，調(diào)節(jié)多巴胺的釋放。其他研究者還發(fā)現(xiàn)，在PD 大鼠模型中，煙堿可以防止黑質(zhì)紋狀體損傷，進(jìn)而保證多巴胺的釋放［30］。值得注意的是，長(zhǎng)期使用煙堿治療可能通過(guò)刺激α6β2 nAChRs修復(fù)紋狀體功能，進(jìn)而保證多巴胺的釋放［31］。因此，研究和發(fā)掘更多可促進(jìn)多巴胺釋放的煙堿作用靶點(diǎn)具有重要的意義。

2.2 可對(duì)抗蛋白聚集，對(duì)PD患者發(fā)揮保護(hù)作用

在PD 患者大腦中，α-Syn 單體可形成聚集體從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性，且α-Syn還是路易小體的主要組成部分［32］，可沉淀在大腦中引發(fā)神經(jīng)元的變性死亡。Ono等［33］通過(guò)研究揭示，煙堿可抑制α-Syn的形成并破壞預(yù)先形成的α-Syn，這可能有助于預(yù)防或控制PD等α-突觸核蛋白病。此外，UPS作為機(jī)體重要的非溶酶體蛋白降解途徑，可清除異常聚集的α-Syn，維持其正常的單體結(jié)構(gòu)和相應(yīng)功能，而其功能異常也是包括PD 在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性疾病的常見(jiàn)機(jī)制［34］。Chatterjee等［35］發(fā)現(xiàn)煙堿可作用于nAChRs上調(diào)UPS功能，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。此外，確有研究者發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期、慢性給予煙堿干預(yù)的大鼠體內(nèi)UPS 的活性增加，并提出這可能是在煙堿作用下，煙堿受體與UPS之間的反饋機(jī)制發(fā)揮的抗PD作用［36］。因此，深入發(fā)掘及利用煙堿通過(guò)UPS發(fā)揮的抗PD作用，對(duì)于完善PD 的替代療法及預(yù)防策略具有深遠(yuǎn)而重要的臨床意義。

2.3 可調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥，通過(guò)抗炎作用預(yù)防PD

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)參與炎癥反應(yīng)并發(fā)揮損傷修復(fù)功能的一類(lèi)免疫細(xì)胞，其介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，且小膠質(zhì)細(xì)胞還控制著神經(jīng)元的生存和死亡［37］。PD 患者大腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的丟失常伴隨著小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥變化以及細(xì)胞因子等促炎介質(zhì)的上調(diào)［27，38］，而初期錯(cuò)誤折疊的α-Syn可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活并分泌外泌體，其可參與膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元之間的通信，觸發(fā)抗應(yīng)激和抗炎反應(yīng)［39］。Liu［40］證實(shí)煙堿可以降低小膠質(zhì)細(xì)胞激活及免疫炎癥反應(yīng)，抑制黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失。而Wang等［41］還發(fā)現(xiàn)，煙堿對(duì)活化巨噬細(xì)胞中的腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1 等促炎介質(zhì)的表達(dá)具有十分顯著的抑制作用。此外，Nicholatos 等［19］通過(guò)研究提出，Sirt6 可通過(guò)促炎細(xì)胞因子激活炎癥及凋亡反應(yīng)，因此在PD中起著致病和促炎的作用，而煙堿可以加速其降解從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。值得注意的是，其他研究者還發(fā)現(xiàn)，使用煙草可減少人群罹患部分慢性胃腸道感染性疾病［42-43］，而此類(lèi)疾病在PD患者中所占的比例較高［44］。因此，煙堿可通過(guò)抗炎作用成為預(yù)防PD的有效治療手段之一，而針對(duì)腦腸軸和腸道微生物群引發(fā)的炎癥，探尋煙堿可能調(diào)控PD患者腸道微生物群的具體機(jī)制也可能成為使用煙堿改善PD患者癥狀的研究方向。

2.4 可抑制神經(jīng)元的氧化損傷，改善PD 患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)

目前研究者普遍認(rèn)為，過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元變性和殘存神經(jīng)元進(jìn)一步損傷的重要原因。確有研究表明，PD患者大腦多處于較高水平的氧化應(yīng)激狀態(tài)，并且腦黑質(zhì)中脂質(zhì)過(guò)氧化物較正常人增多10 倍［45］。當(dāng)過(guò)量的氧自由基存在時(shí)，可進(jìn)一步導(dǎo)致線(xiàn)粒體電子傳遞鏈?zhǔn)茏?，患者發(fā)生呼吸衰竭并產(chǎn)生能量危機(jī)，形成氧化應(yīng)激和線(xiàn)粒體損傷的反饋循環(huán)，最終導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元過(guò)度損傷和缺失，進(jìn)而參與PD 的發(fā)病過(guò)程［46］。Liu等［47］的研究顯示，煙堿是一種天然的抗氧化劑，可顯著抑制6-羥基多巴胺的自氧化及氧自由基的增加。在Xie等［48］的研究中，煙堿可抑制1-甲基-4-苯基吡啶離子（1-Methyl-4-phenylpyridinium，MPP+）和鈣誘導(dǎo)的線(xiàn)粒體高幅度腫脹，同時(shí)還能抑制線(xiàn)粒體釋放細(xì)胞色素c，從而減少呼吸鏈電子的泄露，進(jìn)一步發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用。而Cormier 等［49］也在魚(yú)藤酮誘導(dǎo)的PD大鼠體內(nèi)模型中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期給予魚(yú)藤酮的大鼠發(fā)生嚴(yán)重的線(xiàn)粒體損傷，但在煙堿存在的情況下，線(xiàn)粒體受損較少。此外，煙堿可作用于線(xiàn)粒體外膜上的α7-nAChRs 從而調(diào)控Ca2+的內(nèi)流，參與抗氧化應(yīng)激過(guò)程［50］。大量的研究結(jié)果均表明，煙堿可抑制氧化損傷、維持線(xiàn)粒體功能，可在改善PD 患者的臨床癥狀中發(fā)揮重要的作用。

2.5 可抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減少PD 患者的神經(jīng)細(xì)胞死亡

在PD患者大腦中，各類(lèi)凋亡信號(hào)分子可觸發(fā)凋亡途徑促進(jìn)自由基的產(chǎn)生并導(dǎo)致線(xiàn)粒體和細(xì)胞的損傷，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡［51-52］，因此，凋亡也與PD密切相關(guān)。研究表明，煙堿也可通過(guò)煙堿受體發(fā)揮抗凋亡作用，可能在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用［53］。儉非等［54］在研究中發(fā)現(xiàn)，煙堿可上調(diào)黑質(zhì)神經(jīng)元中Bcl-l 蛋白的表達(dá)，減少M(fèi)PTP 所誘導(dǎo)的Fas 蛋白表達(dá)，從而減少黑質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的發(fā)生。而Xu等［55］首次證實(shí)，將煙堿添加到使用MPP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞中，煙堿預(yù)處理可激活α7-nAChRs/MAPK/p53軸發(fā)揮抗凋亡的神經(jīng)保護(hù)作用，并且發(fā)現(xiàn)煙堿的抗凋亡作用還與ERK/MAPK 信號(hào)密切相關(guān)。此外，Liu 等［56］發(fā)現(xiàn)經(jīng)煙堿預(yù)處理的小鼠可以通過(guò)線(xiàn)粒體途徑抵抗H2O2誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，而煙堿全身給藥可抑制由MPP+導(dǎo)致的中腦黑質(zhì)致密部的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，保護(hù)其免受氧化應(yīng)激所致的凋亡。而星形膠質(zhì)細(xì)胞作為數(shù)量最多的膠質(zhì)細(xì)胞，在PD 的整個(gè)發(fā)展過(guò)程中均發(fā)揮著重要作用［57］。因此，煙堿還可通過(guò)對(duì)抗凋亡、恢復(fù)星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能成為PD治療的新靶點(diǎn)。

2.6 其他

嗅覺(jué)障礙是PD 患者最早出現(xiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，且數(shù)據(jù)表明約90%的患者在早期即出現(xiàn)嗅覺(jué)異常［58］。因此，尋求藥物早期干預(yù)以及治療嗅覺(jué)障礙對(duì)PD 的治療具有重要意義。確有研究者也在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，MPTP小鼠的嗅覺(jué)察覺(jué)與分辨能力較之正常小鼠均有下降，但煙堿可通過(guò)保護(hù)嗅球中的膽堿能系統(tǒng)緩解此現(xiàn)象，進(jìn)而改善MPTP 小鼠的嗅覺(jué)障礙［59-60］。此外，Kelton等［61］初步研究顯示，短期、急性給予煙堿后將對(duì)PD 患者的部分認(rèn)知水平有所改善（如反應(yīng)時(shí)間、信息處理速度等），而長(zhǎng)期、慢性給予煙堿治療后PD患者錐體外系功能得到改善，且治療耐受性良好。因此，煙堿有望成為改善PD患者的運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀的良好藥物。

3 煙堿臨床前及臨床給藥途徑

眾多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明煙堿對(duì)PD 的干預(yù)是合理且有意義的，但如何達(dá)到最佳效果的問(wèn)題尚未解決。因煙堿與煙堿受體復(fù)雜的動(dòng)態(tài)作用，研究者認(rèn)為給藥途徑似乎是最佳效果的關(guān)鍵決定因素［62］。目前，煙堿給藥途徑主要有皮下注射、經(jīng)皮貼片、煙堿口香糖和脈沖性煙堿。1926年，Moll［63］在對(duì)腦炎后PD 患者進(jìn)行皮下注射煙堿的研究中，經(jīng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)PD患者肌肉僵硬癥狀得到明顯改善，但同時(shí)觀察到包括惡心、嘔吐、痙攣和震顫在內(nèi)的嚴(yán)重副作用，而其余3種給藥途徑正處于研究熱潮。因此，以下將主要展示經(jīng)皮貼片、煙堿口香糖和脈沖性煙堿3種給藥途徑對(duì)PD 患者的保護(hù)效果，以期為煙堿應(yīng)用于PD的臨床治療提供更大的依據(jù)及便利。

煙堿經(jīng)皮貼片以一種緩慢的形式釋放煙堿，用時(shí)將貼片貼在皮膚上即可，可減少給藥頻率，有效控制血漿藥物濃度，改善耐受性及避免肝臟的首過(guò)代謝等［64］。Villafane等［65］的初步研究結(jié)果表明，長(zhǎng)期、高劑量給予煙堿經(jīng)皮貼片治療的PD 患者不僅運(yùn)動(dòng)功能提高，同時(shí)多巴胺能藥物的用藥次數(shù)也減少。此外，在Fagerstr?m等［21］研究者的雙盲實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，其中一名接受煙堿經(jīng)皮貼片治療的老年P(guān)D患者的睡眠障礙和運(yùn)動(dòng)性障礙均有所改善。但在2004年的另一項(xiàng)研究［66］中發(fā)現(xiàn)，煙堿經(jīng)皮貼片治療對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)或認(rèn)知功能無(wú)顯著影響，但該項(xiàng)研究中部分患者表現(xiàn)出較差的耐受性，研究者提出煙堿經(jīng)皮貼片可能缺乏針對(duì)參與PD 病理生理學(xué)的關(guān)鍵煙堿受體的特異性。除此之外，可能是因?yàn)镻D患者的異質(zhì)性、煙堿的持續(xù)時(shí)間以及藥物劑量等所導(dǎo)致的耐受性異同。

煙堿口香糖則通過(guò)咀嚼運(yùn)動(dòng)以一種間歇性的方式急性釋放煙堿，再通過(guò)口腔黏膜緩慢吸收并輸送到體循環(huán)［67］。在Fagerstr?m等［21］的研究中，另外一名主要表現(xiàn)為肌張力障礙的PD 綜合征患者在進(jìn)行煙堿口香糖聯(lián)合貼片實(shí)驗(yàn)后，對(duì)其進(jìn)行運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分，發(fā)現(xiàn)該患者的運(yùn)動(dòng)障礙確有改善。另一項(xiàng)針對(duì)非吸煙PD 患者的研究也表明，使用煙堿口香糖的PD 患者的耐受性相當(dāng)好，但該研究也同時(shí)顯現(xiàn)出煙堿口香糖具有的局限性，如戴假牙的患者在咀嚼的過(guò)程中可能會(huì)影響煙堿釋放的速度和完整性［68］。

脈沖煙堿是以一種高劑量、快速并局限于特定區(qū)域的形式釋放的煙堿，使用該藥物可針對(duì)PD患者特定腦區(qū)的特異性煙堿受體進(jìn)行治療。Benoit-Marand等［69］、Ling 等［70］在研究中發(fā)現(xiàn)，在給予PD 患者低濃度煙堿時(shí)患者會(huì)出現(xiàn)短暫的運(yùn)動(dòng)惡化，考慮可能是多巴胺的釋放量低于閾值出現(xiàn)的“超關(guān)閉”現(xiàn)象。表明較高劑量的煙堿（如鼻霧噴劑）可能是改善PD 患者癥狀的潛在措施。而現(xiàn)階段的其他研究實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)也均表明，通過(guò)吸入或鼻噴霧劑等脈沖煙堿給藥方式可能是使PD患者獲得最大益處的最佳途徑［62］。

4 總結(jié)與展望

流行病學(xué)和多方面實(shí)驗(yàn)研究一致表明，煙堿很可能是健康人群或PD 患者抗PD 的有效藥物：①煙堿可通過(guò)大腦內(nèi)nAChRs 調(diào)控多巴胺的釋放以及與多巴胺有關(guān)的信號(hào)傳遞，進(jìn)而維持神經(jīng)系統(tǒng)的功能；②煙堿可直接刺激多巴胺能神經(jīng)元或通過(guò)保護(hù)及修復(fù)紋狀體，進(jìn)而保證多巴胺的釋放量，從而改善或減輕PD引起的運(yùn)動(dòng)癥狀或退行性變化；③煙堿可調(diào)控UPS 減少、清除有害蛋白質(zhì)的聚集，發(fā)揮其抗PD 的作用；④煙堿還可通過(guò)對(duì)抗氧化應(yīng)激、炎癥等途徑減少神經(jīng)元的凋亡甚至死亡，并可通過(guò)保護(hù)小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能，進(jìn)一步改善及延緩PD 的發(fā)生發(fā)展；⑤將煙堿廣泛應(yīng)用于緩解PD 患者嗅覺(jué)異常及認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀具有極大的可行性。

隨著社會(huì)老齡化程度的急劇上升，防大于治已成為PD 等神經(jīng)退行性疾病的趨勢(shì)。煙堿作為一種新型高效的抗PD藥物，不僅具備極強(qiáng)的血腦屏障穿透能力，還可與廣泛分布于神經(jīng)節(jié)突觸后膜的nAChRs結(jié)合，其藥物轉(zhuǎn)化價(jià)值不可估量。但目前尚缺乏大量及大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)明確煙堿的具體作用機(jī)理和安全性，并且尚未有研究報(bào)道煙堿對(duì)PD患者的睡眠障礙和便秘癥狀是否具有改善作用，研究者可進(jìn)一步開(kāi)展實(shí)驗(yàn)進(jìn)行重點(diǎn)探索。對(duì)于煙堿藥物的廣泛應(yīng)用，目前科學(xué)界仍存在眾多難題：①煙堿具備的成癮性仍不可忽略，如何實(shí)現(xiàn)對(duì)煙堿劑量的精準(zhǔn)控制從而避免成癮問(wèn)題；②如何設(shè)計(jì)煙堿藥物的服用方式以達(dá)到最佳效果；③定量的煙堿與nAChRs如何相互作用還有望相關(guān)研究進(jìn)一步支持；④使用煙堿藥物時(shí)，患者的異質(zhì)性及特殊群體用藥應(yīng)當(dāng)如何考慮。如孕婦使用煙堿新生兒的致畸率顯著提高；部分患者在給予煙堿后難以耐受。臨床使用煙堿藥物預(yù)防及改善PD患者癥狀時(shí)，如何能夠同時(shí)考慮其廣泛使用與個(gè)體化用藥仍有待解決。因此，研究者還需深入對(duì)煙堿的藥理結(jié)構(gòu)（如基本骨架、藥效基團(tuán)）、藥物-藥物相互作用（如增強(qiáng)、拮抗作用）及藥物-機(jī)體相互作用（如劑-效曲線(xiàn)）等的研究，探究煙堿抗神經(jīng)退行性疾病的共性，突破煙堿現(xiàn)階段尚未解決的問(wèn)題，并進(jìn)一步研發(fā)其他的煙堿類(lèi)似物，從而完善煙堿的治療體系。同時(shí)，將對(duì)煙堿的研究成果應(yīng)用于開(kāi)發(fā)新的PD 及其他神經(jīng)退行性疾病預(yù)防和改善的藥物中，均具有極大的可行性及臨床意義。