王子文，張林娜，徐猛，趙文靜，晁亞麗

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇徐州 221000

膿毒癥是ICU的常見病，全世界每年至少有300萬患者患有膿毒癥，病死率高達(dá)50%，肺部感染是膿毒癥的主要原因之一［1-5］。有研究［6-7］報道，肺部感染引發(fā)的膿毒癥患者病情更重，其病死率更高。如果肺部感染引發(fā)的膿毒癥患者可以早期識別，并及時采取治療措施，其病死率可以有效降低［8］。然而，目前尚無有效的工具來評估肺部感染并發(fā)膿毒癥患者的病情，盡管目前常用的急性生理學(xué)和慢性健康評估Ⅱ（APACHEⅡ）評分和序貫性器官功能衰竭（SOFA）評分在評估患者病情方面有一定的作用，但其主要評價器官的生理功能，并且在評價肺部感染并發(fā)膿毒癥方面缺乏針對性和敏感性。為建立有效的評估工具來預(yù)測肺部感染并發(fā)膿毒癥患者的院內(nèi)預(yù)后，本研究回顧性收集了徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院ICU 肺部感染并發(fā)膿毒癥患者的臨床資料，篩選了患者院內(nèi)28 d 死亡的影響因素，并構(gòu)建了院內(nèi)死亡預(yù)測模型。

1 資料與方法

1.1 研究對象 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2015年1月—2021年12月入住ICU 的肺部感染并發(fā)膿毒癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為肺部感染且并發(fā)膿毒癥的患者，膿毒癥診斷符合Sepsis 3.0 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；首次入住ICU；年齡在18～89 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：ICU 住院時間＜24 h的患者；臨床資料不完整的患者。

1.2 肺部感染并發(fā)膿毒癥患者死亡預(yù)測模型的構(gòu)建方法 分別收集徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2017年1月—2021年12月入住ICU 的肺部感染并發(fā)膿毒癥患者（建模組）及2015年1月—2016年12月入住ICU 的肺部感染并發(fā)膿毒癥患者（驗(yàn)證組）臨床資料，包括基線特征（年齡、身高、體質(zhì)量、合并基礎(chǔ)疾病種類），生命體征（入ICU 24 h 的平均動脈壓、心率、呼吸頻率、SpO2、體溫），實(shí)驗(yàn)室檢查（入ICU 24 h內(nèi)血?dú)夥治?、電解質(zhì)、肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)），器官功能狀態(tài)評分（APACHEⅡ評分、SOFA 評分），治療措施（是否鎮(zhèn)靜、呼吸支持、血管活性藥物）及疾病轉(zhuǎn)歸情況（死亡、存活）。

對建模組的臨床資料數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素及多因素Logistic 回歸分析篩選出院內(nèi)死亡的影響因素，然后基于多因素Logistic 回歸結(jié)果，以影響因素為主要預(yù)測指標(biāo)，是否發(fā)生死亡為預(yù)測結(jié)局，建立死亡預(yù)測回歸方程，根據(jù)回歸方程利用R4.0.3 軟件“rms”包將其可視化為列線圖。在應(yīng)用列線圖時，首先，找到列線圖中各個因素對應(yīng)的值；其次，將所有值相加計算總分；最后，總分對應(yīng)相應(yīng)的數(shù)值即為肺部感染并發(fā)膿毒癥患者的28 d 死亡概率?？偡衷礁?，其死亡概率越大。

利用驗(yàn)證組患者的臨床資料數(shù)據(jù)對建立的院內(nèi)死亡預(yù)測模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，將建立的死亡預(yù)測回歸方程應(yīng)用于所有驗(yàn)證組患者，計算出每位患者的死亡概率，再與真實(shí)結(jié)局進(jìn)行比較分析，通過受試者工作特征曲線下面積（AUR）以及校準(zhǔn)曲線分別評價構(gòu)建的院內(nèi)死亡預(yù)測模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度，并與臨床常用的ICU預(yù)后評分如SOFA評分、APACHEⅡ評分相比較。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計軟件和R4.0.3 軟件。正態(tài)分布檢驗(yàn)采用Shapiro-Wilk 檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用±s表示，比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用中位數(shù)（四分位間距）［M（Q）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分類變量以百分比表示，組間比較使用χ2檢驗(yàn)或者Fisher 確切概率法。使用Logistic 回歸篩選肺部感染并發(fā)膿毒癥患者死亡的影響因素，并構(gòu)建死亡預(yù)測模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺部感染并發(fā)膿毒癥患者入院28 d 內(nèi)死亡預(yù)測模型構(gòu)建結(jié)果 本研究共納入了970 例肺部感染并發(fā)膿毒癥患者，建模組739 例，死亡117 例（死亡組）、生存622 例（生存組）；驗(yàn)證組231 例，死亡24例、生存207 例。死亡組年齡、身高、體質(zhì)量、SOFA評分分別為（64.33 ± 13.41）歲、170（163，175） cm、76（61，87） kg、7（5，12）分，生存組年齡、身高、體質(zhì)量、SOFA 評分分別為（56.20 ± 16.18）歲、170（163，178） cm、80（67，96） kg、4（3，6）分；死亡組合并癥高血壓57 例、糖尿病27 例、肝臟疾病34 例、慢性阻塞性肺疾病27例、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病19例、肥胖3例、貧血1 例，生存組合并癥高血壓274 例、糖尿病149例、肝臟疾病139例、慢性阻塞性肺疾病114例、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病130例、肥胖53例、貧血35例；死亡組使用鎮(zhèn)靜藥物63 例、血管活性藥物54 例、機(jī)械通氣63 例，生存組使用鎮(zhèn)靜藥物300 例、血管活性藥物168 例、機(jī)械通氣261 例；死亡組心率（96.35 ±18.07）次/ min、呼吸頻率22（19，25） 次/ min、平均動脈壓72（67，80） mmHg、體溫（36.67 ± 0.90）℃、SpO296%（95%，98%），生存組心率（88.55 ±15.24） 次/ min、呼吸頻率19（17，22） 次/ min、平均動脈壓76（70，84） mmHg、體溫（37.02 ± 0.63）℃、SpO297%（96%，99%） ；死亡組平均白細(xì)胞計數(shù)13.4（7.4，20.6） ×109/L、紅細(xì)胞計數(shù)（9.60 ±2.10） g/dL、血小板計數(shù)209（112，350） × 109/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶60（30，187） U/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶44（22，86） U/L、白蛋白28（24，32） g/L、膽紅素1.1（0.5，5.2） mmol/L、血糖103（80，124） mg/dL、肌酐30（22，53） mg/dL、乳酸3.0（1.8，6.7） mmol/L、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.5（1.2，2.2）、血鉀4.6（4.0，5.3） mmol/L、血鈉139（135，143） mmol/L、血鈣8.2（7.6，8.8） mg/dL、動脈血pH 值7.41（7.33，7.48）、動脈血氧分壓82（67，147） mmHg、動脈血二氧化碳分壓36（30，44） mmHg，生存組平均白細(xì)胞計數(shù)12.4（8.6，17.4） ×109/L、紅細(xì)胞計數(shù)（10.39 ±2.15）g/dL、血小板計數(shù)221（152，308） ×109/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶42（25，81） U/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶35（20，68） U/L、白蛋白31（26，36）g/L、膽紅素0.9（0.5，2.6） mmol/L、血糖106（91，127） mg/dL、肌酐20（14，32） mg/dL、乳酸2.2（1.4，3.4） mmol/L、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.3（1.1，1.6）、血鉀4.4（4.0，4.9） mmol/L、血鈉140（138，143） mmol/L、血鈣8.2（7.7，8.8） mg/dL、動脈血pH 值7.41（7.36，7.45）、動脈血氧分壓110（80，169） mmHg、動脈血二氧化碳分壓37（33，42） mmHg。死亡組與生存組年齡、體質(zhì)量、SOFA 評分、合并肥胖、貧血、使用血管活性藥物、機(jī)械通氣、心率、呼吸頻率、平均動脈壓、體溫、SpO2、紅細(xì)胞計數(shù)、谷草轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白、血糖、肌酐、乳酸、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、血鉀、動脈血氧分壓比較，P均＜0.05。

將建模組中單因素Logistic 回歸分析有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的變量納入多因素Logistic 回歸分析，其最終確定的獨(dú)立影響因素為年齡、體質(zhì)量、SOFA 評分、肌酐、乳酸及呼吸頻率（見表1），分別將其賦值為X1～X6，然后基于上述結(jié)果建立回歸方程：Logit（P） =-7.673 + 0.047X1-0.022X2 +0.202X3 + 0.013X4 + 0.130X5 + 0.137X6，其中P是肺部感染并發(fā)膿毒癥患者入院28 d內(nèi)死亡預(yù)測概率。構(gòu)建的死亡預(yù)測模型列線圖見圖1。

圖1 肺部感染并發(fā)膿毒癥患者死亡預(yù)測的列線圖

表 1 單因素及多因素Logistic回歸結(jié)果

2.2 肺部感染并發(fā)膿毒癥患者入院28 d 內(nèi)死亡預(yù)測模型的預(yù)測效能驗(yàn)證結(jié)果 建模組和驗(yàn)證組中肺部感染并發(fā)膿毒癥患者入院28 d內(nèi)死亡預(yù)測模型對死亡預(yù)測的ROC 見圖2。建模組和驗(yàn)證組肺部感染并發(fā)膿毒癥患者入院28 d內(nèi)死亡預(yù)測模型對入院28 d 內(nèi)死亡預(yù)測的 ROC 下AUR 分別為 0.826（95%CI0.779～0.873）和 0.850（95%CI0.763～0.937），建模組和驗(yàn)證組SOFA 評分對入院28 d 內(nèi)內(nèi)死亡預(yù)測的AUR 分別0.721（95%CI0.661～0.780）和0.698（95%CI0.589～0.808），建模組和驗(yàn)證組APACHEⅡ評分對入院28 d 內(nèi)內(nèi)死亡預(yù)測的AUR分別為0.623（95%CI0.553～0.693）和 0.554（95%CI0.435～0.673）。本研究所建立的死亡預(yù)測模型與臨床常用的ICU 評分如SOFA 評分、APACHEⅡ評分相比，AUR 更大，預(yù)測效能更佳，見圖2。建模組和驗(yàn)證組模型的校準(zhǔn)曲線與平面直角坐標(biāo)系中的45度直線重合度高，該死亡預(yù)測模型具有良好的一致性（見圖3）。

圖2 建模組和驗(yàn)證組中死亡預(yù)測模型、SOFA、APACHEⅡ評分預(yù)測入院28 d內(nèi)死亡的ROC

圖3 建模組和驗(yàn)證組預(yù)測模型的校準(zhǔn)圖

3 討論

膿毒癥是由炎癥反應(yīng)引起的全身器官組織損傷，而肺部感染是引起膿毒癥最常見的原因，并且在膿毒癥發(fā)展過程中，肺毛細(xì)血管的塌陷會導(dǎo)致大量富含蛋白質(zhì)的水腫液漏入肺間質(zhì)加重肺部感染［9］，因此肺部感染并發(fā)膿毒癥患者的住院死亡率較高，臨床治療更為困難。

目前用于臨床評估膿毒癥患者的評分系統(tǒng)，如SOFA 評分、qSOFA、APACHEⅡ評分等［10-11］，主要通過評估器官功能來預(yù)測疾病預(yù)后，但對于肺部感染患者，其缺乏針對性且預(yù)測效能不高。近年來，學(xué)者們對膿毒癥預(yù)后相關(guān)影響因素進(jìn)行了大量的研究，但目前針對肺部感染引發(fā)的膿毒癥患者預(yù)后相關(guān)影響因素的研究相對較少。在既往研究所建立的預(yù)測模型中，列線圖可以提供個性化、基于證據(jù)且高度準(zhǔn)確的風(fēng)險估計。列線圖使用方便，可指導(dǎo)相關(guān)臨床管理。本試驗(yàn)收集了970 例肺部感染并發(fā)膿毒癥患者的臨床數(shù)據(jù)，比較了存活組及死亡組、建模組及驗(yàn)證組之間各指標(biāo)的差異，應(yīng)用單因素及多因素Logistic 回歸確定入院28 d 內(nèi)死亡率的影響因素，最終篩選出了年齡、體質(zhì)量、SOFA 評分、肌酐、乳酸及呼吸頻率這6個變量，基于以上影響因素，建立了肺部感染并發(fā)膿毒癥患者入院28 d 內(nèi)死亡預(yù)測回歸方程：Logit（P） =-7.673 + 0.047X1-0.022X2 +0.202X3 + 0.013X4 + 0.130X5 + 0.137X6，并將其可視化為列線圖的形式。對于死亡預(yù)測模型的評價，目前臨床研究最常用的一對指標(biāo)就是區(qū)分度和校準(zhǔn)度。區(qū)分度是預(yù)測模型針對某個結(jié)局將其正確區(qū)分的指標(biāo)。區(qū)分度一般以AUR 來評價。AUR 越高，模型對結(jié)局的區(qū)分度越好，其評判標(biāo)準(zhǔn)是，AUR在0.6以下為低區(qū)分度，0.6～0.75是中區(qū)分度，0.75以上為高區(qū)分度。校準(zhǔn)度是評價一個模型預(yù)測未來某個個體發(fā)生結(jié)局事件概率準(zhǔn)確性的指標(biāo)，它反映了模型預(yù)測概率與實(shí)際概率的一致程度，所以也可以稱作為一致性。校準(zhǔn)度好，提示預(yù)測模型的準(zhǔn)確性高，校準(zhǔn)度差，則模型有可能高估或低估疾病的發(fā)生風(fēng)險。對于該模型的效能驗(yàn)證，建模組及驗(yàn)證組的統(tǒng)計結(jié)果表明，該模型的AUR 分別為0.826（95%CI0.779～0.873）和 0.850（95%CI0.763～0.937），所以認(rèn)為該模型具有良好的區(qū)分度，且本研究建立的死亡預(yù)測模型在建模組及驗(yàn)證組對死亡預(yù)測的AUR 均高于臨床上常用的SOFA 評分及APACHE Ⅱ評分。列線圖模型一致性的表現(xiàn)是使用校準(zhǔn)曲線評估的，在圖3的直角坐標(biāo)系中，可以看出模型的校準(zhǔn)曲線接近45°直線，表明該模型的一致性較好。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在肺部感染并發(fā)膿毒癥患者中，與28 d 死亡率相關(guān)的影響因素有年齡、體質(zhì)量、SOFA 評分、肌酐、乳酸、呼吸頻率，通常年齡越大的患者，其器官耐受炎癥、應(yīng)激、缺血缺氧等打擊的能力越差，在肺部感染并發(fā)膿毒癥時死亡風(fēng)險更大。YANG 等［12］研究表明，年齡是膿毒癥腦病死亡的影響因素；LU 等［13］研究也表明，年齡亦是膿毒癥相關(guān)凝血障礙患者短期死亡的影響因素之一；HOU 等［14］用機(jī)器學(xué)習(xí)的方法也證實(shí)了年齡是膿毒癥患者30 d死亡的影響因素。體質(zhì)量越大的患者其預(yù)后也較差，可能的原因?yàn)榉逝值幕颊咝乇陧槕?yīng)性也較差。KWONG 等［15］的研究表明，與正常體質(zhì)量的患者相比，患有膿毒癥的肥胖患者的30 d 死亡率更高；而GAULTON 等［16］報道，肥胖和正常體質(zhì)量個體的膿毒癥存活率沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但受試者是假定而非確診的膿毒癥患者，這意味著他們可能沒有膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克。KAHLON 等［17］研究則認(rèn)為，肥胖患者肺部感染并發(fā)膿毒癥主要由致病性革蘭陰性菌引起，肥胖與30 d死亡率降低有關(guān)，表明肥胖具有保護(hù)作用。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報道不符，需進(jìn)行進(jìn)一步研究證實(shí)。我們的研究還發(fā)現(xiàn)呼吸頻率更快的患者通常病情更為嚴(yán)重，其呼吸功能的不穩(wěn)定、缺氧等因素使其更易合并器官功能損傷。SEO等［18］的一項預(yù)測膿毒癥休克患者28 d死亡的研究也表明，呼吸頻率快是重要的影響因素。乳酸水平高的患者通常伴隨著微循環(huán)障礙、重要臟器灌注不足，預(yù)后往往也會更差。HOU 等［14］的研究表明，乳酸是膿毒癥患者30 d死亡的獨(dú)立危險因素。既往研究［19-21］表明，膿毒癥合并急性腎損傷患者住院死亡的概率比不合并急性腎損傷的患者高50%。本研究結(jié)果也證實(shí)，肌酐是預(yù)后的危險因素，肌酐水平越高，死亡可能性越大。SOFA 評分也被納入了我們的回歸方程，SOFA 評分越高，患者預(yù)后越差，這與臨床認(rèn)知相符合。

綜上所述，本研究成功地構(gòu)建了肺部感染并發(fā)膿毒癥患者28 d 內(nèi)死亡預(yù)測模型（Logit（P） =-7.673 + 0.047X1-0.022X2 + 0.202X3 + 0.013X4+ 0.130X5 + 0.137X6，可視化為列線圖），此列線圖預(yù)測模型將有助于臨床醫(yī)生評估患者的預(yù)后，早期給予針對性治療，為臨床實(shí)踐提供一定的參考價值。本研究具有一些局限性，首先，本研究采用了回顧性數(shù)據(jù)，證據(jù)級別不是很高，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證研究；其次，需要進(jìn)一步收集多中心病例資料對該死亡預(yù)測模型進(jìn)行驗(yàn)證。