王晶嬈 綜述 張弘 審校

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院眼科醫(yī)院,哈爾濱 150001

異基因造血干細胞移植(hematopoietic cell transplantation,HCT)是治療多種血液系統(tǒng)疾病的有效手段,2019年中國進行了近萬例HCT[1]。盡管HCT的療效不斷改善,移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)仍是主要的并發(fā)癥和患者死亡的主要原因。根據(jù)臨床特征的不同,GVHD可以分為急性和慢性2種,約12%～17%的急性GVHD患者會出現(xiàn)眼部表現(xiàn),約60%～90%的慢性GVHD患者會出現(xiàn)眼部受累[2]。眼部GVHD主要包括3個重要的病理學過程,即淚腺功能障礙、瞼板腺功能障礙及角膜結(jié)膜炎癥[3-4]。HCT患者手術(shù)前的預處理方案引起廣泛組織損傷、供體T細胞活化導致出現(xiàn)“細胞因子風暴”等是眼部急性GVHD的可能原因;眼部慢性GVHD的發(fā)病機制較為復雜,固有免疫與適應性免疫協(xié)同作用參與了組織炎癥的維持及進展,并參與了纖維化的形成[5-6]。

雖然眼部GVHD通常不威脅生命,但會嚴重影響患者的生活質(zhì)量,長期淚腺、角膜及瞼板腺受累會使患者出現(xiàn)角膜潰瘍、穿孔等致盲性并發(fā)癥,因此及時完善的治療對于改善患者的預后具有重要的作用。目前對于眼部GVHD的治療主要依靠局部抗炎及對癥治療、全身免疫抑制治療及手術(shù)治療。近年來,多種新的治療藥物及方法也處于研究及應用階段,本文對眼部GVHD的治療及其進展進行綜述。

1 眼部GVHD的局部治療

1.1 局部抗炎治療

由于眼部GVHD為免疫性疾病,因此局部應用抗炎藥物為其治療的關(guān)鍵。局部抗炎藥物主要包括鈣調(diào)磷酸酶抑制劑及皮質(zhì)類固醇。

1.1.1鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 環(huán)孢素具有特異性抑制T細胞的作用,目前推薦0.05%或0.1%環(huán)孢素滴眼液1日2次長期治療,療程多為2～6個月,對于難治性患者,可以適當增加用量(1日3～4次)[3,7]。人工淚液與環(huán)孢素的聯(lián)用可控制約半數(shù)患者的病情[8]。除了確診后應用環(huán)孢素治療,多項研究認為應對HCT患者預防性應用環(huán)孢素滴眼液延緩眼部GVHD的發(fā)生及進展[9-10]。最近歐洲發(fā)布了一種含有0.1%環(huán)孢素的新型陽離子乳化劑,但有研究對26例眼部GVHD患者應用該藥時,近半數(shù)患者出現(xiàn)無法耐受的藥物不良反應而選擇停藥[2,11-12]。因此在患者角膜病變較重時可以考慮應用該劑型。

他克莫司較環(huán)孢素有更強的免疫抑制效果,也可以用于眼部GVHD患者的治療。每日局部應用0.05%或0.1%他克莫司2～4次可以顯著改善眼部GVHD患者癥狀及淚液分泌情況[13-14]。他克莫司不僅具有良好的安全性,且與皮質(zhì)類固醇聯(lián)用時可以減少局部皮質(zhì)類固醇的用量及其引起的不良反應。

盡管局部應用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑已成為眼部GVHD治療的首選用藥,但由于目前缺乏對于大樣本量患者的長期隨訪,其停藥后的復發(fā)情況尚需要進一步研究。

1.1.2皮質(zhì)類固醇 眼部GVHD患者急性加重期常用局部醋酸潑尼松每日4次以減輕結(jié)膜炎癥及瘢痕改變,但由于其不良反應多,提倡短期應用并密切隨訪。

1.2 局部對癥治療

眼部GVHD患者常出現(xiàn)淚液缺乏及淚膜脂質(zhì)層缺乏,因此對于該病患者的對癥治療主要包括人工淚液、接觸鏡及瞼板腺功能不全的治療。

1.2.1人工淚液 人工淚液對于維持眼表完整性起到重要作用,由于含防腐劑和含磷滴眼液可以引起角膜鈣化和細胞毒性作用,因此治療眼部GVHD時主要采用無防腐劑和不含磷酸鹽的人工淚液、高粘度滴眼液和眼膏[15]。

1.2.2接觸鏡治療 角膜繃帶鏡可以改善眼部GVHD患者的不適癥狀及角膜染色情況,但由于其長期應用易引起感染等并發(fā)癥,因此多推薦短期應用[16-17]。鞏膜接觸鏡直徑為16～23 mm,具有透氧、直徑較大可以覆蓋整個角膜的特點,可以為角膜上皮提供長時間的潤滑作用,并可以保護角膜免受環(huán)境應激時眼瞼機械性摩擦的影響。除此之外,其有助于穩(wěn)定患者視力、減輕角膜損傷,從而改善患者生活質(zhì)量,可以長期應用于病情嚴重的眼部GVHD患者[18]。但由于該治療方式價格高昂且很多地區(qū)并未普及,因此其應用較為局限。近來,有研究應用鞏膜鏡作為眼部給藥裝置,對13例由多種病因(其中2例為眼部GVHD)引起的角膜新生血管患者長期給予貝伐單抗治療,其中12例患者角膜新生血管減退或消失,且在使用期間無患者出現(xiàn)明顯不良反應[18]。瞼裂較小的患者可以應用角鞏膜接觸鏡,其直徑僅為12.5～15 mm,可以減少患者因鞏膜鏡佩戴困難帶來的不便[19]。

1.2.3瞼板腺功能不全的局部治療 對于出現(xiàn)瞼板腺功能不全的患者,可以采用物理治療方法,如瞼緣清潔和瞼板腺按摩以改善患者癥狀,口服四環(huán)素類藥物也可減輕瞼板腺炎癥從而改善腺體分泌和淚膜質(zhì)量[2]。每日4次應用全氟己烷滴眼液可以快速緩解眼部GVHD患者癥狀[20],因此該藥可以作為癥狀嚴重患者的附加治療。近年來,多種新的物理治療方法已用于瞼板腺功能障礙相關(guān)干眼的治療中,包括Lipiflow熱脈動治療、強脈沖光治療等,并取得了較好的療效,但其在眼部GVHD中的應用尚需進一步研究[21]。

1.3 自體血清

自體血清滴眼液含有維生素A、表皮生長因子、纖維連接蛋白及轉(zhuǎn)化生長因子-β,具有抗炎及營養(yǎng)作用,并在眼表上皮增生、分化及成熟中起到重要作用,可以促進角膜穩(wěn)態(tài)維持和傷口愈合,改善或穩(wěn)定眼部急、慢性GVHD患者癥狀且絕大部分患者不會出現(xiàn)眼部不良反應[22]。

2 全身治療

對于出現(xiàn)多器官受累的GVHD患者,需立即進行全身免疫抑制治療;但若GVHD患者僅出現(xiàn)眼部受累,且局部治療難以控制病情進展時,也需考慮進行系統(tǒng)性治療。GVHD患者全身一線治療為皮質(zhì)類固醇,二線治療主要包括體外光化學療法、利妥昔單抗、西羅莫司、霉酚酸酯及蘆可替尼等。

2.1 一線治療

對于急、慢性GVHD患者,全身皮質(zhì)類固醇治療均為首選,推薦劑量為甲潑尼龍1 mg·kg-1·d-1或2 mg·kg-1·d-1[1]。GVHD患者眼部癥狀對皮質(zhì)類固醇和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的反應率約為23%[23]。在應用皮質(zhì)類固醇1個月后應對患者進行初步的療效評估以決定進一步的治療方法[24]。

2.2 二線治療

對于皮質(zhì)類固醇難治性GVHD患者,可以采用二線治療,體外光化學療法、利妥昔單抗、西羅莫司及霉酚酸酯的治療反應率分別約為43%、31%、60%及33%[3]。蘆可替尼作為選擇性JAK抑制劑,是一種較新的經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的治療GVHD的藥物,Khoury等[25]對19例中重度、皮質(zhì)類固醇依賴性慢性GVHD患者應用蘆可替尼,所有患眼均表現(xiàn)出部分癥狀好轉(zhuǎn)。

3 手術(shù)治療

患者癥狀嚴重不能耐受或出現(xiàn)威脅視力的并發(fā)癥,可考慮在控制眼表活動性炎癥后進行手術(shù)干預。眼部GVHD患者的手術(shù)治療主要包括淚點栓塞、羊膜移植、角膜移植及角膜緣干細胞移植等。

3.1 淚點栓塞

由于置入淚小點栓子可以減少淚液的流出,因此其常用于眼部GVHD患者的治療;對于癥狀嚴重的患者,也可以通過熱燒灼行永久性淚小點封閉的方法進行治療[26]。

3.2 羊膜移植及角膜移植

對于出現(xiàn)難治性角膜上皮缺損和角膜潰瘍的眼部GVHD患者,羊膜移植可以促進角膜愈合,預防角膜變薄甚至穿孔[15]。成分角膜移植及穿透性角膜移植在眼部GVHD患者中已有應用[27];但由于眼表炎癥的持續(xù)存在,患者預后往往不佳。

3.3 角膜緣干細胞移植

角膜緣干細胞移植是治療角膜緣干細胞缺乏及修復受損角膜的有效方法,對于眼部GVHD雙側(cè)嚴重病變的患者可以采用異體角膜緣干細胞移植,供體角膜緣祖細胞的體外擴增或培養(yǎng)可以有效減少供體出現(xiàn)醫(yī)源性角膜緣干細胞缺乏的風險,但是該方法有免疫排斥的風險。為解決這一問題,Meller等[27]成功對1例出現(xiàn)進行性角膜結(jié)膜化和新生血管的嚴重眼部GVHD患者行來自同一骨髓捐贈者的角膜緣干細胞培養(yǎng)、移植,在隨訪的31個月中,該患者眼表狀態(tài)良好,未出現(xiàn)角膜緣干細胞缺乏復發(fā)及免疫排斥情況。Busin等[28]對2例患者同時進行了角膜緣干細胞及結(jié)膜組織的移植,相比于單純角膜緣干細胞移植,此方法可有效抑制患者杯狀細胞的減少和黏蛋白缺乏,改善患者的干眼癥狀。

4 新型療法

近年來,隨著對眼部GVHD發(fā)病機制研究的不斷深入,多種新的藥物及治療方式也被認為可以用于該病的治療。

4.1 促泌劑

黏蛋白由結(jié)膜杯狀細胞和結(jié)膜、角膜上皮細胞共同分泌,眼部GVHD患者結(jié)膜杯狀細胞顯著減少,且結(jié)膜、角膜上皮大量炎細胞浸潤均引起黏蛋白分泌減少,導致患者出現(xiàn)淚膜不穩(wěn)定[29]。

瑞巴派德(Rebamipide)是一種黏膜保護藥物,可以刺激胃腸道黏膜生成前列腺素,增加黏液合成而常用于消化性潰瘍的治療,可以增加人角膜上皮細胞分泌黏蛋白(mucin,MUC)1、4及16,促進角膜和結(jié)膜損傷的愈合[30]。隨后Shamloo等[30]對眼部GVHD小鼠模型應用該藥,發(fā)現(xiàn)其可以顯著增加小鼠淚液分泌并減輕角膜病變程度。未來尚需研究評估瑞巴派德在眼部GVHD患者中的療效及安全性。

地夸磷索(Diquafosol)為P2Y2受體激動劑,可以刺激眼表的P2Y2受體,通過升高細胞內(nèi)鈣離子的濃度促進淚液分泌和誘導黏蛋白分泌。Yamane等[31]對長期應用3%地夸磷索的10例眼部慢性GVHD患者進行了評估,發(fā)現(xiàn)其可以顯著改善患者的角膜上皮病變及淚膜穩(wěn)定性,在應用過程中僅部分患者出現(xiàn)輕度不適及結(jié)膜充血,所有患者均能耐受該治療,無嚴重藥物不良反應出現(xiàn)。目前尚缺乏其在眼部急性GVHD患者中治療有效性的證據(jù)。

4.2 R348

Janus激酶(Janus kinase,JAK)和脾臟酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,SYK)作為非受體酪氨酸激酶在T細胞活化增生及慢性炎癥的持續(xù)進展中起到重要作用[32]。Kheirkhah等[32]對20例眼部GVHD患者局部應用JAK/SYK抑制劑R348治療12周,發(fā)現(xiàn)其可以顯著改善患者角膜熒光素染色的嚴重程度;其中2例患者出現(xiàn)眼部刺激癥狀,2例患者出現(xiàn)結(jié)膜充血,但所有患者均能耐受該治療。因此,該藥可能適用于出現(xiàn)眼表上皮病變的眼部GVHD患者,但這仍需通過更大樣本的研究進一步證實。

4.3 曲尼司特

曲尼司特(Tranilast)可以通過抑制核因子κB和腫瘤壞死因子-β誘導的細胞外基質(zhì)形成起到抗炎、抗纖維化作用,局部應用0.5%曲尼司特可以延緩眼部慢性GVHD相關(guān)輕度干眼的進展,對于眼部慢性GVHD的早期治療可能有益[33]。

4.4 利非格斯

淋巴細胞功能相關(guān)抗原(lymphocyte function associated antigen,LFA)-1是一種整合素蛋白,可以在CD4+T淋巴細胞表達,其與配體細胞間黏附分子-1的相互作用參與了GVHD同種異體淋巴細胞向靶器官的遷移、T細胞的活化及隨后免疫細胞介導的組織損傷[20]。利非格斯(Lifitegrast)作為LFA-1拮抗劑,可以阻斷LFA-1與其配體細胞間黏附分子-1之間的相互作用。Chhabra等[20]對常規(guī)治療欠佳的18例眼部GVHD患者長期每日2次應用5%利非格斯,發(fā)現(xiàn)10例患者的癥狀顯著改善。

4.5 肝素

眼部慢性GVHD患者上瞼結(jié)膜可見大量中性粒細胞浸潤,其可以釋放核染色質(zhì)復合體即中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps,NETs)參與眼表炎癥過程,眼表過度積聚的NETs及NETs相關(guān)蛋白可以促進T細胞的增生,促進角膜上皮病變及角結(jié)膜纖維化的形成,抑制瞼板腺上皮細胞的增生及分化[33]。由于肝素可以通過分解NETs減輕其誘導的T細胞、上皮細胞及成纖維細胞的改變,因此低于抗凝劑量的肝素滴眼液(100 IU/ml)為治療眼部慢性GVHD提供了一個新的思路[34]。

4.6 小干擾RNA治療

熱休克蛋白47(heat shock protein47,HSP47)是一種可以與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)前膠原特異性結(jié)合的應激蛋白,HSP47陽性的成纖維細胞可以分泌大量膠原,參與了慢性GVHD中纖維化的形成[35]。Ohigashi等[36]對眼部慢性GVHD小鼠局部應用含HSP47小干擾RNA的維生素A耦聯(lián)脂質(zhì)體,發(fā)現(xiàn)其可以逆轉(zhuǎn)小鼠淚腺纖維化,增加淚液分泌,未來可能會成為治療眼部慢性GVHD的新策略。

4.7 間充質(zhì)干細胞治療

間充質(zhì)干細胞作為一種多能干細胞,可以通過與黏附分子、生長因子及細胞外基質(zhì)蛋白和細胞因子的復雜相互作用產(chǎn)生適量的旁分泌因子,從而促進傷口愈合[37-38]。有研究發(fā)現(xiàn)對眼部GVHD小鼠結(jié)膜下注射間充質(zhì)干細胞可以減少角膜腫瘤壞死因子-α的表達及T淋巴細胞的浸潤,并抑制角膜的鱗狀上皮化生,對角膜起到保護作用[39]。

5 總結(jié)

由于每年進行HCT的患者逐漸增加,眼部GVHD作為影響患者預后的常見術(shù)后并發(fā)癥需要引起臨床醫(yī)生的廣泛重視。盡管局部對癥及抗炎治療已經(jīng)可以較有效地控制多數(shù)眼部GVHD患者的眼表炎癥,然而這些治療通常難以完全緩解患者的癥狀和體征,因此進一步研究眼部GVHD發(fā)病機制及治療方法將有利于尋求更可靠的臨床治療方案,提高患者的生活質(zhì)量并改善預后。目前由于缺乏大樣本量臨床研究,對于眼部GVHD治療效果的評估尚無統(tǒng)一標準,因此主要依靠眼科醫(yī)生的經(jīng)驗治療。對于局部抗炎治療的療程,仍需進一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突