梁劍青 吳贊開(kāi) 麥建池

廣東省肇慶市高要區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科 526100

肺炎克雷伯菌是引起肺炎、尿路感染和菌血癥的主要醫(yī)院病原體[1]。在過(guò)去的幾十年中，廣譜頭孢菌素的廣泛使用已導(dǎo)致產(chǎn)生廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)的肺炎克雷伯菌菌株在世界各地的醫(yī)院中流行[2]。ESBLs水解β-內(nèi)酰胺類抗生素，例如青霉素和大多數(shù)頭孢菌素，從而賦予了對(duì)這些藥物的耐藥性[3]。因此，產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌通常對(duì)至少一種廣譜頭孢菌素具有抗藥性。與不產(chǎn)生ESBL的菌株引起的感染相比，有效治療的延遲導(dǎo)致更糟的結(jié)果，包括住院時(shí)間的延長(zhǎng)、住院費(fèi)用的增加和死亡率的提高。因此，研究肺炎克雷伯菌耐藥與抗菌藥物使用的相關(guān)性具有重要意義。本文回顧性分析2017—2021年我院肺炎克雷伯菌使用情況以及耐藥率分布，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 抗菌藥物數(shù)據(jù)來(lái)源 肇慶市高要區(qū)人民醫(yī)院每年度的抗生素利用率數(shù)據(jù)(規(guī)定的抗生素總數(shù))從醫(yī)保系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得。數(shù)據(jù)庫(kù)中的抗生素根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的解剖治療化學(xué)(ATC)分類進(jìn)行編碼[4]。由于不同種類的抗生素具有相似的抗細(xì)菌作用機(jī)制，因此該分類法廣泛用于衡量細(xì)菌分離株耐藥性的發(fā)生率與不同抗生素的暴露之間的關(guān)系。因此，包括了醫(yī)院所有BLBLIs(ATC代碼：J01CR)，所有第三代頭孢菌素(J01DD)和所有氟喹諾酮類藥物(J01MA)的全身性抗生素處方。

1.2 抗菌素耐藥性數(shù)據(jù) 從醫(yī)院現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫(kù)中提取微生物培養(yǎng)數(shù)據(jù)，并將其匯總以生成年度的抗生素耐藥性估計(jì)值。標(biāo)本從門診和住院部門收集。根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(CLSI)的標(biāo)準(zhǔn)，使用自動(dòng)化系統(tǒng)(Vitek；bioMerieux)或磁盤(pán)擴(kuò)散測(cè)試進(jìn)行鑒定和藥敏試驗(yàn)。哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶和左氧氟沙星用于藥敏試驗(yàn)，分別代表BLBLI、第三代頭孢菌素和氟喹諾酮。耐藥數(shù)據(jù)中不包括重復(fù)的分離株和中等敏感性。獲得了肺炎克雷伯菌分離株的哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶和左氧氟沙星的年度耐藥率。耐藥率的計(jì)算方法是將耐藥菌株的數(shù)量除以每個(gè)年度的測(cè)試數(shù)量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用回歸分析來(lái)確定研究期間年度抗生素處方和抗菌素耐藥性的趨勢(shì)。P<0.05且R2>0.3時(shí)被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，為確定每季度抗生素處方數(shù)與每季度抗生素敏感性分離率之間的時(shí)間關(guān)系，進(jìn)行互相關(guān)函數(shù)檢驗(yàn)?；ハ嚓P(guān)函數(shù)測(cè)試廣泛用于識(shí)別一個(gè)時(shí)間序列(抗生素處方)的時(shí)滯以及另一個(gè)時(shí)間序列(抗生素耐藥性)的可能預(yù)測(cè)因素。Box-Jenkins方法用于將時(shí)間序列數(shù)據(jù)擬合到季節(jié)自回歸移動(dòng)平均模型。使用增強(qiáng)的Dickey-Fuller檢驗(yàn)對(duì)平穩(wěn)進(jìn)行了評(píng)估，以確定是否需要通過(guò)差分來(lái)排除虛假的相關(guān)性。殘差的Akaike信息標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)和portmanteau檢驗(yàn)用于確定最佳模型擬合。每個(gè)時(shí)間序列模型的殘差用于評(píng)估抗生素處方與肺炎克雷伯菌耐藥率之間的時(shí)間關(guān)系。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用R版本3.2.4進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 2017—2021年我院平均抗生素處方年度數(shù) 在研究期間，所有BLBLIs的抗生素處方年平均數(shù)量為69 100(27 371～84 128)；所有第三代頭孢菌素為53 300(22 789～70 514)；所有氟喹諾酮類藥物為28 536(12 324～35 368)，見(jiàn)表1。在研究期間，處方率沒(méi)有顯著趨勢(shì)。

表1 2017—2021年我院年平均抗生素處方數(shù)

2.2 2017—2021年我院肺炎克雷伯菌的年度抗菌素耐藥性 從2017～2021年，該分析的每年肺炎克雷伯菌分離數(shù)為524、609、585、665和754。肺炎克雷伯菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、頭孢他啶和左氧氟沙星的平均耐藥率為41%(22%～49%)、34%(14%～44%)和30%(23%～44%)，見(jiàn)表2。頭孢他啶和左氧氟沙星的耐藥率呈穩(wěn)定趨勢(shì)。但是，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率從2017年的34%(22%～46%)顯著提高到2021年的46%(43%～49%)(P<0.01)。

表2 2017—2021年我院肺炎克雷伯菌的年度抗菌素耐藥性

2.3 2017—2021年每年度抗生素處方與耐藥性肺炎克雷伯菌每年度隔離率之間的互相關(guān)系數(shù) 2017—2021年數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，所有BLBLI的消耗量與對(duì)哌拉西林/他唑巴坦(β=0.66,P<0.01)、頭孢他啶(β=0.54,P=0.02)和左氧氟沙星(β=-0.60,P=0.01)存有2/4的滯后；另外，所有第三代頭孢菌素的消耗與肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢他啶的耐藥率顯著相關(guān)(β=0.64,P<0.01)，滯后2/4，左氧氟沙星(β=0.50,P=0.03)滯后1/4。所有氟喹諾酮類藥物的消耗與頭孢他啶耐藥率相關(guān)(β=0.14,P<0.01)，滯后2/4。見(jiàn)表3。

表3 2017—2021年每年度抗生素處方與耐藥性肺炎克雷伯菌每年度隔離率之間的互相關(guān)系數(shù)

3 討論

產(chǎn)生ESBL的肺炎克雷伯菌菌株的出現(xiàn)和碳青霉烯耐藥性的增加，降低了由這些生物體引起的感染的治療選擇[5]。有人建議使用BLBLI(例如哌拉西林/他唑巴坦)作為碳青霉烯類藥物的替代品，并且在對(duì)抗產(chǎn)生ESBL的肺炎克雷伯菌感染中的碳青霉烯類藥物的療效可能相當(dāng)[6]。然而，盡管將其用作碳青霉烯替代品的證據(jù)存在爭(zhēng)議，但其使用卻在增加。為了改善圍繞碳青霉烯可能被BLBLI替代的政策，使用年度性分析來(lái)檢查BLBLI的使用與抗菌素耐藥性之間的關(guān)系非常重要。

在肺炎克雷伯菌中，所有BLBLI利用率與哌拉西林/他唑巴坦耐藥性之間存在最大的正向時(shí)間關(guān)聯(lián)。但是，使用第三代頭孢菌素和氟喹諾酮并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。據(jù)推測(cè)，這是由于抗生素使用對(duì)耐藥菌株的選擇壓力所致[7-9]。這一發(fā)現(xiàn)與先前的研究結(jié)果一致，后者確定了腸桿菌科中哌拉西林/他唑巴坦的使用與隨后的哌拉西林/他唑巴坦的耐藥性之間存在顯著相關(guān)性[10]。

本文還發(fā)現(xiàn)，肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢他啶的耐藥性與所有BLBLI、所有第三代頭孢菌素和所有氟喹諾酮類藥物的處方在時(shí)間上相關(guān)。既往報(bào)道表明耐頭孢他啶的克雷伯菌屬存在[11]，與本文發(fā)現(xiàn)一致。關(guān)于氟喹諾酮的使用與頭孢他啶對(duì)肺炎克雷伯菌的耐藥性之間的正相關(guān)性，可以通過(guò)產(chǎn)生ESBL的菌株之間的可轉(zhuǎn)移質(zhì)粒(qnr基因)來(lái)解釋，從而導(dǎo)致喹諾酮耐藥[12]。因此，這些相關(guān)性可能是由于ESBLs賦予對(duì)多種抗生素抗藥性的能力。但是，本文并未發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥性與喹諾酮類藥物的攝入有關(guān)聯(lián)。既往報(bào)道發(fā)現(xiàn)使用氟喹諾酮類藥物與腸桿菌科患者對(duì)喹諾酮類藥物耐藥的發(fā)生率上升相關(guān)[13]，本文結(jié)果與其相反。此外，本文發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌對(duì)左氧氟沙星的耐藥性與所有BLBLI利用率呈負(fù)相關(guān)，與第三代頭孢菌素利用率呈正相關(guān)。這些結(jié)果可能是由于所使用的氟喹諾酮類藥物每年度的數(shù)量波動(dòng)較小，而利用率低可能影響了抗藥性出現(xiàn)率。

本文發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌使用BLBLI與哌拉西林/他唑巴坦耐藥性之間存在顯著的時(shí)間相關(guān)性。在這項(xiàng)研究中觀察到的肺炎克雷伯菌對(duì)哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率呈上升趨勢(shì)，這引發(fā)了人們對(duì)將BLBLIs用作碳青霉烯類抗生素的適當(dāng)使用的擔(dān)憂。本文結(jié)果表明，減少BLBLIs使用的新干預(yù)措施可能有助于保留其作為碳青霉烯替代品的功效。

盡管筆者的研究結(jié)果是有意義的，但仍有一些局限性。首先，本項(xiàng)研究本質(zhì)上是生態(tài)學(xué)的，可能無(wú)法代表個(gè)人的生物學(xué)聯(lián)系。然而，生態(tài)學(xué)研究通常被用來(lái)提示抗生素的使用與人口水平對(duì)這種抗生素的耐藥性之間的關(guān)系。其次，本研究中使用抗生素處方總數(shù)來(lái)衡量抗生素的消耗，而不是使用規(guī)定的每日劑量(DDD)。然而，一項(xiàng)先前的研究表明，評(píng)估抗生素處方的總數(shù)是衡量抗生素消費(fèi)與抗生素耐藥性之間關(guān)系強(qiáng)度的有用方法，而DDDs通常與處方總數(shù)高度相關(guān)。第三，在研究期間，其他因素，例如患者可能引起的流行病和感染控制措施，可能會(huì)影響研究結(jié)果的耐藥水平。