陳碧華，吳雨泓，吳 歡，孟軒夷，陳紅兵

（1.南昌大學 食品科學與技術國家重點實驗室，江西 南昌 330047；2.南昌大學食品學院，江西 南昌 330047；3.南昌大學 江西省食物過敏重點實驗室，江西 南昌 330047；4.南昌大學中德聯(lián)合研究院，江西 南昌 330047）

食物過敏是暴露于某種食物后反復發(fā)生的、由特定免疫反應引起的不良反應，已成為全球性食品安全問題之一[1]。隨著科研工作者對食物過敏認識的深入，發(fā)現(xiàn)胃腸道疾病可通過改變腸道通透性以及黏膜屏障免疫系統(tǒng)促進食物過敏的發(fā)生[2-3]。目前，發(fā)病率日益增長的炎癥性腸道疾病（inflammatory bowel disease，IBD）已逐漸進入人們的視野。IBD是一種發(fā)病機制仍不清楚的慢性腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病（Crohn’s disease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC），而食物過敏是對攝入食物的免疫和臨床耐受被打破導致免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E和/或非IgE介導的過敏性疾病[4-5]。盡管食物過敏與IBD是兩種不同的疾病，但兩者卻具有許多方面的相似之處，包括臨床癥狀、流行病學、病理機制甚至一些臨床治療方法。因此，本文在闡述食物過敏與IBD發(fā)病率和臨床癥狀相似性的基礎上，重點討論兩者在發(fā)病機制上的關聯(lián)性，最后概述針對IBD患者未來緩解或避免食物過敏的方法以及應對策略。

1 食物過敏與IBD發(fā)病率及臨床癥狀的相似性

1.1 食物過敏與IBD發(fā)病率的相似性

近年來，全球食物過敏的發(fā)病率一直穩(wěn)步上升，近30 年工業(yè)化/西方地區(qū)食物過敏發(fā)病率增加的速度尤為顯著[5]。研究表明，世界范圍內約有5%的成年人及8%的嬰幼兒對食物過敏，但是食物過敏的發(fā)病率具有很大的國家和地區(qū)差異性[6]。例如，Prescott等[7]評估了橫跨歐洲、亞洲/大洋洲、美洲、非洲和中東89 個國家的兒童食物過敏發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)德國、意大利、瑞士、丹麥、中國和澳大利亞等國家兒童的發(fā)病率不足5%，而哥倫比亞和芬蘭兒童的發(fā)病率則高達10%～15%，英國兒童的發(fā)病率甚至高達15%以上。同樣，食物過敏的發(fā)病率在成年人中也出現(xiàn)地區(qū)差異性。Lyons等[8]對歐洲8 個城市人群進行問卷調查，發(fā)現(xiàn)成年人中食物過敏發(fā)病率最低為0.3%（雅典），最高可達5.6%（蘇黎世）。

隨著人們生活水平和衛(wèi)生條件的提高，無論在發(fā)展中國家還是發(fā)達國家，IBD與食物過敏類似，其發(fā)病率出現(xiàn)升高的趨勢，同樣表現(xiàn)出國家和地區(qū)的差異性。近50 年來IBD在西方國家的發(fā)病率穩(wěn)步上升，但在新興工業(yè)化國家和發(fā)展中國家的發(fā)病率卻增長迅速[4]。1990-2017年流行病學研究數(shù)據(jù)表明，全球IBD患者已從370萬 人增加到680萬 人（增加了85.1%），已然成為全球關注的另一健康問題[9]。

目前，多項研究均表明食物過敏與IBD的發(fā)病率不僅同步上升，而且互相促進增長。其中，IBD患者中食物過敏的發(fā)病率顯著高于健康人群[2,10-13]。例如，Grzybowska-Chlebowczyk等[10]調查了95 名2～18 歲的IBD患者，發(fā)現(xiàn)32.5%的UC患者和21%的CD患者存在IgE依賴型食物過敏。Imanzadeh等[12]發(fā)現(xiàn)28 名IBD兒童中有60.7%的患者存在食物過敏，其中35.7%的患者對多種食物過敏。Johnson等[13]檢測了29 例UC患者、37 例CD患者和100 例健康人員，對照血漿中食物過敏原（22 種）和吸入性過敏原（28 種）的特異性IgE，發(fā)現(xiàn)UC患者對食物過敏原和吸入過敏原的敏感率均較高，而CD患者則僅對吸入性過敏原的敏感率較高。同樣，亦有食物過敏促進IBD發(fā)病率增加的相關報道，Virta等[14]對595 名IBD芬蘭兒童進行回顧性調查，發(fā)現(xiàn)在嬰兒期患有牛奶過敏的CD患者和UC患者數(shù)量分別是未曾患過牛奶過敏的1.92 倍和1.71 倍，其中以腹部癥狀為主要臨床表現(xiàn)的牛奶過敏患兒感染CD的風險最高，此項調查說明嬰幼兒早期食物過敏增加了日后患IBD的風險性。幾年后，Virta等[15]繼續(xù)對芬蘭兒童（1999-2002年出生，n＝225041）進行了食物過敏和IBD的調查，發(fā)現(xiàn)患有牛奶過敏的兒童更容易發(fā)生兒童IBD（牛奶過敏兒童和非牛奶過敏兒童發(fā)病比為2.6∶1），且患UC的風險比患CD更高，此外，與非牛奶過敏的兒童患IBD的年齡（12 歲）相比，牛奶過敏的兒童出現(xiàn)IBD的年齡（9 歲）更小。上述流行病學研究數(shù)據(jù)表明，食物過敏與IBD的發(fā)病率呈正相關，并互為促進影響。

1.2 食物過敏與IBD臨床癥狀的相似性

食物過敏的臨床癥狀表現(xiàn)多樣，主要涉及胃腸道系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)和呼吸道系統(tǒng)（表1）[1]，其中胃腸道系統(tǒng)癥狀尤為顯著。雖然食物過敏的主要發(fā)生部位是小腸，而IBD的主要發(fā)生部位是結腸（CD發(fā)病部位最常見于末端回腸，而UC從盲腸近端延伸至不同部位），但是IBD與食物過敏具有許多相似的臨床癥狀，如腹痛、腹瀉（偶爾伴有黏液和排血）、全身虛弱、身體不適和吸收不良（呼吸困難、體質量減輕、貧血等）（表1）。有證據(jù)表明，食物過敏能引發(fā)IBD并出現(xiàn)腸道出血癥狀，尤其在嬰兒中最為常見；此外，IBD患者也會出現(xiàn)皮膚損傷和呼吸道等典型的食物過敏癥狀[16]?？梢?，食物過敏與IBD臨床癥狀不僅相似，還互相促進并同時出現(xiàn)。

表1 食物過敏和IBD的臨床癥狀[17-20]Table 1 Clinical symptoms of food allergy and IBD[17-20]

2 食物過敏與IBD發(fā)病機制的關聯(lián)性

食物過敏和IBD的發(fā)病機制都是環(huán)境因素、免疫和遺傳相互作用的結果（圖1），目前兩者在環(huán)境因素、腸道微生物和免疫系統(tǒng)方面存在許多的關聯(lián)性。

圖1 食物過敏和IBD之間的聯(lián)系[21]Fig.1 Relationship between food allergy and IBD[21]

2.1 環(huán)境因素

“衛(wèi)生假說”是目前解釋工業(yè)化國家自身免疫性疾病和過敏性疾病發(fā)病率上升的一種主要觀點[22]。該觀點認為，兒童早期感染的機會越少（如缺乏共生微生物和寄生蟲的接觸），機體免疫系統(tǒng)的自然發(fā)育則會受到抑制，導致免疫耐受性喪失，日后發(fā)展為自身免疫病和過敏性疾病的幾率越高[23]。目前，自然分娩、母乳喂養(yǎng)、社交接觸、戶外活動、飲食調節(jié)和減少抗生素使用等多種策略的組合有助于調節(jié)嬰幼兒的微生物菌群和免疫系統(tǒng)的發(fā)育，可預防日后自身免疫性疾病（如多發(fā)性硬化癥）、過敏性疾?。ㄈ缡澄镞^敏）或/及慢性腸道炎癥（如IBD）的發(fā)展[24-25]。

2.1.1 分娩方式

分娩方式是影響嬰幼兒腸道微生物定植和多樣性的一個重要因素。陰道分娩嬰兒的腸道微生物群落與母親的陰道微生物結構相似，以乳桿菌屬（Lactobacillus）、普雷沃氏菌屬（Prevotella）或斯尼斯菌屬（Sneathia）為主，而剖腹產嬰兒的腸道微生物群落以葡萄球菌屬（Staphylococcus）、棒狀桿菌屬（Corynebacterium）和丙酸桿菌屬（Propionibacterium）為主[26]。越來越多的證據(jù)表明，分娩方式導致的腸道微生物區(qū)系組成差異會影響嬰幼兒后期的免疫反應[27]。例如，在一項對7 歲兒童糞便樣本進行的研究中，發(fā)現(xiàn)陰道分娩兒童糞便所含梭狀芽孢桿菌（Clostridium）數(shù)量明顯高于剖腹產兒童，而這種差異會延續(xù)到嬰兒期以后[28]。Papathoma等[29]對459 名嬰兒進行了為期3 年的調查，發(fā)現(xiàn)剖腹產嬰幼兒患食物過敏的幾率是陰道分娩嬰幼兒的3 倍，且父母中至少一人過敏的剖腹產嬰幼兒患食物過敏的幾率比非過敏父母的陰道分娩嬰幼兒高出10 倍。Pyrh?nen等[30]的一項調查同樣發(fā)現(xiàn)母親無特應性疾病的剖腹產嬰幼兒患食物過敏的概率是陰道分娩嬰幼兒的3 倍，但不同的是母親患有特應性疾病的陰道分娩嬰幼兒的食物過敏發(fā)生率僅比母親患有特應性疾病的剖腹產嬰幼兒高出1.2 倍。不僅如此，已有證據(jù)表明分娩方式同樣影響患IBD的風險，Bager等[31]對210萬丹麥人進行了全國隊列研究，發(fā)現(xiàn)無論其父母是否患有IBD，剖腹產增加了0～14 歲兒童患有IBD的風險；Andersen等[32]對2672708 名丹麥兒童分析發(fā)現(xiàn)，剖腹產兒童患IBD的概率是陰道分娩兒童的1.07 倍；但隨后Bernstein等[33]對1671 名IBD患者和10488 名健康人群進行調查，發(fā)現(xiàn)剖腹產與IBD患病率的增加并沒有關聯(lián)；并且Bruce等[34]同樣發(fā)現(xiàn)剖腹產與陰道分娩在患IBD的風險上并沒有顯著性差異。可見，剖腹產通過改變嬰幼兒腸道微生物的定植和多樣性進而增加生命后期患食物過敏的風險，但這種改變是否影響IBD的風險性，仍需要進一步探索。

2.1.2 抗生素的使用

抗生素的使用可以改變腸道微生物區(qū)系組成和降低腸道微生物多樣性。目前，抗生素在發(fā)展中國家和發(fā)達國家都得到了廣泛應用，尤其在發(fā)展中國家的使用率越來越高，這可能是導致食物過敏和IBD患病率上升的主要環(huán)境因素之一。Bashir等[35]研究表明，抗生素的使用改變了小鼠的腸道菌群結構，破壞了Toll樣受體（tolllike receptor，TLR）4的信號傳遞，促進了花生特異性IgE和輔助性T細胞（helper T cell，Th）2細胞因子的高效表達，從而導致花生過敏反應的發(fā)生。人群隊列研究表明，嬰兒出生12 個月內使用抗生素與食物過敏的患病率顯著相關（比值比（odds ratio，OR）1.21），抗生素使用5 次或以上的兒童食物過敏患病率是未使用過抗生素兒童的1.64 倍[36]。隨后，Hirsch等[37]評估了30060 名兒童抗生素的使用與食物過敏之間的關聯(lián)，發(fā)現(xiàn)攝入3 次或以上抗生素的兒童比沒有攝入抗生素的兒童患有食物過敏的幾率更高（牛奶過敏1.78 倍、非牛奶食物過敏1.65 倍），且年齡越小關聯(lián)性越強。Mets?l?等[38]也證實了這一結論，發(fā)現(xiàn)母體在懷孕前/中以及孩子出生1 個月內服用抗生素可增加嬰幼兒牛奶過敏的發(fā)生率。同樣，抗生素的使用在IBD中也有廣泛研究。例如，Aniwan等[39]比較了736 名IBD患者和1472 名健康人群使用抗生素的情況，發(fā)現(xiàn)抗生素的使用增加了IBD的發(fā)生率（CD患病率增加了3.01 倍、UC患病率增加了2.94 倍），此外，累計使用抗生素時間不短于30 d的IBD發(fā)生率增加了6.01 倍，在小于18 歲、18～60 歲期間和大于60 歲時使用過抗生素的IBD發(fā)生率分別增加了4.27、2.97 倍和2.72 倍。Kronman等[40]在英國進行了一項回顧性隊列研究，發(fā)現(xiàn)使用過抗生素的個體患有IBD的風險比沒有使用過抗生素的個體增加了84%，而且這種風險會隨著年齡的增加而降低，1 歲前使用過抗生素的個體患有IBD的風險是對照組的5.51 倍，而5～15 歲使用過抗生素的個體患有IBD的風險則是對照組的2.62 倍；此外，研究還發(fā)現(xiàn)抗生素使用的次數(shù)每增加一次會增加6%的IBD患病風險。另一項來自加拿大曼尼托巴省的研究發(fā)現(xiàn)，成年IBD患者在確診前2～5 年內使用過抗生素的比例更高，且接受3 次或以上抗生素治療的患者被確診為IBD的幾率是對照組的1.5 倍[41]。因此，以上研究均表明了抗生素的使用是食物過敏和IBD發(fā)生的易感因素。

2.1.3 母乳喂養(yǎng)

母乳是新生兒生命初期最理想的營養(yǎng)來源，母乳富含的營養(yǎng)物質以及免疫調節(jié)因子（細胞因子、生長因子、可溶性受體、維生素和寡糖等）在新生兒腸道屏障的成熟以及免疫系統(tǒng)的發(fā)育中起著重要作用[42-43]。目前，母乳喂養(yǎng)被建議作為預防食物過敏的首要措施[44]。van Odijk等[45]在一項系統(tǒng)回顧中發(fā)現(xiàn)，純母乳喂養(yǎng)對兒童早期的牛奶過敏有預防作用。然而，最近的研究卻發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)并不能對食物過敏起到保護作用，例如，Goldsmith等[46]在一項對5276 名兒童的調查研究中發(fā)現(xiàn)，純母乳喂養(yǎng)與兒童1 歲時食物過敏的發(fā)生并無關聯(lián)性，一些觀察性研究甚至發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)的嬰兒患食物過敏的風險增加[46-47]。因此，母乳喂養(yǎng)與食物過敏之間的關系仍有爭議，未來仍需進行更多的探討。對于IBD，多項研究已發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)可以通過母乳中的營養(yǎng)物質以及免疫調節(jié)因子來降低患IBD的風險[48-51]。Madsen等[52]將白細胞介素（interleukin，IL）-10基因缺陷小鼠在出生時進行交叉喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)當喂食正常母乳時，IL-10?/?小鼠體內的腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和干擾素（interferon，IFN）-γ水平降低，且IBD癥狀明顯減輕。在一項對亞太地區(qū)人群的研究中發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)時間越長，其IBD的保護性越強，當嬰兒母乳喂養(yǎng)長于12 個月時，患IBD的風險降低84%[53]。因此，母乳喂養(yǎng)可作為IBD的預防措施。

2.1.4 VD的缺乏

目前已證實食物過敏發(fā)病率的地區(qū)差異性與地區(qū)日照長短所導致的人體合成VD水平差異有關，因此，VD缺乏是食物過敏高發(fā)的另一危險因素[47]。Wawro等[54]測定了2815 名10 歲德國兒童血清中25-羥基VD（25(OH)D）的濃度，發(fā)現(xiàn)血清25(OH)D濃度低的兒童，其食物過敏原特異性IgE陽性率以及發(fā)病率較高。同樣，VD也已證實在IBD的發(fā)病機制中起重要作用，其中VD的缺乏能夠明顯導致CD的發(fā)病。Schaffler等[55]分析對比了7 例CD患者和10 例健康人員體內VD水平對腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)服用VD的CD患者可通過調節(jié)腸道菌群的組成和增加潛在有益菌群（Alistipes、Barnesiella、Porphyromonadaceae、Roseburia、Anaerotruncus、Subdoligranulum、Ruminococaceae）的豐度來改善CD患者的癥狀。Ananthakrishnan等[56]對72719 名女性進行了隊列研究，發(fā)現(xiàn)血漿VD水平較高的女性患有CD的可能性較低。而隨后在Ananthakrishnan等[57]對3217 名確診的IBD患者的研究中發(fā)現(xiàn)，VD水平會進一步影響IBD患者的住院和手術風險，如血漿25(OH)D質量濃度低于20 ng/mL的IBD患者比血漿25(OH)D質量濃度高于30 ng/mL患者的住院和手術風險分別增加了2.07 倍和1.76 倍，同時，血漿初始25(OH)D質量濃度低于30 ng/mL但隨后恢復正常的CD患者與一直缺乏25(OH)D的CD患者相比，其手術風險降低了44%。

2.1.5 飲食

西式飲食（高糖、高脂、低膳食纖維）與腸道微生物的變化、腸道黏液層的減少、腸道通透性的增加以及腸道免疫系統(tǒng)的激活有關[58]。研究表明，富含膳食纖維的飲食能促進腸道微生物菌群產生更多的短鏈脂肪酸，它們可通過激活G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）、增加調節(jié)性T細胞（regulatory T cell，Tregs）數(shù)目來提高黏膜免疫耐受性[59]。因此，近年來科學家們認為西式飲食是食物過敏高發(fā)的另一主要原因。Tan Jian等[60]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)高纖維飲食可重塑腸道微生態(tài)，增加短鏈脂肪酸的產生，并通過提高CD103＋樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）的視黃醛脫氫酶活力來增強小鼠的口服耐受性，預防食物過敏。Grimshaw等[61]調查了嬰兒1 歲前的飲食模式與2 歲時食物過敏發(fā)病率之間的關系，發(fā)現(xiàn)高含量的水果、蔬菜和家庭自制食物組成的1 歲前飲食模式可降低嬰兒2 歲時食物過敏的發(fā)病率。同樣，高脂低纖維飲食同樣與IBD的風險成正相關。Amre等[62]在一項病例對照研究中揭示了ω-3多不飽和脂肪酸、水果和蔬菜的攝入量與CD的風險呈負相關，其中膳食纖維的效果最為顯著，膳食纖維攝入量高的兒童的CD患病率降低了88%。Ananthakrishnan等[63]對170805 名女性進行了長達26 年的前瞻性跟蹤調查，發(fā)現(xiàn)攝入較多的ω-3多不飽和脂肪酸可降低UC的發(fā)病風險，而長期攝入大量反式不飽和脂肪酸則增加了UC的發(fā)病趨勢。隨后，在一項對170776 名女性進行的前瞻性跟蹤調查中同樣發(fā)現(xiàn)，膳食纖維攝入量高的女性CD的發(fā)生率顯著降低；此外，除了纖維的總攝入量外，不同的纖維來源也會產生不同的影響，從水果和蔬菜中攝取的膳食纖維與降低CD的風險有關，而來自全谷物、谷類或麩皮的纖維與降低CD的風險無關，這種差異主要是因為水果中的纖維是可溶性或可發(fā)酵的纖維，可被腸道菌群代謝生成短鏈脂肪酸，抑制細菌移位，可維持腸道屏障的完整與穩(wěn)態(tài)[64]。

2.2 腸道微生物

綜上所述，分娩方式和嬰兒喂養(yǎng)類型等因素均可改變嬰兒期腸道微生物群落的組成以及日后腸道微生物的穩(wěn)定性與多樣性。越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物區(qū)系與食物過敏和IBD的發(fā)病機制有關，大多數(shù)的食物過敏和IBD患者都會出現(xiàn)腸道菌群失調現(xiàn)象（表2），并且腸道微生物組成越復雜，其患食物過敏和IBD的風險就越低[65-66]。對于食物過敏，腸道微生物失調破壞了腸道上皮屏障功能，使腸道黏液層受損，增加了食物抗原的滲透性。受損或應激的上皮細胞釋放IL-25、IL-33和胸腺基質淋巴細胞生成素（thymicstromallymphopoieti，TSLP），激活2型固有淋巴樣細胞（group 2 innate lymphoid cells，ILC2s）產生IL-4和IL-13，打破Th1/Th2平衡偏向Th2反應，促進食物過敏的發(fā)生[67-68]。對于IBD，腸道菌群結構的變化或失衡導致了免疫系統(tǒng)的紊亂，使機體處于促炎狀態(tài)，與此同時，DCs、巨噬細胞和上皮細胞上的TLR和Nod樣受體（Nod-like receptor，NLR）與失衡的微生物區(qū)系相互作用，促進Th17細胞、3型固有淋巴樣細胞（group 3 innate lymphoid cells，ILC3s）和Th1細胞的分化，分泌促炎細胞因子，引發(fā)IBD[69]。另有研究表明，IBD患者常伴隨患有食物過敏，是因為IBD導致的胃腸道炎癥以及隨后的抗生素治療誘發(fā)患者腸道微生物失調，打破了對外來食物抗原的免疫耐受，從而促進了食物過敏的發(fā)生[70]。

表2 食物過敏和IBD腸道微生物變化[65-66,69,71-72]Table 2 Microbiota changes associated with food allergy and IBD[65-66,69,71-72]

2.3 腸道黏膜免疫

2.3.1 T淋巴細胞

Th0細胞激活后可分化為Th1、Th2、Th17和Treg細胞。Th1細胞在CD、乳糜瀉和非IgE介導的過敏反應起主導作用，CD患者腸道黏膜固有層中Th1細胞相關的IL12Rβ受體、信號傳導及轉錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）4和T-bet轉錄因子以及Th1型細胞因子IFN-γ和TNF-α的表達量增加[10,73]。Th2細胞在UC和IgE介導的過敏中起主導作用，Th2釋放大量IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等，促使M細胞和嗜酸性粒細胞增多和活化，釋放大量炎癥因子，促進過敏反應的發(fā)生，其中，Th2細胞釋放的IL-13已被證實可以增加腸道通透性、誘導腸細胞分化和凋亡[74-75]。Th17可防止黏膜表面細菌和真菌的入侵，Th17細胞分泌的IL-17和IL-22也可通過產生屏障保護性細胞因子和抗菌肽來維持腸道穩(wěn)態(tài)，但Th17細胞極化會導致免疫功能的破壞，與IBD和過敏性疾病有關[75-76]。腸道Tregs通過產生IL-10和轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β等抗炎細胞因子維持腸道黏膜的動態(tài)平衡，可抑制IBD的發(fā)生，而且Tregs分泌的IL-35和TGF-β也可改善食物過敏的發(fā)生，不僅如此，Tregs也可分泌IL-10，與上述Th2分泌的IL-10不同的是，由Tregs分泌的IL-10在對過敏原的免疫耐受中發(fā)揮了關鍵作用并可抑制Th2型免疫反應和過敏性炎癥[75,77-78]。但Th17和Tregs之間存在拮抗現(xiàn)象，即Th17細胞可抑制Tregs的生成，在IBD和食物過敏中，Th17表達增加而Tregs表達下降，其中TGF-β是調節(jié)Th17和Tregs兩者平衡的主要因子[76,79-80]。

2.3.2 嗜酸性粒細胞

嗜酸性粒細胞浸潤是食物過敏和IBD常見的腸道癥狀。食物過敏患者結腸中多處出現(xiàn)嗜酸性粒細胞浸潤，從盲腸到乙狀結腸的活檢組織中嗜酸性粒細胞大量脫顆粒，且當暴露于過敏原時，嗜酸性粒細胞的免疫反應性增強，脫顆粒釋放的生物活性介質（如嗜酸性粒細胞陽離子蛋白、主要堿性蛋白、血小板活化因子和白三烯等）可引起局部或全身性的過敏反應[81]。同樣，IBD患者結腸中嗜酸性粒細胞數(shù)量顯著增加，其中嗜酸性粒細胞浸潤數(shù)量與血清嗜酸性粒細胞趨化因子1水平與IBD嚴重程度呈正相關；并且IBD患者結腸活檢顯示出嗜酸性粒細胞脫顆粒，且血清中釋放的嗜酸性粒細胞過氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPX）通過影響腸道屏障導致IBD的發(fā)生[82]。

2.3.3 肥大細胞

肥大細胞是食物過敏反應的效應細胞，當過敏患者再次接觸過敏原后，過敏原與致敏的肥大細胞表面IgE結合，刺激肥大細胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯等，引發(fā)過敏反應。肥大細胞釋放的IL-9在食物過敏發(fā)病機制中起著至關重要的作用，是肥大細胞增殖、成熟和激活的關鍵細胞因子，此外，分泌IL-9的黏膜肥大細胞（IL-9-producing mucosal mast cells，MMC9s）是放大腸道過敏性炎癥和維持過敏反應的關鍵因素，而且，動物實驗中MMC9s和CD4＋Th2細胞之間的相互作用是控制食物過敏易感性和嚴重程度的關鍵機制[83]。同樣，肥大細胞的異常激活會導致IBD的發(fā)生。已有證據(jù)顯示，IBD患者腸道黏膜組織內肥大細胞的數(shù)量以及肥大細胞釋放的類胰蛋白酶明顯多于健康人群，且與非炎癥組織相比，炎癥組織處存在更多的肥大細胞[84-85]。此外，肥大細胞釋放的其他多種促炎癥性因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）以及生物活性介質（如組胺、類胰蛋白酶、類糜蛋白酶、羧肽酶、白三烯、血小板活化因子、肝素）同樣在IBD中發(fā)揮著重要作用[86]。

2.3.4 樹突狀細胞

DCs是一種骨髓來源的抗原提呈細胞，由兩個主要亞群組成：經典DCs（conventional dendritic cells，cDCs）和漿細胞樣DCs（plasmacytoid dendritic cells，pDCs），其中，cDCs在腸道免疫調節(jié)中起重要作用[87]。研究表明，DCs可通過多種途徑啟動食物過敏：1）DCs表面的OX40配體（OX40 ligand，OX40L）在Th2過敏反應中起著重要作用，Blazquez等[88]在小鼠的卵清蛋白過敏模型中發(fā)現(xiàn)，DCs激活后可上調細胞表面OX40L的表達；而后在進行體外DC-T細胞共培養(yǎng)實驗中發(fā)現(xiàn)，抗OX40L抗體的加入可阻斷OX40L的表達，從而減少Th2細胞因子的產生；2）DCs表面共刺激分子T細胞免疫球蛋白和黏蛋白域分子（T cell immunoglobulin and mucin-domaincontaining molecules，TIM）-4是啟動過敏反應的另一重要途徑，當暴露于過敏原時，DCs可通過增加TIM-4的表達量及其與T細胞上TIM-1的相互作用，激活特異性Th2細胞，從而導致腸道過敏反應的發(fā)生[89-90]。在體外細胞培養(yǎng)中，葡萄球菌腸毒素B（staphylococcal enterotoxin B，SEB）可刺激人DC細胞進一步驅動Th2分化，其中TIM-4表達增加是關鍵因素；同時，在花生過敏小鼠模型中，小鼠體內TIM-4表達量增加，促進了花生特異性IgE的升高[91-92]；3）DCs在食物過敏的Notch通路中起作用，DCs表面表達的Notch配體Jagged1和Jagged2可調控T細胞，促進Th2分化[93]。

類似地，IBD發(fā)病機制的關鍵途徑也與DCs有關：1）DCs中的一種細菌感受器核苷酸結合寡聚化結構域2（nucleotide-binding oligomerization-2，NOD2）可影響微生物的攝入、細胞因子的產生和抗原的提呈，CD患者中的NOD2發(fā)生變異，導致DCs在自噬誘導、細菌轉運和抗原提呈方面存在缺陷，進而導致了胃腸道炎癥[94]；2）IBD患者腸道DC受體TLR2和TLR4的高效表達，增強了微生物識別能力，促進促炎細胞因子（如IL-6、IL-12）的分泌[95]；3）DCs產生的細胞因子與IBD患者的疾病活動性、炎癥程度和腸道微生物區(qū)系也同樣緊密相關。例如，CD患者腸系膜淋巴結（mesenteric lymph nodes，MLN）中的DCs在微生物的刺激下IL-23分泌量增加，促進了CD4＋T細胞產生更多的IL-17和IFN-γ，打破了Th1與Th17之間的免疫平衡[96]。此外，與健康人群相比，UC患者結腸DCs數(shù)量減少，且DCs誘導產生Treg細胞的能力受損[97]。

3 食物過敏與IBD的治療方法

基于食物過敏和IBD相似的臨床癥狀以及病理機制，臨床上采用了一些相似的免疫調節(jié)劑和免疫抑制劑進行治療，例如類固醇、環(huán)孢素[11]。食物過敏和IBD目前均無法根治，最有效治療食物過敏的方法就是完全避免食物過敏原的攝入[17]；而針對IBD患者，采用“輪替”或“忌食”的方法讓機體避免攝入部分食物（如特殊碳水化合物飲食、無麩質飲食、低FODMAP（可發(fā)酵的寡糖、二糖、單糖和多元醇）、低IgG4水平的食物、乳蛋素食飲食等），可在一定程度上緩解IBD的臨床癥狀[98]。此外，益生菌干預和糞便移植是治療食物過敏和IBD的潛在手段[21]。

益生菌可促進腸道通透性恢復正常，改善腸道免疫功能，促進IgA產生，調節(jié)腸道微生物區(qū)系以及抑制促炎細胞因子的產生，從而預防食物過敏和IBD的發(fā)生[99]。例如，鼠李糖乳桿菌（Lactobacillus rhamnosus GG，LGG）在小鼠和人體實驗中均被發(fā)現(xiàn)可降低對牛奶的過敏反應；此外，益生菌VSL#3（一種由8 個經過冷凍干燥的活菌株組成的高濃度益生菌制劑，包括L.paracasei、L.plantarum、L.acidophilus、L.delbrueckii subspecies bulgaricus、B.longum、B.breve、B.infantis和Streptococcus thermophilus）可顯著緩解輕度和中度UC的癥狀[100-106]。但是，益生菌干預食物過敏和IBD有3 個局限性：1）每種益生菌都具有自己獨特的功能，會因機體的個體差異而表現(xiàn)出不同的作用效果；2）益生菌干預有時要長期進行，突然停止益生菌干預可能會進一步加劇腸道菌群的失調；3）目前關于益生菌干預的研究不足，在人體系統(tǒng)中的有效性還需進一步驗證[65]。

糞便移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT）是目前一種新興的治療方法，它是將健康捐贈者的糞便懸浮液注入到患者的胃腸道系統(tǒng)中，重建患者腸道微生物區(qū)系的多樣性，恢復腸道免疫穩(wěn)態(tài)從而緩解癥狀[42]。Feehley等[107]研究結果表明，移植健康嬰兒的糞便給無菌小鼠可以阻止食物過敏的發(fā)生，而移植食物過敏嬰兒的糞便給無菌小鼠則會增加其食物過敏的易感性，但目前FMT在食物過敏這一領域仍需更多的研究數(shù)據(jù)支持。FMT同樣顯示出治療IBD的有效性，在隨機對照實驗中顯示28%的IBD患者經FMT治療后癥狀得到緩解，而在隊列研究中24%的IBD患者經FMT治療后癥狀得到緩解[108-109]。但也有研究表明，F(xiàn)MT治療對IBD沒有影響，并且FMT只能在有限的時間內使用，沒有靶向性并具有很強的供體效應，有可能產生不可預測的不良影響[110]。

4 結語

食物過敏和IBD在發(fā)病率、臨床癥狀、病理機制以及治療方法上的相似性，很大程度上提高了對食物過敏與IBD關聯(lián)性的認知。通過了解食物過敏與IBD兩者相互影響的內在因素，進一步理解IBD患者發(fā)生食物過敏以及食物過敏患者發(fā)生IBD的風險性。但綜合目前的研究進展，還存在一些問題需要進一步研究與探索。食物過敏和IBD存在相互影響的作用，但內在關聯(lián)機制還不完全清楚，目前的報道大部分集中于流行病學研究，尚缺乏動物及臨床的理論研究。因此，研究人員應致力于探索食物過敏和IBD相互影響的內在作用機制，為預防與控制IBD患者食物過敏的發(fā)生以及食物過敏患者IBD的發(fā)生提供科學依據(jù)與指導。