余鑫龍，李 莉，徐利文

(杭州師范大學(xué)材料與化學(xué)化工學(xué)院有機硅化學(xué)及材料技術(shù)教育部重點實驗室，浙江 杭州 311121)

高復(fù)雜支架化合物的合成，一直吸引有機化學(xué)家們的研究興趣.一些最具挑戰(zhàn)性的有機結(jié)構(gòu)例如螺環(huán)化合物(正式的雙環(huán)有機化合物，環(huán)通過四原子中心連接)[1-8]就在此列.螺環(huán)由于其剛性具有獨特的結(jié)構(gòu)特性，存在于一些天然產(chǎn)物中，如海綿體他汀、弗雷霉素、四環(huán)石鈉生物堿A和生物堿(-)-sibirine以及其他藥物[9-10]中.雖然螺環(huán)化合物作為剛性構(gòu)象與藥物靶標結(jié)合時構(gòu)象熵減少，但在藥物化學(xué)中仍然有著不足之處.合成方法的最新進展為螺旋體構(gòu)建提供了途徑，從而擴大了他們在藥物中的應(yīng)用.然而，由于螺旋體循環(huán)涉及到一個四級中心的制備，這在有機化學(xué)合成中是一項具有挑戰(zhàn)性的工作[11].直至今日，高產(chǎn)率和高立體選擇性的螺體吡唑啉酮化合物的合成仍然是一個巨大的挑戰(zhàn).本文對合成手性螺體吡唑啉酮進行了研究，深入考察各種條件對反應(yīng)產(chǎn)率和立體選擇性的影響.

從20世紀70年代后期以來，Conia-ene環(huán)化反應(yīng)已經(jīng)成為最重要的有機合成反應(yīng)，從而使五元或六元碳環(huán)或雜環(huán)的輕松合成成為可能.有趣的是，文獻中已知的有機催化合成主要是六元螺環(huán)衍生物的生成.近些年來，關(guān)于有效合成具有光學(xué)活性的六元螺環(huán)衍生物的合成才逐漸引起科學(xué)家的廣泛關(guān)注.2014年，盧一新課題組通過磷介導(dǎo)的[4+1]環(huán)化過程[12]，從聯(lián)烯衍生的醋酸MBH和吡唑酮中合成五元螺環(huán)吡唑啉酮.2016年，Enders報道了銀催化合成五元螺體吡唑啉酮[13]，可以達到99%的產(chǎn)率和99%的ee值.2016年，該基團還通過NHC催化的不對稱[3+2]環(huán)化反應(yīng)合成了螺環(huán)吡唑啉酮[14].2017年，游書力課題組通過銠催化炔烴的[3+2]環(huán)化反應(yīng)，可以快速得到高度對映選擇性的五元環(huán)螺環(huán)吡唑酮[15].2018年，Pan等人通過γ-羥基烯酮和不飽和吡唑酮之間的有機催化不對稱級聯(lián)反應(yīng)，首次非對映和對映選擇性合成螺旋四氫呋喃吡唑酮[16].2020年,鐘為慧課題組利用二茂鐵磷配體研究構(gòu)建了螺體環(huán)戊烯和吡唑酮化合物,其有著高達95%的產(chǎn)率，dr值大于19∶1，ee值高達98%[17].2020年，許鵬飛課題組開發(fā)了一種實用有效的方法，通過涉及極性反轉(zhuǎn)過程的串聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)建具有3個相鄰的立體中心和兩個季碳，具有良好的產(chǎn)率和立體選擇性的吡環(huán)戊酮吡唑酮化合物[18].2020年，王保民課題組開發(fā)了一種新的方法，通過4-異硫氰酮和3-吡唑氧醇級聯(lián)反應(yīng)，高效立體選擇性構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的螺環(huán)4-氨基吡唑酮衍生物.具有3個連續(xù)的立體中心，包括兩個具有良好的非對映和對映選擇性的螺旋四元立體中心[19].

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

本實驗中，所有的實驗均需在N2保護下的Schlenk反應(yīng)管中進行.文中所涉及的溶劑均需采用重蒸等手段進行無水處理.反應(yīng)中的溶劑和液體藥品都通過干燥處理的微量注射劑、長針頭以及醫(yī)用注射器取用.產(chǎn)品分離使用300-400目硅膠粉，洗脫劑所用的分析純石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇均購自國藥集團.

所用大型儀器：Brucker Advance (400M) 核磁共振儀、Agilent 1260高效液相分析儀、Waters AcQuity UPLC、Waters Micromass GCT質(zhì)譜儀、Agilent 7890 氣質(zhì)聯(lián)用儀.

1.2 底物炔基硝基烯烴的制備

圖1 硝基烯烴的合成路線Fig.1 Synthetic route of nitrine

起始原料1a按照報道程序制備(圖1)[20-21].

1.3 底物吡唑酮的制備

圖2 吡唑酮的合成路線Fig.2 The route of pyrathone

起始原料2a按照報道程序制備(圖2)[22].

1.4 金雞納堿催化劑的制備

圖3 金雞納堿的合成路線Fig.3 Synthetic route of golden coat alkali

催化劑L1按照報道的程序制備(圖3)[23].將辛可寧伯胺(298 mg，1.0 mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(8 mL)中.依次加入2-二苯基磷苯甲酸(306 mg，1.0 mmol)，4-二甲基氨基吡啶(12.2 mg，0.1 mmol)和N，N-二環(huán)已基碳二亞胺(248 mg，1.2 mmol).將合成的混合物在室溫下攪拌24 h，在減壓下濃縮，通過柱層析分離(CH2Cl2/MeOH/Et3N梯度95∶5∶0至90∶9∶1)純化，得到白色固體(378 mg,65%).

1.5 手性螺體吡唑啉酮的合成路線

圖4 螺環(huán)吡唑啉酮的合成路線Fig.4 Synthetic route of snail ring pyrarine

3a的制備 (圖4) 在氮氣的條件下，稱取1a19.0 mg(0.11 mmol)，2a23.6 mg(0.1 mmol)，1.9 mg(0.01 mmol)碘化亞銅，174 mg(0.03 mmol)配體L1于干燥潔凈的反應(yīng)試管，加入三氯甲烷(2 mL)，在-40 ℃條件下攪拌反應(yīng)混合物，直到薄層色譜觀測原料完全轉(zhuǎn)化.反應(yīng)混合物經(jīng)柱層析分離(Ⅴ(石油醚)∶Ⅴ(乙酸乙酯) = 15∶1)，得到白色固體3a(39.6 mg)，產(chǎn)率97%.

2 結(jié)果與討論

筆者對該反應(yīng)過程進行了考察：首先銅與L1進行配位，伯胺與吡唑酮相互作用同時與銅進行配位，銅再與硝基配位，硝基烯烴與吡唑酮之間進行親電激活.筆者對該反應(yīng)進行考察的同時發(fā)現(xiàn)配體中含有少量的4-二甲基氨基吡啶，且少量的4-二甲基氨基吡啶是必要的，一定程度上能夠提高反應(yīng)的選擇性，猜測由于該化合物與銅進一步進行配位，提高了銅的配位穩(wěn)固性.由此，猜測該反應(yīng)可能存在中間過渡態(tài)(圖5).

圖5 反應(yīng)可能存在的過渡態(tài)Fig.5 The transition state where the reaction may exist

2.1 過渡金屬對反應(yīng)的影響

利用炔系硝基烯烴和吡唑酮的邁克爾加成/Conia-ene環(huán)化反應(yīng)立體選擇性合成螺環(huán)吡唑啉酮，首先以金雞納堿作為催化劑考察過渡金屬對反應(yīng)的影響(表1).結(jié)果表明，金屬的性質(zhì)對反應(yīng)有顯著影響，dr值均較優(yōu)異，但在Pd(OAc)2、FeCl3、RuCl3中不發(fā)生反應(yīng)，當(dāng)以PdCl2、CoCl2、MnCl2、RhCl3為催化劑時產(chǎn)率較低，ee值也僅為22%、25%、37%和23%，當(dāng)以PdBr2、(PPh3)2PdCl2為催化劑時產(chǎn)率良好，分別為59%和74%，但ee值僅為26%和44%，當(dāng)以PPh3Aucl、CuCl為催化劑時效果最好，產(chǎn)率分別為86%和95%，ee值分別為83%和68%.結(jié)果表明，使用第8副族的金屬元素可以產(chǎn)生較好的對映選擇性結(jié)果.

表1 過渡金屬對反應(yīng)的影響

2.2 陰離子對反應(yīng)的影響

考慮到銅比金更為廉價，于是以銅催化為基礎(chǔ)又進一步考察了陰離子對反應(yīng)的影響.結(jié)果表明，陰離子的性質(zhì)對反應(yīng)的影響較為顯著，dr值均較優(yōu)異，當(dāng)以硝酸銅、三氟甲烷磺酸銅、六氟磷酸四乙氰銅和六合四氟硼酸銅為催化劑時，產(chǎn)率分別為46%、35%、42%和27%，ee值也僅有29%、22%、30%和21%，當(dāng)以乙酰丙酮銅、氯化亞銅、硫酸銅為催化劑時，產(chǎn)率分別為99%、94%、49%，ee值為80%、68%和84%，而當(dāng)以碘化亞銅為催化劑時分別得到了97%的產(chǎn)率和91%的ee.陰離子對反應(yīng)影響差異較大，碘化亞銅可以作為最佳的催化劑.

表2 陰離子對反應(yīng)的影響

催化劑銅(10 mmol%)，其他同表1.

2.3 不同骨架的配體對反應(yīng)的影響

根據(jù)表3的結(jié)果，我們以CuI為催化劑考察了不同的配體對反應(yīng)的影響，當(dāng)以L5(Tao Phos)[24]和L6(Xing Phos)[25]為催化劑時不發(fā)生反應(yīng)，當(dāng)以L7(Fei Phos)[26]催化時有著51%的產(chǎn)率和優(yōu)異的dr值，但ee值僅為16%.當(dāng)以金雞納堿為催化劑，L3和L4為催化劑時產(chǎn)率為71%和89%，dr值良好，ee值分別為68%和-70%，當(dāng)以L1和L2為催化劑時產(chǎn)率分別為92%和89%，dr值良好，ee值分別為90%和-89%.結(jié)果表明只有氮配體可以反應(yīng)，其他骨架的一些配體并不能反應(yīng)，氮配體中的金雞納堿骨架可以作為優(yōu)勢骨架對該反應(yīng)有著優(yōu)秀的表現(xiàn)，由此金雞那堿骨架配體L1作為最佳配體.

表3 配體對反應(yīng)的影響

配體L(30 mmol%)，其他同表1.

圖6 不同配體的結(jié)構(gòu)式Fig.6 Structural formulas for different ligands

2.4 溶劑對反應(yīng)的影響

基于上述反應(yīng)結(jié)果，筆者又考察了溶劑對反應(yīng)的影響，當(dāng)以L1配體為催化劑在二氯甲烷和甲苯中反應(yīng)時產(chǎn)率為81%和62%，ee值為65%和67%.當(dāng)以L2配體為催化劑在三氯甲烷、乙酸乙酯和四氫呋喃中反應(yīng)時，產(chǎn)率為91%、74%和89%，ee值為87%、67%和67%.當(dāng)以L1為配體在四氫呋喃、乙酸乙酯和三氯甲烷中反應(yīng)時，產(chǎn)率為66%、75%、96%，ee值為66%、72%和90%.由此可知，以L1配體和L2配體為催化劑時，三氯甲烷都是最佳溶劑.

表4 溶劑對反應(yīng)的影響

除溶劑外其他同表1.

2.5 溫度對反應(yīng)的影響

最后我們又考察了溫度對該反應(yīng)的影響，當(dāng)以較低的溫度-78 ℃反應(yīng)時，產(chǎn)率和ee值都大幅下降，僅為40%和15%，當(dāng)以較高的溫度，0 ℃和30 ℃時，產(chǎn)率為90% 和88%，且ee值較高，分別為89%和81%，當(dāng)溫度為-40 ℃，反應(yīng)條件最佳，分別為97%產(chǎn)率和91%的ee值.溫度對該反應(yīng)影響差異較大，由于-78 ℃下溶液狀態(tài)改變因此產(chǎn)率和對映選擇性大幅下降，在此以-40 ℃作為最佳反應(yīng)溫度.

表5 溫度對反應(yīng)的影響

除溫度外其他同表1.

2.6 結(jié)構(gòu)表征

(2R,3S)-1-亞甲基-3-硝基甲基-1′,3′-聯(lián)苯-1,3-雙氫螺[茚-2,4′-吡唑]-5′(1′H)[13](3a)為白色固體，產(chǎn)率為97%，熔點為124.3～125.3 ℃.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.97 (dt,J=8.6,1.0 Hz,1H),7.72 (d,J=2.2 Hz,0H),7.62 (dd,J=7.9,1.3 Hz,1H),7.45 (dd,J=8.4,7.0 Hz,1H),7.35 (d,J=7.9 Hz,1H),5.81-5.65 (m,1H),5.42-5.26 (m,1H),5.09 (d,J=1.6 Hz,1H),4.89 (dd,J=15.0,3.9 Hz,1H),4.55 (dd,J=10.7,4.0 Hz,1H).產(chǎn)物的核磁氫譜圖見圖7.

圖7 產(chǎn)物的核磁氫譜圖Fig.7 1HNMR of product

3 結(jié)論

總之，我們利用廉價金屬銅催化從吡唑酮和炔基硝基烯烴出發(fā)合成五元螺體吡唑啉酮，對反應(yīng)的各種條件進行考察，確定了合成手性螺體吡唑啉酮的最佳條件，可以達到優(yōu)異的產(chǎn)率和良好的對映選擇性，從而規(guī)避了以前類似螺體吡唑啉酮的局限性.