李勝軍 喬燕霞 王衛(wèi)國

（開封市兒童醫(yī)院，河南 開封 475000）

病毒性心肌炎（Viral myocarditis，VM）是由病毒感染心臟引起的局灶性心肌細(xì)胞壞死，我國VM發(fā)病率約為2%，病死率約為0.048%，其病理機(jī)制主要為心肌細(xì)胞內(nèi)病毒繁殖可誘發(fā)細(xì)胞病變，促使心肌細(xì)胞損傷，甚至引起心肌間質(zhì)病變[1]。目前VM尚無特效治療方案，常采用基礎(chǔ)對癥治療方法，因而尋找有效治療方案成為研究重點(diǎn)。干擾素具有抗病毒、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能作用，可減緩炎性疾病發(fā)展進(jìn)程，研究表明干擾素可抑制病毒RNA/DNA復(fù)制，促進(jìn)巨噬細(xì)胞合成抗病毒物質(zhì)，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，同時干擾素經(jīng)壓縮霧化后可增加病灶部位血藥濃度，提高治療效果[2]。

喜炎平屬于中藥制劑，穿心蓮內(nèi)脂是其主要活性成分，臨床用于治療病毒性腸炎等疾病，其具有抗病毒、清熱解毒、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等作用，并可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞對病毒的吞噬能力[3]。喜炎平可抑制胃腸道氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)，維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，進(jìn)而改善腸黏膜屏障[4]。由此推測在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，喜炎平聯(lián)合干擾素可能控制VM病情進(jìn)展，目前鮮有研究報道喜炎平、干擾素聯(lián)合治療VM患兒療效，因此，本研究分析喜炎平聯(lián)合干擾素治療VM患兒的臨床療效，分析其對心肌損傷相關(guān)因子水平的影響，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年4月～2021年2月本院收治的83例VM患兒作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為單一組（n=41）和聯(lián)合組（n=42）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合VM診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；未合并其他感染性疾病者；心電圖檢查顯示心臟擴(kuò)大；近期未使用糖皮質(zhì)激素者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并先天性疾病者；合并自身免疫性疾病者；合并心包積液者；先天性心臟病者；藥物過敏史者。

其中單一組男20例，女21例；年齡6 m～3歲，平均2.54±0.14歲；病程3～15 d，平均8.16±1.25 d；病因：柯薩奇B 20例、腺病毒11例、流感病毒10例。聯(lián)合組男22例，女20例；年齡10 m～4歲，平均2.56±0.15歲；病程3～15 d，平均8.18±1.26 d；病因：柯薩奇B 22例、腺病毒10例、流感病毒10例。

兩組一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及其家屬知情且簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患兒接受靜脈滴注維生素C、吸氧等常規(guī)治療。單一組霧化吸入干擾素（規(guī)格：50 μg·支-1，北京三元基因藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：S19990035）2 μg·kg-1·d-1，Bid。聯(lián)合組在單一組基礎(chǔ)上將喜炎平（規(guī)格：2 mL：50 mg，江西青峰藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z20026249）按照0.4 mL·kg-1加入250 mL氯化鈉注射液（0.9%）中靜脈滴注，Qd。兩組連續(xù)治療2 w后，對比分析兩組臨床療效、治療前后心功能指標(biāo)、治療前后心肌重塑指標(biāo)、治療前后心肌損傷相關(guān)因子水平、治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效[6]

顯效：心悸、胸悶等臨床癥狀消失，心肌酶譜水平恢復(fù)至正常水平；有效：臨床癥狀改善，心肌酶譜水平趨于正常；無效：臨床癥狀無改善，心肌酶譜水平高于或低于正常水平。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 心功能指標(biāo)

使用M22彩色多普勒超聲診斷儀（武漢康貝諾醫(yī)療設(shè)備有限公司）檢測心臟指數(shù)（Cardiac index，CI）、左心室短軸縮短率（Left ventricular short-axis shortening rate，LVFS）、左心室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3.3 心肌重塑指標(biāo)

采集患者空腹靜脈血10 mL，4000 rpm離心10 min后取血清，分為三份，置于-80℃冰箱內(nèi)保存待測，其中一份用于心肌重塑指標(biāo)的檢測。采用ELISA法檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）、Ⅰ型前膠原氨基端肽（Type Ⅰ procollagen Nterminal peptide，PINP）、Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)終肽（Type I collagen carboxy terminal telopeptide，ICTP）水平，上海睿信生物提供檢測試劑盒。

1.3.4 心肌損傷相關(guān)因子水平

取一份（3）中所述血清用于心肌損傷相關(guān)因子水平的檢測。采用清蛋白-鈷結(jié)合法檢測血清缺血修飾白蛋白（Ischemia- modified albumin，IMA）水平，廣州奧瑞達(dá)生物提供檢測試劑盒；采用ELISA法檢測血清生長分化因子-15（Growth differentiation factor-15，GDF-15）水平，武漢伊萊瑞特生物提供檢測試劑盒。

1.3.5 氧化應(yīng)激指標(biāo)

取一份（3）中所述血清用于氧化應(yīng)激指標(biāo)的檢測。采用水溶性四氮唑法檢測血清超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平，硫代巴比妥酸法檢測血清丙二醛（Malondialdehyde，MDA）水平，南京建成生物工程提供檢測試劑盒。

1.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察并記錄患者在治療中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括：腹瀉、嘔吐；計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均屬標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

單一組顯效11例、有效19例、無效11例，總有效率為73.17%（30/41）；聯(lián)合組顯效24例、有效14例、無效4例，總有效率為90.48%（38/42）。聯(lián)合組總有效率明顯高于單一組（χ2=4.196，P=0.041）。

2.2 兩組心功能指標(biāo)比較

治療前，兩組心功能指標(biāo)無明顯差異（P＞0.05）。治療后兩組CI、LVFS、LVEF明顯高于治療前，且聯(lián)合組高于單一組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組心功能指標(biāo)比較（±SD）

表1 兩組心功能指標(biāo)比較（±SD）

組別 例 CI[L·(min·m2)-1] LVFS(%) LVEF(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后單一組 41 2.68±0.29 3.04±0.32* 30.89±4.23 34.25±4.62* 54.11±6.82 64.08±5.84*聯(lián)合組 42 2.63±0.27 3.38±0.41*# 30.54±4.18 39.16±5.05*# 53.85±6.01 70.75±7.58*#注：與治療前比較，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

2.3 兩組心肌重塑指標(biāo)比較

治療前，兩組心肌重塑指標(biāo)無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組MMP-9、GF-β1、PINP、ICTP水平明顯降低（P＜0.05）；且聯(lián)合組明顯低于單一組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組心肌重塑指標(biāo)比較（±SD）

表2 兩組心肌重塑指標(biāo)比較（±SD）

組別 例 MMP-9(ng·mL-1) TGF-β1(ng·mL-1) PINP(ng·mL-1) ICTP(ng·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后單一組 41 90.12±13.12 50.08±8.63* 13.17±2.39 7.48±1.49* 81.24±17.08 48.63±9.21* 12.75±3.23 7.23±1.11*聯(lián)合組 42 88.32±10.44 33.17±6.05*# 13.24±2.41 5.23±1.04*# 80.96±16.82 30.57±7.19*# 12.87±3.29 4.16±0.85*#注：與治療前比較，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

2.4 兩組心肌損傷相關(guān)因子水平比較

治療前，兩組心肌損傷相關(guān)因子水平無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組IMA、GDF-15水平明顯降低，且聯(lián)合組明顯低于單一組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組心肌損傷相關(guān)因子水平比較（±SD）

表3 兩組心肌損傷相關(guān)因子水平比較（±SD）

組別 例 IMA(U·mL-1) GDF-15(pg·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后單一組 41 72.68±13.22 66.53±12.17* 1215.34±228.46 786.48±112.26*聯(lián)合組 42 76.54±15.51 52.13±10.07*# 1135.27±178.42 615.54±105.18*#注：與治療前比較，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

2.5 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前，兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)無明顯差異（P＞0.05）。治療后，兩組MDA水平明顯低于治療前，且聯(lián)合組明顯低于單一組（P＜0.05）；SOD水平明顯高于治療前，且聯(lián)合組明顯高于單一組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±SD）

表4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±SD）

組別 例 MDA(μmol·L-1) SOD(U·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后單一組 41 8.33±1.86 5.24±0.88* 64.21±12.28 95.08±16.13*聯(lián)合組 42 8.21±1.72 3.22±0.75*# 63.19±11.06 122.37±20.09*#注：與治療前比較，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

單一組輕微腹瀉2例、嘔吐2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.76%（4/41）；聯(lián)合組輕微腹瀉3例、嘔吐2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.90%（5/42）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異（χ2=0.099，P=0.753）。

3 討論

VM發(fā)病前期特征為咽痛、發(fā)熱等，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)休克、心力衰竭等，病毒感染后直接損傷心肌細(xì)胞，心肌細(xì)胞持續(xù)性損害可促使心臟功能異常，目前尚無明確有效方法根治VM[7]。干擾素可與細(xì)胞表面受體結(jié)合而促使細(xì)胞合成抗病毒蛋白，可抑制病毒復(fù)制，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞活性，促進(jìn)細(xì)胞分泌免疫球蛋白A，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用，由于VM發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，單一抗病毒藥物并未能達(dá)到理想治療效果，同時反復(fù)治療還可增加醫(yī)療成本[8]。本研究顯示聯(lián)合組總有效率高于單一組，治療后聯(lián)合組CI、LVFS、LVEF高于單一組。中醫(yī)藥在VM治療中可發(fā)揮作用，喜炎平具有抗菌、抗病毒作用，且穩(wěn)定性較好，其中藥成分可祛風(fēng)化痰、宣邪解郁、清熱瀉火，有效改善患兒感染癥狀，研究顯示喜炎平可增加T淋巴細(xì)胞數(shù)目，促進(jìn)免疫球蛋白分泌，提高溶菌酶水平，并可增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬能力[9]。吳振起等研究表明喜炎平可抑制肺炎支原體肺炎患兒炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體炎性因子水平，并可提高肺炎支原體肺炎患兒治療效果[10]。本研究結(jié)果提示聯(lián)合治療可提高治療效果，增強(qiáng)VM患兒心功能。這與喜炎平、干擾素抗病毒作用有關(guān)，其中干擾素可誘導(dǎo)B細(xì)胞分化產(chǎn)生抗體，并調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞活性，進(jìn)而達(dá)到抗病毒、提升免疫力的效果；此外，喜炎平可抑制/殺滅病原菌，降低內(nèi)毒素分泌，增加巨噬細(xì)胞數(shù)量、免疫球蛋白含量，有利于清除病毒，進(jìn)而保護(hù)心肌細(xì)胞。本研究中治療后聯(lián)合組MMP-9、TGF-β1、PINP、ICTP水平低于單一組。VM心肌細(xì)胞損傷在修復(fù)過程中會發(fā)生心肌重塑，PINP、ICTP、MMP-9、TGFβ1水平變化可反映心肌重塑狀態(tài)[11]。本研究表明聯(lián)合治療可抑制患兒心肌重塑。喜炎平可直接抑制病毒，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對病毒的吞噬能力，可清熱解毒，并可能減少炎性所滲出的物量，減輕病毒對心肌組織損害程度，改善心肌重塑。本研究顯示治療后聯(lián)合組IMA、GDF-15水平低于單一組。IMA、GDF-15屬于心肌損傷相關(guān)因子，IMA水平變化與心肌缺血程度有關(guān)，心肌細(xì)胞損傷時GDF-15水平升高[12]。本研究結(jié)果提示聯(lián)合治療可減輕心肌組織損傷。病毒進(jìn)入血液循環(huán)可激活氧化應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，氧自由基大量生成，并可引起細(xì)胞膜氧化損傷，導(dǎo)致心肌組織缺血再灌注損傷，VM患兒體內(nèi)脂質(zhì)過氧化、氧自由基含量增加，可加重病情發(fā)展，SOD可清除氧自由基，并減輕機(jī)體過氧化損傷；MDA屬于脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，可增強(qiáng)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)[13]。本研究顯示治療后聯(lián)合組MDA水平低于單一組，SOD水平高于單一組，提示聯(lián)合治療可增強(qiáng)患兒抗氧化能力，進(jìn)而促進(jìn)VM病情恢復(fù)。其原因可能在于喜炎平可抑制VM患兒氧化應(yīng)激反應(yīng)，發(fā)揮保護(hù)心肌組織的作用。結(jié)合本研究結(jié)果推測聯(lián)合用藥可抑制病毒侵襲能力，喜炎平可降低內(nèi)毒素分泌量，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎性因子釋放，進(jìn)而減輕心肌組織損傷[14]。同時本研究顯示聯(lián)合治療、單獨(dú)使用干擾素治療的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異，提示聯(lián)合治療安全性較高。

綜上所述，VM患兒的臨床治療中聯(lián)合應(yīng)用喜炎平、干擾素可提高治療效果，改善心功能，抑制心肌重塑，減輕心肌損傷，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，對心肌組織具有保護(hù)作用，且安全性較高。