陳芳 張小佛 周海依 張鋒 王曼知

抗結核藥物治療是結核病防治的重要武器，但也存在諸多問題亟待解決，尤其是兒童結核病患者，其肝腎尚未發(fā)育成熟，代謝功能受限，不良反應的發(fā)生率也相應增加。抗結核藥物的不良反應是直接影響結核病治療效果的重要因素，其中以抗結核藥物性肝損傷(anti-tuberculosis drug induced liver injury，ATB-DILI)最為常見，危害性也最大，輕者可表現(xiàn)為一過性轉氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患兒甚至不得不中止抗結核治療，從而影響療效[1-2]。因此，筆者分析了兒童結核病患者發(fā)生ATB-DILI的臨床表現(xiàn)、嚴重程度、病理損害、發(fā)生時間分布及相關影響因素，為臨床醫(yī)生早期識別高?；颊?、評估病情和制定恰當?shù)目菇Y核治療方案提供依據(jù)，以盡早預防ATB-DILI的發(fā)生，減少不良臨床結局，改善預后。

資料和方法

一、 研究對象

采用回顧性研究方法，收集2018年6月至2022年6月南華大學衡陽醫(yī)學院附屬長沙中心醫(yī)院確診為結核病且符合入組標準的200例住院或門診兒童患者臨床資料，包括肺結核157例、結核性胸膜炎19例、支氣管結核13例、淋巴結結核11例。所有入組患兒均在抗結核治療中全療程使用雙環(huán)醇或谷胱甘肽護肝藥物治療。其中，發(fā)生肝損傷患兒52例(肝損傷組)，ATB-DILI發(fā)病率為26.0%；未發(fā)生肝損傷患兒148例(非肝損傷組)。

納入標準：(1)首次接受治療；(2)根據(jù)患兒年齡及病情強化期選用3～4種一線抗結核藥物[H-R-Z(E)]治療，鞏固期選用H-R治療[3]的結核病患兒，結核性胸膜炎、支氣管結核及淋巴結結核可強化治療3個月，鞏固治療9個月。其中，H：異煙肼，R：利福平，E：乙胺丁醇，Z：吡嗪酰胺。

排除標準：(1)不使用H-R-Z(E)等一線抗結核藥物標準治療方案進行治療；(2)臨床資料不完善；(3)入組前肝功能異常，或合并患有病毒性肝炎、脂肪肝、EB病毒感染及巨細胞病毒感染，或合并服用其他具有明顯肝毒性藥物的患兒。

二、 研究方法

1. ATB-DILI診斷標準：由于目前尚無兒童ATB-DILI的診治指南及專家共識，故目前我科仍依據(jù)《抗結核藥物性肝損傷診治指南(2019年版)》[1]診斷ATB-DILI，即血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)≥3倍正常值上限(ULN)和(或)總膽紅素≥2倍正常值上限；或天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、ALT和總膽紅素同時升高，且至少1項≥2倍正常值上限。

2. ATB-DILI臨床分型[1]：(1)肝細胞損傷型：ALT≥3倍ULN，且R值[(ALT的實測值/ALT的ULN)/堿性磷酸酶(ALP)的實測值/ALP的ULN]≥5；(2)膽汁淤積型：ALP≥2倍ULN，且R值≤2，血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或ALP升高幅度較ALT升高更明顯；(3)肝血管損傷型：ALT≥3倍ULN，R值≥2(伴血管彩色多普勒超聲表現(xiàn))；(4)混合型：ALT≥3倍ULN，ALP≥2倍 ULN，且2

3. ATB-DILI嚴重程度分級[1]：(1)0級(無肝損傷)：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應；(2)1級(輕度肝損傷)：血清ALT和(或)ALP呈可恢復性升高，總膽紅素<2.5倍ULN(42.8 μmol/L)，且國際標準化比值(international normalized ratio,INR)<1.5；(3)2級(中度肝損傷)：血清ALT和(或)ALP升高，總膽紅素≥2.5倍ULN，或雖無總膽紅素升高但INR>1.5；(4)3級(重度肝損傷)：血清ALT和(或)ALP升高，總膽紅素≥5倍ULN(50 mg/L或85.5 μmol/L)，伴或不伴INR>1.5；(5)4級(急性肝功能衰竭)：血清ALT和(或)ALP水平升高，總膽紅素>10倍ULN(17.1 μmol/L)或每小時升高>10 mg/L或17.1 μmol/L，INR>2.0或凝血酶原活動度(PTA)<40%，可同時出現(xiàn)腹腔積液、肝性腦病或與肝損傷相關的其他器官功能衰竭；(6)5級(致命)：因肝損傷死亡，或需接受肝移植才能存活。

4. 觀察指標：收集患兒性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、疾病診斷、既往病史、用藥史、開始抗結核治療至肝損傷出現(xiàn)的時間、抗結核治療藥物、分枝桿菌培養(yǎng)、抗酸桿菌涂片、結核分枝桿菌核酸檢測、是否多部位結核(結核病灶累及2個及以上部位者)、AST、ALT、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、血清前白蛋白、腎功能(包括尿素、肌酐、尿酸)、血紅蛋白、免疫球蛋白E(IgE)等資料為觀察指標。其中，病原學陽性為分枝桿菌培養(yǎng)、抗酸桿菌涂片、結核分枝桿菌核酸檢測中任意一項陽性者。

三、 統(tǒng)計學處理

結 果

一、 發(fā)生ATB-DILI的結核病患兒基本情況

148例非肝損傷組患兒中，男性68例，女性80例；年齡范圍為1個月至18歲，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為102.79(36.00, 180.00)個月；肺結核121例、結核性胸膜炎14例、支氣管結核10例、淋巴結結核3例。

52例肝損傷組患兒中，男性24例，女性28例；年齡范圍為5個月至18歲，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為109.46(46.25, 177.00)個月；肺結核36例、結核性胸膜炎5例、支氣管結核3例、淋巴結結核8例；20例(38.5%)無明顯癥狀僅肝功能指標異常，32例(61.5%)厭食，29例(55.8%)嘔吐，3例(5.8%)黃疸，均加用護肝藥和對癥處理后好轉。51例為ATB-DILI 1級(輕度)，1例為2級(中度)，無3～5級肝損傷患者，所有患者均為肝細胞損傷型患者，無其他類型肝損傷患者，故未進行分級和臨床分型與發(fā)生ATB-DILI的相關性分析。

二、 發(fā)生ATB-DILI的時間

在開始抗結核治療2周內(nèi)有29例(55.8%)發(fā)生ATB-DILI，第3～8周有8例(15.4%)，第9～12周有5例(9.6%)，第13～16周有7例(13.5%)，第16～24周有3例(5.7%)。

三、發(fā)生ATB-DILI的單因素分析

兩組患兒在性別、年齡、是否病原學陽性、是否多部位結核、免疫球蛋白E、尿素、肌酐、尿酸等方面的差異均無統(tǒng)計學意義；在體質(zhì)量指數(shù)、血紅蛋白、前白蛋白、白蛋白等方面的差異均有統(tǒng)計學意義。

四、發(fā)生ATB-DILI的多因素logistic回歸分析

多因素logistic回歸分析顯示，體質(zhì)量指數(shù)低于18.5、血清前白蛋白低于200 mg/L和血紅蛋白低于120 g/L是兒童發(fā)生ATB-DILI的獨立危險因素(表2，3)。

表1 臨床相關因素在兩組患兒中的分布情況

續(xù)表1

表2 兒童結核病患者發(fā)生ATB-DILI的多因素logistic回歸分析變量賦值表

表3 兒童結核病患者發(fā)生ATB-DILI的多因素logistic回歸分析

討 論

ATB-DILI是指結核病患者在使用抗結核藥物治療過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應所致的病理過程[1]，多發(fā)生在用藥后的1周至3個月內(nèi)，1～2周或2個月左右達到高峰[4]，其臨床表現(xiàn)各異，呈現(xiàn)非特異性動態(tài)變化，可表現(xiàn)為無癥狀的一過性轉氨酶升高，亦可表現(xiàn)為急性肝炎，甚至發(fā)生爆發(fā)性肝細胞壞死，少數(shù)也會進展為慢性肝炎、肝纖維化和肝硬化[5]。但目前缺乏特異性分子診斷標志物，且不同個體發(fā)生ATB-DILI的潛伏期差異也較大，故臨床仍主要通過排他性及評估用藥因果關系后進行診斷，導致ATB-DILI確診困難，常誤診漏診，延誤病情[2,6-7]。本研究結合臨床分析了200例兒童結核病患者抗結核治療后發(fā)生ATB-DILI的情況，為臨床醫(yī)生提供了早期識別、病情評估和方案制定的直接參考依據(jù)，具有重要意義。

文獻報道ATB-DILI發(fā)病率差異較大，介于2%～33%之間[1,4,8-9]，盡管本研究中所有患兒在使用抗結核藥物治療的同時均使用護肝藥物，但ATB-DILI 的發(fā)生率仍高達26.0%，明顯高于成人發(fā)生率[10-12]，雖數(shù)值上與Gafar等[9]報道的兒童ATB-DILI發(fā)生率一致，但該報道統(tǒng)計的是2個月強化期的發(fā)生率，而本研究是全療程，故認為本組患者的發(fā)生率低于Gafar等[9]研究，這可能與治療方案、治療時間、不同國家、不同人群、病情的嚴重程度、樣本量大小、醫(yī)療機構的等級差異，以及兒童藥物代謝能力不足等因素有關，但值得慶幸的是，所有患兒在護肝藥物的輔助下，發(fā)生的ATB-DILI多為癥狀輕微或無癥狀，或僅為血生化檢測值稍高于正常，這也為提高患兒治療依從性和臨床醫(yī)師的方案制定提供了有利支持。同時，本研究ATB-DILI均發(fā)生在抗結核藥物治療6個月內(nèi)，均為急性DILI，且55.8%的患兒發(fā)生在2周內(nèi)，這可能與本研究中心為獨立的學生兒童結核科，臨床醫(yī)師能夠在抗結核治療開始即啟動密切隨訪及肝功能動態(tài)監(jiān)測，有利于及時獲得肝功能指標變化有關；同時也說明抗結核藥物在治療2周內(nèi)即可引起至少50%患兒的肝功能異常，這為兒童結核病抗結核治療的保肝護肝提出了新的挑戰(zhàn)。也提示臨床醫(yī)師在治療兒童結核病患者時，應盡早啟動肝功能監(jiān)測，并告知抗結核藥物治療中可能出現(xiàn)的不良反應及相應臨床表現(xiàn)，以減少家長及患兒對抗結核藥物治療的抵抗及對不良反應的過度擔心和焦慮，使其依從常規(guī)隨診復查，盡量減少中重度DILI的發(fā)生。

本研究還發(fā)現(xiàn)，血清前白蛋白含量低于正常值是兒童結核病患者發(fā)生ATB-DILI的主要危險因素，但目前暫無該指標與ATB-DILI相關性的其他研究。有研究認為，血清前白蛋白的含量與人體的生理、病理狀態(tài)密切相關，可反應肝臟合成和分解代謝的輕微改變，其半衰期短，僅約1.9 d，能夠較為敏感、特異性地反應早期肝細胞損傷，已被廣泛應用為營養(yǎng)不良和疾病預后的標志物[13-15]；其含量變化是藥物性肝損傷的敏感指標，其血清濃度降低的幅度與肝實質(zhì)損傷的程度密切相關[16]。因此，筆者認為，監(jiān)測患兒血清前白蛋白的變化，有助于早期篩選出可能存在ATB-DILI的患兒，有助于及時干預治療、改善患兒預后。另外，營養(yǎng)不良可造成負氮平衡，在抗結核治療過程中這類患者更易發(fā)生ATB-DILI[17]，而前白蛋白能夠反應患者的營養(yǎng)狀態(tài)，負氮平衡也與血清前白蛋白降低相關，故有研究建議將前白蛋白作為營養(yǎng)不良的診斷和監(jiān)測指標[18]，在進行抗結核治療時應動態(tài)監(jiān)測前白蛋白，當該指標低于正常值時，應及時指導患兒加強營養(yǎng)，增加飲食中優(yōu)質(zhì)蛋白的攝入，糾正營養(yǎng)不良；另外，可增加這部分患兒的隨訪頻率，必要時增加護肝藥物的種類，以進一步減少ATB-DILI的發(fā)生。

另一方面，血紅蛋白水平也被證明與ATB-DILI的發(fā)生密切相關[8,12,19]。有研究認為≥134 g/L是預測ATB-DILI發(fā)生的指標，并認為游離的血紅蛋白誘導肝臟發(fā)生氧化損傷[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，血紅白蛋白含量下降(貧血)是預測兒童發(fā)生ATB-DILI的主要危險因素，且貧血兒童發(fā)生ATB-DILI的風險約為非貧血患兒的2.4倍，與上述文獻研究一致[8,19]。這可能是血紅蛋白的降低可降低機體防御藥物性相關氧化應激的能力，使全身攜氧能力下降，從而促進了藥物性肝損傷的發(fā)生。這提示臨床醫(yī)師也應動態(tài)監(jiān)測患者血紅蛋白，當血紅蛋白下降發(fā)現(xiàn)貧血時，應及時查找病因、積極糾正，同時也應避免游離血紅蛋白過高所致的氧化性肝損傷。

本研究還發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)低于18.5亦為兒童發(fā)生ATB-DILI的獨立危險因素，且發(fā)生率約為體質(zhì)量指數(shù)正常兒童的2.3倍。遲旭等[19]和Makhlouf等[20]認為血清白蛋白<35 g/L和(或)體質(zhì)量指數(shù)降低是發(fā)生ATB-DILI的危險因素，但Gafar等[9]認為體質(zhì)量指數(shù)降低與兒童發(fā)生ATB-DILI無關，這可能與本研究是觀察了患兒全療程的抗結核藥物性肝損傷，而Gafar 等[9]研究僅觀察了強化期所致的肝損傷，也可能與營養(yǎng)狀況評價指標、樣本量及人群不同有關。這提示當結核病患兒進行長時間抗結核藥物治療時，需關注體質(zhì)量指數(shù)低于正常水平的患兒，積極進行營養(yǎng)指導、科學喂養(yǎng)，以盡可能減少ATB-DILI的發(fā)生。

劉芳等[21]和Jiang等[12]發(fā)現(xiàn)年齡≥40歲為ATB-DILI的獨立危險因素，認為可能與中老年患者的身體機能減弱，肝臟代謝和解毒能力下降有關。但Gafar等[9]研究發(fā)現(xiàn)年齡因素不是兒童發(fā)生ATB-DILI的獨立危險因素，這與本研究結論一致，認為可能是肝腎功能尚未發(fā)育成熟的兒童與中老年人肝腎機能減弱所致的藥物代謝能力差的機制并不完全一致有關。楊學敏等[22]和Zhao等[23]研究發(fā)現(xiàn)女性是發(fā)生ATB-DILI的高危因素，但張洋婷等[24]研究認為性別與發(fā)生ATB-DILI無關，本研究也未得到相關性結論，認為這可能與納入人群及性別比例不同有關，也可能與兒童的生理和機能在不同性別間的差異不明顯有關。還有研究認為白蛋白含量下降是發(fā)生ATB-DILI的獨立危險因素，認為肝臟既是人體白蛋白的合成器官，同時亦是藥物代謝的重要器官，當體內(nèi)具有藥物代謝作用的血清白蛋白下降時，可導致抗結核藥物在肝臟中的結合率和清除率的明顯下降，從而對肝臟造成負擔，甚至肝損傷[4,8,15,19，25]。而本研究并未得出相同結論，這可能與納入人群為兒童，且多為輕度DILI有關，也可能與樣本量較少有關。其他常見預測指標如呼吸衰竭、心功能不全等因臨床資料不完善、相關樣本量少，尚未納入研究。而與成人發(fā)生ATB-DILI相關的常見高危因素，如肝病史和糖尿病等基礎疾病、嗜酒和吸煙等不良生活習慣，在兒童結核病患者中極為少見，也未納入本研究。

綜上所述，兒童結核病在抗結核治療全療程使用護肝藥物的基礎上，ATB-DILI的發(fā)生率仍較高，但其臨床表現(xiàn)、嚴重程度、病理損害明顯降低，臨床醫(yī)師應重點關注治療2周內(nèi)體質(zhì)量指數(shù)、血清前白蛋白和血紅蛋白下降的結核病患兒發(fā)生ATB-DILI的風險。本研究為單中心、回顧性研究，可能存在一定的選擇偏倚和樣本量的局限；另外，目前尚缺乏兒童ATB-DILI的診斷標準，因使用成人標準可能會導致結果存在一定偏差，需進一步大數(shù)據(jù)驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻陳芳：提出研究選題、調(diào)研文獻、設計研究方案、撰寫論文；張小佛：調(diào)研整理文獻、設計論文框架、修訂論文；周海依：數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計分析；張鋒：數(shù)據(jù)收集；王曼知：研究方案審查及修訂、修改及終審論文