胡睿涵 何國祥

550024 貴陽,貴黔國際總醫(yī)院心血管內(nèi)科

通常情況下,心臟形態(tài)和功能在出生時是正常的,而原發(fā)性肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)患者隨著病理性重構(gòu)的進展,發(fā)展至以不對稱性心室肥厚、散在纖維化、細胞紊亂為特征的病理改變,并伴有心力衰竭和嚴重心律失常。HCM是全球年輕人群心原性猝死的主要原因之一,發(fā)病率超過1/500[1]。既往HCM的主要一線治療手段為室間隔減容治療(septal reduction therapy,SRT),包括室間隔心肌切除術(shù)(septal myectomy,SM)、射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation,Rfa)以及室間隔酒精消融術(shù)(alcohol septal ablation, ASA)[2]或者安置雙腔心臟起搏器治療,通過改變心室去極化程序而緩解左心室流出道(left ventricular outflow tract,LVOT)梗阻。而藥物治療方面,在心肌蛋白抑制劑問世之前,除使用改善患者癥狀的負性肌力藥劑,包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑和丙吡胺外,尚無更優(yōu)的治療方案[3]?，F(xiàn)對HCM的流行病學(xué)及發(fā)病機制、心肌蛋白抑制劑治療進展等方面進行綜述。

1 HCM的分子機制

HCM通常是由編碼肌節(jié)基因突變引起的心肌病,正常心臟在肌節(jié)產(chǎn)力期間存在自我抑制狀態(tài),也稱為超松弛狀態(tài)。HCM通過選擇性降低肌球蛋白對肌動蛋白的親和力,相應(yīng)地使下游因子表達減弱,導(dǎo)致肌節(jié)產(chǎn)力的時間減少,引起三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)過度激活和利用,引起心肌整體收縮力增強,從而導(dǎo)致疾病發(fā)生發(fā)展[4]。多種基因突變可引起HCM發(fā)生,約50%致病基因為心肌肌球蛋白結(jié)合蛋白C基因(myosin binding protein C,MYBPC3) 和心肌肌球蛋白重鏈基因(myosin heavy chain 7,MYH7)[5]。Toepfer等[6]通過觀察小鼠模型和人類心肌纖維,發(fā)現(xiàn)MYBPC3突變通過破壞肌球蛋白結(jié)構(gòu)來增加收縮力、減少舒張;而用肌球蛋白變構(gòu)抑制劑作用于心肌細胞可糾正舒張、收縮和肌球蛋白構(gòu)象缺陷,提示肌球蛋白抑制劑可治療HCM。

2 心肌蛋白抑制劑Mavacamten和Aficamten

2.1 作用機制

Mavacamten是一種對心肌肌球蛋白具有選擇性的變構(gòu)抑制劑。在HCM小鼠模型中,Mavacamten直接作用于肌球蛋白,通過降低心肌肌球蛋白重鏈的ATP活性,從而縮短肌球蛋白結(jié)合時間,有效延長肌球蛋白被抑制的時間,穩(wěn)定心臟超松弛狀態(tài),減少肌節(jié)力的產(chǎn)生,最終降低心肌高收縮性。長期用藥可抑制小鼠模型的心室壁肥厚進展,并部分逆轉(zhuǎn)HCM老年小鼠心肌細胞肥大[7]。在合并收縮期二尖瓣前向運動(systolic anterior motion,SAM)和LVOT梗阻的HCM貓模型中,靜脈注射多種濃度Mavacamten進行治療,超聲心動圖評估心肌收縮力和跨LVOT梯度,發(fā)現(xiàn)Mavacamten可消除SAM現(xiàn)象,并緩解跨LVOT壓力梯度[8]。以上動物實驗結(jié)果證明Mavacamten通過減低心肌收縮力有效緩解LVOT梗阻。因此,盡早開始Mavacamten治療可能會逆轉(zhuǎn)HCM的組織學(xué)變化,包括心肌細胞排列紊亂和心肌纖維化。

與Mavacamten類似,Aficamten也是小分子藥物,可緩解HCM肌球蛋白的過度收縮,并改善舒張功能。不同的是,Aficamten通過與不同位點結(jié)合來抑制心肌肌球蛋白。在HCM動物模型中,Aficamten通過減少每次心動周期中活性肌球蛋白產(chǎn)力橫橋的數(shù)量,進一步抑制與HCM相關(guān)的心肌過度收縮[9]。

2.2 藥代動力學(xué)

細胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP)存在于肝細胞中,它通過氧化外源有機小分子,使毒素或藥物失活以便排出體外。Mavacamten主要代謝酶為CYP族群,包括2C19(74%)、3A4(18%)和2C9(8%)。在轉(zhuǎn)染的人肝細胞研究中,Mavacamten可誘導(dǎo)CYP及其重組酶的表達,提示Mavacamten藥物代謝依賴于肝臟。在體外實驗中,Mavacamten的主要代謝途徑為芳環(huán)羥基化、脂肪羥基化和N去甲基。其中芳環(huán)羥基化在肝臟中廣泛反應(yīng),經(jīng)此途徑的藥物于4～6 h達到濃度高峰,80%藥物與蛋白結(jié)合,10%～20%及代謝產(chǎn)物通過腎臟排出體外。Mavacamten在人體的血漿清除率為0.51 ml·min-1·kg-1,半衰期為9 d[10];Mavacamten在大鼠中的半衰期為4～6周[11]。

與Macacamten不同,Aficamten在人肝微粒體和人肝細胞中均未表現(xiàn)出明顯的CYP誘導(dǎo)或抑制。臨床前藥代動力學(xué)評估預(yù)測Aficamten具有更合適的人體半衰期,適合每天一次給藥,并將在兩周內(nèi)達到穩(wěn)定狀態(tài)。通過IC50/IC10比值測定,兩種藥物在大鼠體內(nèi)的比值分別為9.9×和2.8×,比值越高表示該模型的治療窗口越大。綜上表明,體內(nèi)外實驗中,相較于Mavacamten,Aficamten在代謝途徑、藥物穩(wěn)定性、藥物效果等方面更有優(yōu)勢[11]。

3 Mavacamten、Aficamten臨床應(yīng)用效果

3.1 臨床獲益

Mavacamten是第一個改善HCM 患者心臟重構(gòu)進程的藥物[12]。Mavacamten的安全性和耐受性良好,同時具有高度的選擇性和特異性。臨床研究表明Mavacamten可明顯緩解梗阻性HCM(obstructive HCM,oHCM)患者的臨床癥狀,改善生活質(zhì)量和心功能,降低跨LVOT壓力階差,減輕室間隔厚度[13]。VALOR-HCM是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究,共納入112例oHCM患者,隨機分為Mavacamten組和安慰劑組。所有受試者均接受了最大耐受劑量的基礎(chǔ)藥物治療,Mavacamten組受試者在應(yīng)用藥物16周后,17.9%仍符合SRT標準,而安慰劑組符合SRT標準者高達73.8%。因此,Mavacamten可作為oHCM外科手術(shù)和ASA以及手術(shù)風(fēng)險高、有消融禁忌癥患者的替代治療方案。但是,VALOR-HCM研究的周期較短,安全性未得到證實,納入人群也存在種族局限性[14]。EXPLORER-HCM研究是一項為證實Mavacamten對oHCM患者有效的Ⅲ期臨床實驗,共納入251例有癥狀的oHCM患者,隨機分為Mavacamten組和安慰劑組。Mavacamten組在實驗周期中逐步增大藥物滴定劑量,30周后對患者進行堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷(KCCQ-QS)評估。結(jié)果表明,Mavacamten組KCCQ-QS評分整體提高14.9分,明顯高于安慰劑組(提高5.4分);而在停止治療8周后,Mavacamten組KCCQ-QS評分下降更顯著,提示oHCM患者需要持續(xù)使用Mavacamten以發(fā)揮最大治療作用[15]。MAVA-LTE研究進一步對EXPLORE-LTE研究的安全性、有效性、長期性進行驗證,共納入231例HCM患者,分別在Mavacamten使用48周和84周時評估靜息及運動后跨LVOT壓力梯度、N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)及紐約心臟病協(xié)會 (NYHA)心功能分級。結(jié)果顯示,較安慰劑組,Mavacamten組的上述指標改善更顯著,臨床獲益更明顯。Desai等[16]通過進一步分析EXPLORER-HCM試驗數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)長期使用Mavacamten可使患者維持有生活質(zhì)量的存活時間延長4.17年。以上研究也為下一步的臨床研究奠定了基礎(chǔ),有力地支持了Mavacamten靶向分子方法治療HCM患者效果。

Aficamten是第二個正在進行臨床試驗的心肌蛋白抑制劑,目前可獲得的臨床數(shù)據(jù)有限,在Ⅱ期臨床試驗REDWOOD-HCM中,高劑量Aficamten(10～30 mg/d)具有良好的安全性;將Aficamten治療有應(yīng)答定義為靜息跨LVOT壓力梯度≤30 mmHg、且Valsalva后跨LVOT壓力階差≤50 mmHg,結(jié)果顯示Aficamten組具有93%的應(yīng)答率,對照劑組應(yīng)答率僅為8%[17]。另一項臨床實驗將oHCM患者(靜息時跨LVOT梯度≥30 mmHg或Valsalva后≥50 mm Hg)以2∶1的比例隨機分為Aficamten組和安慰劑組,治療12周后評估NYHA心功能分級、跨LVOT壓力梯度和NT-proBNP水平,發(fā)現(xiàn)與安慰劑組比較,Aficamten組的靜息與Valsalva后的跨LVOT梯度下降水平和NT-proBNP水平均更多,臨床癥狀改善率更高[18]。目前正在進行的為期24周的Ⅲ期臨床試驗(SEQUOIA-HCM研究),旨在評估Aficamten治療有癥狀的oHCM患者的安全性、有效性和劑量反應(yīng)關(guān)系,并在研究后對oHCM患者進行心肺運動試驗測定,檢測峰值耗氧量(peak oxygen consumption, pVO2)以評估對運動能力的影響。

3.2 不良反應(yīng)

Ismayl等[19]對迄今為止的臨床隨機對照研究進行了安全性和不良事件薈萃分析,將復(fù)合終點定義為pVO2增加≥1.5 ml·kg-1·min-1, NYHA心功能分級改善≥1級,或pVO2增加≥3.0 ml·kg-1·min-1,但NYHA心功能分級未惡化。次要轉(zhuǎn)歸包括NYHA心功能分級改善、進行SRT或疾病進展至符合SRT指南、發(fā)生嚴重不良事件、緊急不良事件處理(treatment emergent adverse events,TEAE)、新發(fā)心房顫動和非持續(xù)性室性心動過速。共納入422例患者,平均隨訪24周后發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,Mavacamten的復(fù)合終點發(fā)生率更高,表現(xiàn)為NYHA級別改善率更高、發(fā)展至SRT的概率更低;同時,兩組在發(fā)生嚴重不良事件、新發(fā)心房顫動和非持續(xù)性室性心動過速等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異;但是,Mavacamten的TEAE發(fā)生率較安慰劑組略高。上述結(jié)果表明,在HCM患者中,Mavacamten有助于提高pVO2和NYHA心功能級別,并降低SRT,但可能會增加TEAE發(fā)生率。Mavacamten的不良反應(yīng)包括左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)降低、心房顫動、室性心動過速、呼吸困難、頭暈、皮疹、惡心、心絞痛、頭痛、疲勞、上呼吸道感染、尿路感染等。嚴重不良事件包括LVEF<50%、陣發(fā)性室性心動過速、心房顫動、暈厥、應(yīng)激性心肌病、收縮功能障礙等。其中,LVEF均為一過性下降,在停藥數(shù)周后LVEF可恢復(fù)至原有水平。整體不良事件中,76%～80%為輕度,19%～21%為中度,總體均可耐受;其中心房顫動為常見的嚴重不良事件。但因HCM患者本身可能誘發(fā)心房顫動,目前尚無確切證據(jù)證實新發(fā)房顫與Mavacamten治療的相關(guān)性[7,20]。

研究顯示,在HCM貓模型中將Aficamten以2 mg/kg給藥后6 h,跨LVOT壓力梯度可顯著降低,收縮功能減弱引起反射性心動過速,心率可增加22次/min;而應(yīng)用0.3 mg/kg劑量后,跨LVOT壓力梯度的降低程度相似,心率無明顯增快[21]。在一項使用Aficamten的Ⅰ期雙盲臨床實驗研究中,Aficamten表現(xiàn)出良好的安全性與耐受性,未觀察到嚴重的不良事件,生命體征、心電圖及實驗室檢測結(jié)果均未發(fā)生有臨床意義的改變。在Ⅱ期REDWOOD-HCM臨床試驗(oHCM患者接受Aficamten以5 mg、10 mg、15 mg劑量遞增治療)期間,共發(fā)生2例嚴重不良事件,1例在安慰劑組,1例在Aficamten組,2例嚴重不良事件均與治療無關(guān),也未導(dǎo)致治療提前終止[22]。

3.3 指南及會議評價

第71屆美國心臟病學(xué)會科學(xué)年會(ACC 2022)公布了關(guān)于Mavacamten治療oHCM的最新臨床研究,三項臨床隊列研究結(jié)果均為HCM治療提供了新的證據(jù)和方向[16]。在2022年8月進行的歐洲心臟病學(xué)年會心力衰竭大會上,美國HCM和淀粉樣變性中心Ahmad Masri博士發(fā)布了REDWOOD-HCM擴展研究的最新結(jié)果,顯示Aficamten可安全、有效地降低oHCM患者的跨LVOT壓力梯度,同時緩解心力衰竭癥狀[18,23]。

目前Mavacamten已經(jīng)獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心“突破性療法”認定;2022年4月28日美國食品和藥物管理局已批準Mavacamten用于治療有癥狀性NYHA 心功能Ⅱ～Ⅲ級的HCM成人患者。中國正在同步開展Ⅰ期和Ⅲ期臨床試驗。期待未來盡快得到更多臨床證據(jù),并探索適合臨床診療的簡化用藥方案,從而早日將Mavacamten用于HCM臨床治療,讓更多患者獲益[13,24-25]。

4 結(jié)語

總之,HCM作為基因遺傳性心肌病,因心肌蛋白抑制劑的問世使得HCM具有良好治療前景。Mavacamten在美國獲批使用可進一步擴大HCM和oHCM患者研究樣本量,在目前的臨床隊列研究的基礎(chǔ)上,獲得更可靠的數(shù)據(jù)。同時,區(qū)別于國外臨床研究樣本的種族、生存環(huán)境限制,期待亞洲地區(qū)大范圍開展心肌蛋白抑制劑的臨床隨機對照研究。此外,對于發(fā)展至oHCM進行SRT的患者,術(shù)后是否使用心肌蛋白抑制劑治療尚無相關(guān)研究;而心肌蛋白抑制劑與心律失常的發(fā)生是否相關(guān)、藥物的禁忌證、與其他治療藥物的相互作用等也需繼續(xù)進行探討。

利益沖突:無