任雪，劉愛(ài)連，陳麗華，宋清偉，王楠，林良杰，王家正，張祎

前列腺癌(prostate cancer，PCa)與前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是老年男性常見(jiàn)的前列腺疾病，PCa是目前全球男性發(fā)病率第二高的惡性腫瘤，居男性癌癥死因的第五位[1]；而B(niǎo)PH為前列腺的非癌性增生，其主要表現(xiàn)為前列腺肥大[2]。正確診斷PCa與BPH是決定患者治療及預(yù)后方式的關(guān)鍵。MRI具有高組織分辨率，已廣泛應(yīng)用于前列腺疾病的診斷，但由于PCa與BPH的影像表現(xiàn)常有重疊，使得臨床對(duì)于兩者的鑒別診斷存在一定困難[3]。酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移加權(quán)(amid proton transfer weighted，APT)成像作為一種新型的MRI技術(shù)，可以無(wú)創(chuàng)性地探測(cè)體內(nèi)大分子蛋白質(zhì)的含量，目前已在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷中得到廣泛應(yīng)用[4]；脂肪和R2*定量成像(multi-echo two-point DIXON-Quant，mDIXON-Quant)技術(shù)在脂肪評(píng)估和鐵定量方面更具優(yōu)勢(shì)[5]，目前mDIXON-Quant應(yīng)用于前列腺的研究國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道，本研究旨在評(píng)估APT聯(lián)合mDIXON-Quant序列對(duì)PCa與BPH的鑒別診斷價(jià)值。

材料與方法

1.病例資料

回顧性搜集我院2019年6月-2021年6月間于術(shù)前2周行3.0T MRI檢查，且同時(shí)行APT與mDIXON-Quant序列檢查的前列腺病變患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①可配合MRI檢查，圖像清晰；②患者在MRI檢查后兩周內(nèi)行超聲引導(dǎo)下經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢或手術(shù)病理證實(shí)；③患者臨床資料完整。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往行內(nèi)分泌治療、放化療及手術(shù)治療患者；②圖像質(zhì)量差，偽影嚴(yán)重；③無(wú)病理結(jié)果(出入組路線(xiàn)圖見(jiàn)圖1)。最后本研究共納入患者72例，其中PCa患者34例，年齡54～94歲，平均(68.882±8.369)歲；BPH 患者38例，年齡39～87歲，平均(66.684±9.103)歲。

圖1 患者出入組路線(xiàn)圖。

2.檢查方法

所有患者均于術(shù)前2周內(nèi)在3.0T MRI掃描儀(Ingenia CX,Philips Healthcare,Nertherlands)上行MRI檢查。檢查前禁食禁水4 h，清潔灌腸，排空尿液；患者取仰臥位，用腹帶下加海綿墊對(duì)盆腔加壓以減輕呼吸運(yùn)動(dòng)偽影。使用32通道腹部線(xiàn)圈，行常規(guī)T1WI、T2WI抑脂、DWI、APT與mDIXON-Quant序列掃描，各序列掃描參數(shù)見(jiàn)表1。

表1 各序列掃描參數(shù)

3.數(shù)據(jù)后處理

將MRI掃描得到的圖像傳至ISP 工作站(IntelliSpace Portal，Philips Healthcare)，經(jīng)工作站后處理分析得到APT圖像及mDIXON-Quant的參數(shù)圖FF、R2*和T2*。由兩位分別具有2年和5年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生對(duì)圖像進(jìn)行分析、測(cè)量。PCa患者結(jié)合T2WI及DWI圖像確定病灶位置，而B(niǎo)PH患者取彌漫性增生的中央腺體。對(duì)于有多個(gè)病灶的PCa患者，選取最大病灶進(jìn)行分析。以DWI圖像為參考，在APT與DWI融合圖上勾畫(huà)感興趣區(qū)(region of interest，ROI)，于病灶最大層面放置3個(gè)ROI取均值，計(jì)算病灶的APT值。同樣，以DWI圖像為參考在mDIXON-Quant與DWI的融合圖上勾畫(huà)3個(gè)ROI取均值，計(jì)算病灶的FF、R2*、T2*值。ROI放置原則：①ROI取圓形，PCa患者ROI大小根據(jù)病灶大小變化，面積約占病灶大小的2/3；BPH患者ROI大小為50～70 mm2；②ROI的勾畫(huà)避開(kāi)正常解剖結(jié)構(gòu)如尿道、精囊腺等，同時(shí)避開(kāi)出血、壞死、囊變區(qū)域；③ROI與病灶邊緣保持一定距離以避免容積效應(yīng)的影響(圖2、3)。

圖2 前列腺癌伴雙側(cè)精囊腺受累，男，66歲。a)T2WI圖像示前列腺左前部外周帶不均勻稍高信號(hào)； b) DWI圖像示左前部外周帶呈明顯高信號(hào)； c) APT融合圖示左側(cè)外周帶呈相對(duì)高信號(hào)； d) mDIXON-Quant FF圖,定量分析指標(biāo)(3個(gè)ROI均值)FF=2.667%; e) mDIXON-Quant R2*圖，定量分析指標(biāo)(3個(gè)ROI均值)R2*=22.767s-1; f) mDIXON-Quant T2*圖，定量分析指標(biāo)(3個(gè)ROI均值)T2*=55.167ms。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。使用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficients，ICC)檢驗(yàn)兩位觀(guān)察者間測(cè)量的一致性(ICC>0.75為一致性很好，ICC為0.50～0.75為一致性良好，ICC<0.5為一致性很差)。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)來(lái)評(píng)估各參數(shù)的正態(tài)性，由于各參數(shù)值均不符合正態(tài)分布，PCa組與BPH組的APT、FF、R2*、T2*值比較采用U檢驗(yàn)。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線(xiàn)分析APT和FF、R2*、T2*值對(duì)PCa與BPH的鑒別診斷效能，獲得曲線(xiàn)下面積(area under curve，AUC)，AUC>0.9為診斷效能高，AUC為0.7～0.9為診斷效能中等，AUC為0.5～0.7為診斷效能低。利用約登指數(shù)最大原則，記錄診斷PCa的閾值以及相應(yīng)敏感度、特異度。使用Logistic回歸分析和ROC圖以對(duì)比分析APT、mDIXON-Quant以及兩者聯(lián)合的診斷效能；使用Delong檢驗(yàn)兩兩比較AUC之間的差異。使用Spearman檢驗(yàn)兩個(gè)序列有差異參數(shù)的相關(guān)性，0.8≤∣r∣<1為高度相關(guān)，0.5≤∣r∣<0.8為中度相關(guān)，0.3≤∣r∣<0.5為低度相關(guān)，∣r∣<0.3為弱相關(guān)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.兩位觀(guān)察者測(cè)量數(shù)據(jù)的一致性檢驗(yàn)

兩位觀(guān)察者測(cè)得APT值、FF值、R2*值、T2*值的ICC分別為0.994、0.978、0.860、0.966，一致性均良好。

2.兩組病變APT與mDIXON-Quant序列定量參數(shù)比較

PCa組與BPH組間APT、mDIXON-Quant各定量參數(shù)的比較結(jié)果見(jiàn)表2，PCa組與BPH組的APT值、FF、R2*、T2*值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，PCa組的APT值、FF值、R2*值明顯高于BPH組，PCa組的T2*值明顯低于BPH組。

表2 PCa組與BPH組的APT、mDIXON-Quant各定量參數(shù)比較結(jié)果 [M(P25,P75)]

3.ROC曲線(xiàn)分析

ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示，APT、FF、R2*、T2*值鑒別診斷PCa與BPH的AUC分別為0.805、0.870、0.656、0.655(表3)；FF值的診斷效能最佳，顯著高于R2*(P=0.002)和T2*(P=0.002)。APT與mDIXON-Quant聯(lián)合的AUC增加至0.913，其診斷效能優(yōu)于APT(P=0.041)和mDIXON-Quant(P=0.032)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4、圖4)。

圖4 APT、mDIXON-Quant鑒別診斷PCa與BPH的ROC曲線(xiàn)。a)APT及mDIXON-Quant各項(xiàng)參數(shù)FF、R2*、T2*值鑒別診斷PCa與BPH的ROC曲線(xiàn)； b) APT、mDIXON-Quant及兩者聯(lián)合鑒別診斷PCa與BPH的ROC曲線(xiàn)。

表3 APT、mDIXON-Quant各定量參數(shù)鑒別診斷PCa與BPH的效能比較

表4 APT、mDIXON-Quant及兩者聯(lián)合對(duì)鑒別診斷PCa與BPH的效能比較

4.相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，APT值與FF值、FF值與R2*值之間存在低度正相關(guān)， FF值與T2*值之間存在低度負(fù)相關(guān)，R2*值與T2*值之間存在高度負(fù)相關(guān)(表5)。

表5 兩個(gè)序列中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異參數(shù)的相關(guān)性分析結(jié)果

討 論

PCa是世界上最常見(jiàn)的男性惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于肺癌[6]。BPH是一種由增生引起的非癌性前列腺體積增大，它不僅會(huì)引起下尿路癥狀，降低患者的生活質(zhì)量，而且還與某些男性泌尿系統(tǒng)腫瘤有關(guān)，如PCa和膀胱癌[7]。目前鑒別PCa與BPH主要依據(jù)直腸指診(digital rectal examination，DRE)和血清前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)，以經(jīng)直腸超聲引導(dǎo)的前列腺活檢(transrectal ultrasound-guided prostate biopsy，TRUSPB)作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[8]。然而PSA對(duì)前列腺癌診斷的特異性較差，在某些前列腺增生患者中也可觀(guān)察到PSA水平增高，而TRUSPB作為一種有創(chuàng)的組織學(xué)檢查方法，可增加患者創(chuàng)傷以及手術(shù)過(guò)程中明顯的不適和并發(fā)癥，因此，開(kāi)發(fā)新的有效的、無(wú)創(chuàng)的方法來(lái)鑒別PCa與BPH十分重要[9]。

圖3 前列腺增生患者，男，56歲。a)T2WI示前列腺右側(cè)外周帶稍低信號(hào)；b) DWI示病灶呈相對(duì)高信號(hào)；c) APT融合圖示前列腺組織呈相對(duì)低信號(hào)；d) mDIXON-Quant FF圖，定量分析指標(biāo)(3個(gè)ROI均值)FF=1.267%；e)mDIXON-Quant R2*圖，定量分析指標(biāo)(3個(gè)ROI均值)R2*=12.433s-1；f) mDIXON-Quant T2*圖，定量分析指標(biāo)(3個(gè)ROI均值)T2*=79.933ms。

由于MRI具備較高的軟組織分辨力，常規(guī)前列腺M(fèi)RI掃描即可較好地顯示前列腺的解剖結(jié)構(gòu)，臨床常采用T2信號(hào)強(qiáng)度區(qū)分PCa與BPH，但仍有部分BPH在T2WI上表現(xiàn)的信號(hào)強(qiáng)度與PCa相似，易受醫(yī)師主觀(guān)因素影響而造成誤診[10]。隨著功能性MRI的發(fā)展，滿(mǎn)足了對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和與疾病有關(guān)的代謝變化的評(píng)價(jià)需求，使人體內(nèi)生理和生化反應(yīng)過(guò)程實(shí)現(xiàn)了一定程度的可視化和定量分析[11]。目前擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(dynamic contrastenhanced MRI,DCE-MRI)等MRI技術(shù)均逐漸應(yīng)用于PCa的診斷和研究中。然而相關(guān)研究表明，PCa與BPH在DWI和DCE-MRI影像表現(xiàn)及定量指標(biāo)上有重疊表現(xiàn)，漏診率和誤診率較高[12,13]，本研究采用兩種較少應(yīng)用于前列腺的功能性MRI序列APT和mDIXON-Quant，旨在評(píng)估APT和mDIXON-Quant序列鑒別診斷PCa與BPH的價(jià)值。

APT成像作為一種新興的分子成像技術(shù)，是化學(xué)交換飽和轉(zhuǎn)移(chemical exchange saturation transfer，CEST)技術(shù)的一個(gè)分支，其可通過(guò)探測(cè)水質(zhì)子信號(hào)的高低，間接反映組織內(nèi)與之結(jié)合的蛋白質(zhì)或其他大分子的含量，從而達(dá)到無(wú)創(chuàng)性測(cè)量組織內(nèi)蛋白質(zhì)含量的目的[14,15]。蛋白質(zhì)作為維持穩(wěn)態(tài)及細(xì)胞功能的重要成分，其在組織內(nèi)含量的變化可有效反映細(xì)胞的活性及增殖狀態(tài)，而前列腺良、惡性病變的細(xì)胞增殖狀態(tài)明顯存在差異，因此其對(duì)于腫瘤的檢測(cè)與診斷具有重要意義。

APT信號(hào)的變化取決于酰胺質(zhì)子與水質(zhì)子的交換速率，兩者的交換速率主要受到體內(nèi)蛋白質(zhì)或多肽中酰胺質(zhì)子的濃度及PH值的影響[16]，當(dāng)PH值處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，相應(yīng)區(qū)域內(nèi)蛋白質(zhì)或多肽中酰胺質(zhì)子的濃度增加，則可交換的氨基質(zhì)子增加，相應(yīng)的APT值增大。本研究中，PCa組的APT值明顯高于BPH組，這與Jia等[17]、殷慧佳等[18]的研究結(jié)果一致，分析其病理基礎(chǔ)為：正常前列腺組織是由排列疏松的腺體、較大的細(xì)胞外間隙和充滿(mǎn)液體的腺腔組成，而在前列腺癌組織中，細(xì)胞排列緊密，細(xì)胞間隙變小，體積變小。腺腔減少，腫瘤組織分泌的大分子及多肽增多[19]，從而導(dǎo)致病變區(qū)域APT值升高；而B(niǎo)PH主要表現(xiàn)為腺體及纖維間質(zhì)組織的增生，組織內(nèi)蛋白質(zhì)及相關(guān)代謝產(chǎn)物的含量增多不明顯，因此其APT值沒(méi)有明顯變化[16]。

mDIXON-Quant是采用梯度回波序列進(jìn)行3D采集，一次屏氣采集6個(gè)回波，結(jié)合7峰值脂肪模型和T2*校正，得到解剖組織的高質(zhì)量3D脂肪分?jǐn)?shù)圖，可以直接測(cè)量組織的脂肪分?jǐn)?shù)[20]。FF值作為脂肪含量的定量評(píng)估指標(biāo)，已被證實(shí)對(duì)測(cè)定甘油三酯含量敏感[21]。本研究中PCa的FF值明顯高于BPH，這可能是由于PCa發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在多種途徑的脂代謝異常[22]，Merino Salvador等[23]的研究表明，腫瘤細(xì)胞中的脂質(zhì)代謝發(fā)生了高度變化，不同于正常細(xì)胞攝取外源性脂肪酸，腫瘤細(xì)胞新生脂肪生成增加，有利于細(xì)胞膜和信號(hào)分子的生成，為癌細(xì)胞提供生長(zhǎng)所需要的脂質(zhì)成分及必要的能量來(lái)源，從而導(dǎo)致本研究中前列腺癌FF值明顯增高。PCa的R2*值高于BPH，T2*值低于BPH，這是由于T2*與鐵濃度呈負(fù)相關(guān)，R2*根據(jù)R2*=1000/T2*的關(guān)系轉(zhuǎn)換[24]，因此呈正相關(guān)，而前列腺癌組織的異常代謝，腫瘤細(xì)胞增殖活躍，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞數(shù)量增加及代謝水平升高，以及腫瘤血管的結(jié)構(gòu)不完整和功能受損，加重了組織乏氧[25]，因此PCa的R2*值高于BPH，T2*值低于BPH；此外，前列腺癌組織的異常代謝使得巨噬細(xì)胞對(duì)正常存儲(chǔ)于細(xì)胞內(nèi)的含鐵血黃素進(jìn)行重新分配，從而導(dǎo)致局部代謝鐵沉積[26]，也可導(dǎo)致前列腺癌R2*值的增高。Xin等[25]通過(guò)評(píng)估ESWAN序列得到定量參數(shù)R2*和T2*，研究得出R2*值、T2*值鑒別PCa與BPH的AUC分別為0.705 (P=0.0001)、0.685 (P=0.0006)。以上研究結(jié)果表明，PCa的發(fā)展過(guò)程中，腫瘤組織異常代謝，氨基酸與脂質(zhì)代謝水平顯著增加，也可導(dǎo)致組織內(nèi)乏氧水平的差異，較高的細(xì)胞繁殖能力，可使得組織內(nèi)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及相關(guān)代謝產(chǎn)物增多，組織內(nèi)乏氧程度增加，反之亦然，這可能是APT值與FF值、FF值與R2*值之間存在低度正相關(guān)性的原因；而由于R2*根據(jù)R2*=1000/T2*的關(guān)系轉(zhuǎn)換，因此R2*值與T2*值之間存在高度負(fù)相關(guān)。除此之外，本研究結(jié)果也顯示，APT和mDIXON-Quant聯(lián)合對(duì)鑒別診斷PCa與BPH的效能均高于單獨(dú)的APT和mDIXON-Quant序列，克服了單種MRI檢測(cè)的局限性，提高了鑒別診斷PCa與BPH的效能。

本研究存在以下局限性：APT與mDIXON-Quant 序列的掃描層厚不同，勾畫(huà)ROI時(shí)不同序列圖像之間未能做到完全匹配，可能會(huì)對(duì)部分結(jié)果造成偏差；樣本量較少，納入的部分病例為常規(guī)MRI診斷明確的前列腺癌與前列腺增生，對(duì)于常規(guī)MRI難以鑒別的前列腺癌和前列腺增生，需要累積樣本量后行進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，APT和mDIXON-Quant均可作為鑒別PCa與BPH的影像學(xué)方法，且兩者結(jié)合有利于提高前列腺疾病鑒別診斷的效能。