劉 強 王吉勝 綜述 陳紅兵 審校

(甘肅省武威腫瘤醫(yī)院胃腸外科，武威 733000)

隨著我國人群飲食習慣改變和人口老齡化，結直腸癌發(fā)病率逐年增加，其發(fā)病率和死亡率分別占我國惡性腫瘤的第4位和第5位[1]。亞洲結直腸癌中超過50%為直腸癌，而歐洲和北美為40%以下[2]。以手術為主的綜合治療是直腸癌主要治療方法，隨著微創(chuàng)治療技術與理念的發(fā)展，醫(yī)患雙方均不止?jié)M足于腫瘤的根治性切除，對術后并發(fā)癥的控制及審美要求亦越來越高。常規(guī)腹腔鏡結直腸癌根治術后需在腹壁做一小切口取出標本[3]。肛門、陰道、口腔屬于與體外相通的自然解剖通道，經(jīng)自然腔道取標本手術(natural orifice specimen extraction surgery，NOSES)應運而生，歷經(jīng)十余年發(fā)展，有效降低手術并發(fā)癥，增加微創(chuàng)效果，成為微創(chuàng)外科領域的“新星”。2021年中國開展NOSES的醫(yī)院有373家，共開展20 799例，其中結直腸腫瘤占85.8%[4]。但全國范圍內(nèi)開展尚不均衡，其本身亦存在一些局限與爭議，是未來需要突破的方向和重點。本文就NOSES相關研究報道進行綜述，使更多結直腸腫瘤特別是中低位直腸癌患者獲益。

1 NOSES的興起及相關概念

NOSES是近幾年微創(chuàng)治療領域的熱點技術，但NOSES概念的提出卻有數(shù)十年歷史。Stewart等[5]1991年完成1例腹腔鏡結腸平滑肌肉瘤切除經(jīng)陰道切開取出標本，Nezhat等[6]1992年報道16例腹腔鏡部分直腸切除經(jīng)陰道取出標本，F(xiàn)ranklin等[7]1993年報道腹腔鏡結腸切除經(jīng)肛門取出標本，此后經(jīng)自然腔道取出結直腸良、惡性腫瘤標本的報道陸續(xù)出現(xiàn)，使NOSES“雛形”不斷清晰與具體化。然而處于探索階段的新技術，由于術中操作技術及術后并發(fā)癥等問題，安全性與可行性缺乏有力的循證醫(yī)學證據(jù)支持，一度處于停滯階段。直至2004年Kalloo等[8]提出經(jīng)自然腔道內(nèi)鏡手術(natural orifice transluminal endoscopic surgery，NOTES)的概念，2008年Palanivelu等[9]報道7例腹腔鏡結直腸腫瘤手術經(jīng)陰道取標本，避免腹壁做輔助切口，隨訪1年無腫瘤復發(fā)和轉移跡象，并將此術式正式命名為“NOSES”。我國結直腸腫瘤手術NOSES起步較晚，2008年何力等[10]報道25例腹腔鏡直腸癌及乙狀結腸癌根治術經(jīng)肛門取標本，2010年王錫山等[11]完成2例經(jīng)陰道直腸腫瘤NOTES，2012年潘華峰等[12]報道15例機器人直腸癌根治術經(jīng)肛門取出標本。為了便于學術交流，王錫山[13]于2015年系統(tǒng)提出結直腸NOSES理念，2017年中國NOSES聯(lián)盟和中國醫(yī)師協(xié)會結直腸腫瘤專業(yè)委員會NOSES專委會正式成立，發(fā)布《結直腸腫瘤經(jīng)自然腔道取標本手術專家共識(2017版)》[14]并肯定了這一命名，對NOSES技術的推廣具有里程碑式意義。2019年，中國NOSES聯(lián)盟修訂并發(fā)布《結直腸腫瘤經(jīng)自然腔道取標本手術專家共識(2019版)》[15](以下簡稱《共識》)，對結直腸腫瘤NOSES理論技術體系進行補充、更新和完善，起規(guī)范引領作用，更好地指導臨床。截至目前，國內(nèi)已有數(shù)百個中心開展NOSES，達到一定規(guī)模。

《共識》[15]中定義NOSES為：使用腹腔鏡、機器人、肛門內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(transanal endoscopic miorosurgery，TEM)或軟質(zhì)內(nèi)鏡等設備平臺完成腹盆腔內(nèi)各種常規(guī)手術操作(切除與重建)，經(jīng)人體自然腔道(肛門、陰道或口腔)取標本的腹壁無輔助切口手術。該定義相較于2017版，補充了機器人設備平臺的使用，并拓寬了NOSES應用范圍：從完成腹腔內(nèi)操作改為腹盆腔內(nèi)操作，以促進推廣?！豆沧R》推薦結直腸NOSES術式共10種，中低位直腸癌NOSES包括3種，見表1。其中NOSES Ⅰ操作方式進一步完善，包括A法(外翻法)，B法(改良外翻法)，C法(結腸肛管吻合術，Parks法)，D法(經(jīng)括約肌間隙切除術，ISR法)，E法(結腸經(jīng)肛管拉出術，Bacon法)和F法(Petr V.Tsarkov提出)。根據(jù)取標本途徑NOSES分3種：經(jīng)肛門、經(jīng)陰道與經(jīng)口。中低位直腸癌NOSES主要經(jīng)肛門取標本。根據(jù)取標本方式，結直腸癌NOSES分為外翻切除式(specimen eversion and extra-abdominal resection，EVER)、拉出切除式(specimen extraction and extra-abdominal resection，EXER)、切除拖出式(intra-abdominal resection and specimen extraction，IREX)3種，見表2。Guan等[16]比較3種取標本方式的臨床結局，研究納入符合標準的268例直腸癌患者，其中EVER組83例(31%)，EXER組75例(28%)，IREX組110例(41%)，結果顯示腫瘤位置是術式選擇最關鍵的因素(P<0.001)；術后總并發(fā)癥發(fā)生率為12.3%，其中EVER組18.1%，EXER組13.3%，IREX組7.3%，3組吻合口漏、吻合口出血、腹腔內(nèi)膿腫發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；與早期患者相比，晚期患者的長期生存率更差，但3種技術之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。臨床可根據(jù)患者情況參考選擇。

表1 中低位直腸癌NOSES術式及命名

表2 結直腸癌NOSES取標本方式

2 中低位直腸癌NOSES的現(xiàn)狀

NOSES更新發(fā)展速度快，理論技術體系變化明顯。由中國NOSES聯(lián)盟發(fā)起的2017年全國79家醫(yī)院NOSES手術開展情況的調(diào)查[17]中，累計病例達718例，腹腔鏡直腸前切除NOSES最多，占76.2%(547/718)。至2019年6月，中國醫(yī)師協(xié)會結直腸腫瘤專業(yè)委員會NOSES專委會臨床數(shù)據(jù)中心統(tǒng)計顯示，我國參與結直腸NOSES(CRC-NOSES)臨床研究的醫(yī)學中心共298家，計入數(shù)據(jù)統(tǒng)計的手術達4084例。2021年《中國經(jīng)自然腔道取標本手術開展現(xiàn)狀分析》[4]顯示，開展NOSES的醫(yī)院有373家，開展總例數(shù)為20 799例，結直腸腫瘤占85.8%。如此迅速的普及得益于眾多腫瘤外科醫(yī)師不斷的探索和追求，腹腔鏡設備的不斷更新，內(nèi)鏡技術的日趨成熟，?？茖W術組織的成立及多媒體對NOSES的正確解讀宣傳，更得益于NOSES在低位、超低位直腸癌保肛手術方面表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢[18]：與常規(guī)腹腔鏡相比，NOSES Ⅰ式A、B法可以使腸管黏膜完全暴露于體外，便于術者準確判斷腫瘤遠切緣距離并一次性完成直腸遠切端閉合。

手術在直腸癌治療中發(fā)揮著重要作用，是根治性治療的基石。全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)是標準的腫瘤手術方式，直腸癌的手術方法從開腹手術、腹腔鏡手術到經(jīng)肛門內(nèi)鏡顯微手術和機器人手術，再到直腸癌NOSES。腹腔鏡手術具有住院時間短，傷口感染少，腸功能恢復快等優(yōu)點；機器人手術克服傳統(tǒng)腹腔鏡手術的先天局限性(如學習曲線長)，并提供新的功能，如當需要更精細操作時，可以完全過濾震顫，提供三維立體高清放大視圖，七維度自由器械運動提高操作靈活性。故NOSES多應用腹腔鏡或機器人設備平臺。對于中低位直腸癌，腹腔鏡輔助低位前切除術(low anterior resection，LAR)和機器人輔助LAR均被臨床實踐證明安全、有效，具有良好的腫瘤預后，并減少術后疼痛，縮短住院時間，但都需要腹壁輔助切口取標本，腹壁輔助切口是術后疼痛、傷口感染和切口疝的主要原因，NOSES在一定程度上克服這些問題，具有安全性和可行性[3]。然而Efetov等[19]報道NOSES Ⅰ式在腸管完全外翻期間可能損傷結腸黏膜，以及在第一次橫切后難以控制的直腸殘端縮回，影響手術預后。

3 中低位直腸癌NOSES的局限與爭議

NOSES術后疼痛輕、住院時間短、腹壁美觀的先天優(yōu)勢毋庸置疑，臨床研究也證明了其安全性、可行性。然而對中低位直腸癌的NOSES，手術適應證把握不嚴或標本取出操作不規(guī)范，可能增加術后并發(fā)癥發(fā)生率，不能保證無菌無瘤原則，手術時間較常規(guī)腹腔鏡手術長(完全腹腔鏡下腸管切除、吻合是NOSES技術難點之一)，腹腔鏡下切除并取出標本而不損害括約肌功能具有技術挑戰(zhàn)性，是需要思考和解決的問題。

3.1 適應證與禁忌證

NOSES的可行性已在結直腸手術中得到證實，隨著失敗病例的發(fā)生，選擇合適的適應證是手術成功的先決條件。目前國內(nèi)外對NOSES適應證的觀點尚不一致。Izquierdo等[20]認為，NOSES應選擇體重指數(shù)(BMI)<30、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(ASA)分級≤Ⅲ級、標本直徑<6.5 cm的患者，而在其他人群的應用，特別是BMI>30和有明顯基礎病的患者，需要進一步研究。2018年王錫山[21]指出，在符合常規(guī)腹腔鏡手術適應證的基本前提下，NOSES特有適應證應準確理解，結合患者實際情況評估，包括標本大小、腫瘤浸潤深度和BMI三因素：腫瘤浸潤深度以T2～T3為宜，經(jīng)直腸NOSES的標本環(huán)周直徑<3 cm為宜，經(jīng)陰道NOSES的標本環(huán)周直徑3～5 cm為宜；相對禁忌證包括腫瘤局部病期較晚、病灶較大、肥胖(BMI≥30)。我國2019版《共識》[15]對NOSES適應證也提出了具體要求，主要包括：腫瘤浸潤深度以T2～T3為宜，經(jīng)肛門取標本要求標本最大環(huán)周直徑<5 cm為宜。

面對不同適應證標準，國內(nèi)外均有研究可供參考。Wang等[22]的回顧性研究納入連續(xù)的412例直腸癌、乙狀結腸癌腹腔鏡NOSES，排除手術取消38例和中轉開放手術6例后，經(jīng)直腸NOSES成功278例(75.5%)，失敗90例(24.5%)，多因素分析顯示BMI≥25(OR=3.510，95%CI：1.333～9.243，P=0.011)，腸系膜厚(OR=1.069，95%CI：1.032～1.107，P<0.001)，腫瘤最大徑≥5 cm(OR=2.827，95%CI：0.094～7.302，P=0.032)，腫瘤T分期Ⅲ、Ⅳ期(OR=2.831，95%CI：1.258～6.369，P=0.012)是影響NOSES成功的因素。楊飖等[23]認為，把握NOSES適應證應考慮標本和通道出口2個關鍵因素：腫瘤最大徑<5 cm、腫瘤距肛門<5 cm最適合經(jīng)肛門取標本，并確保通道出口容受性，排除狹窄可能。Huang等[24]建議選擇骨性骨盆較寬較淺、骨盆出口較寬較短者實施NOSES。對于分期較晚的直腸癌，朱哲等[25]報道T4a期高位直腸癌及乙狀結腸癌行標本經(jīng)肛門拖出NOSES的可行性。因此，對中低位直腸癌NOSES適應證的把握應根據(jù)精確的術前評估和腹腔鏡技術條件等，切實做到安全、有效，使患者獲益最大化。

3.2 無菌無瘤操作

理論上講，直腸癌NOSES腹腔內(nèi)切開腸管、經(jīng)肛門取出標本、吻合器抵釘座置入操作無法避免腸內(nèi)容物外溢，有增加腹腔感染、腫瘤播散風險，這也是NOSES無菌無瘤操作最具爭議之處。Ngu等[26]對5例腹腔鏡結直腸手術經(jīng)肛門取標本的NOSES進行短期細菌學、腫瘤學和功能性結果觀察，結果表明NOSES是安全的，長期腫瘤學結果需要繼續(xù)隨訪確定。Gündogan等[27]報道1例左側結腸腺癌腹腔鏡左半結腸切除術經(jīng)陰道取標本，術后1年腫瘤陰道復發(fā)。對中低位直腸癌，經(jīng)肛門取標本較多。彭健等[28]收集30例腹腔鏡結直腸癌根治術NOSES術后腹腔沖洗液進行腫瘤細胞學檢測和細菌培養(yǎng)，腫瘤細胞陽性率為0，細菌培養(yǎng)陽性率33%(10/30)，但均無盆腹腔感染，認為結直腸癌NOSES達到常規(guī)腹腔鏡結直腸癌根治術的無菌無瘤要求。Ouyang等[29]的研究中，NOSES組96例，常規(guī)腹腔鏡組89例，腹腔灌洗液細菌陽性率分別為34.4%和32.6%(P=0.80)，腫瘤細胞陽性率分別為7.3%和9.0%(P=0.67)，腫瘤浸潤深度T4(OR=20.47，95%CI：1.241～337.661，P=0.04)、淋巴結轉移N1(OR=5.445，95%CI：1.412～20.991，P=0.01)和N2(OR=6.315，95%CI：1.458～27.348，P=0.01)是腹腔灌洗液腫瘤細胞陽性的獨立預測因子，NOSES和常規(guī)腹腔鏡組局部無復發(fā)生存期差異無統(tǒng)計學意義(HR=0.909，95%CI：0.291～2.840，P=0.87)，研究認為，與傳統(tǒng)腹腔鏡手術相比，NOSES符合無菌無瘤技術原則。

我們認為，雖然在標本取出過程中使用保護性裝置力求達到無菌無瘤，但NOSES組腹腔灌洗液細菌學和腫瘤學仍有陽性，分析原因可能是增殖和潛在轉移的腫瘤細胞在手術切除之前或期間從原發(fā)部位脫落，以及術中標本取出操作技巧、團隊合作欠佳導致腸內(nèi)容物流出繼發(fā)腹腔感染。對此，務必加強術前腸道準備，預防性使用抗生素，治療性腹腔化療，團隊同步協(xié)作能力訓練及NOSES相關理論體系學習，以盡量保證無菌無瘤操作。

3.3 手術時間長問題

手術時間長在一定程度上是對手術團隊對手術認知與操作的衡量和考驗。中低位直腸癌NOSES手術較耗時、具有挑戰(zhàn)性之處在于腹腔鏡下腸管切除和吻合，經(jīng)自然腔道取標本是NOSES核心步驟，完成時間受個體解剖差異、手術方式選擇的影響，故NOSES手術時間比常規(guī)腹腔鏡手術長。裴煒等[30]的研究納入172例NOSES Ⅳ式結直腸癌手術(經(jīng)肛門拖出標本的腹腔鏡高位直腸前切除術)，其中21例(12.2%)發(fā)生腹盆腔感染、吻合口漏、腹腔出血等并發(fā)癥，多因素分析顯示手術時間≥135 min是NOSES Ⅳ式術后并發(fā)癥發(fā)生的獨立預后因素(OR=3.317，95%CI：1.024～10.747，P=0.046)。適用于中低位直腸癌的NOSES Ⅰ式和Ⅱ式尚無這方面的分析。

對此，我們可以從《共識》[15]中尋找解決依據(jù)。直腸NOSES手術消化道重建首選結腸-直腸端端吻合，全直腸切除者采用結腸-肛管吻合，吻合方式多為經(jīng)肛門手工吻合；對于中低位直腸吻合保肛手術，也可采取經(jīng)肛門吻合口加固縫合。此外，2019年國際結直腸癌NOSES共識[31]提出NOSES應由腹腔鏡操作經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生開展，并嚴格遵守直腸癌經(jīng)肛門取標本的指征，這直接決定了該技術的可行性、有效性?？傊?guī)范熟練使用器械基礎上合理選擇手術方式，術中靈活應對個體差異，是提高手術效率、縮短手術時間的關鍵。

3.4 保肛挑戰(zhàn)

隨著對肛腸解剖學、直腸腫瘤學特征的理解和手術技術的進步，盡量減少手術創(chuàng)傷，保留肛門功能，避免永久性造口，提高低位、超低位直腸癌患者的生活質(zhì)量，一直是關注的焦點和不懈的追求。直腸癌NOSES雖然在很大程度上降低術后并發(fā)癥，滿足審美需求，然而在保肛要求方面仍然存在問題。例如，低位、超低位直腸癌NOSES沒有專門的擴肛手術設備，通過肛門入路進行觀察和精確切除存在困難。此外，對于骨盆深而窄者，低水平吻合亦很困難。直線吻合器置入需要對殘端進行牽引，并在遠端額外切除2～4 cm[32]。與手工縫合相比，吻合器在直腸癌術后的并發(fā)癥發(fā)生率較高，釘片作為異物可能引起炎癥反應，導致術后吻合口狹窄。

Zhuang等[33]使用一種自主研發(fā)的器械對19例超低位直腸癌行NOSES，命名為精確保留括約肌功能手術(precision functional sphincter-preserving surgery，PPS)，以實現(xiàn)超低位直腸癌精確切除腫瘤和保留括約肌功能，值得借鑒學習，打開突破保肛挑戰(zhàn)的思路。

4 小結

中低位直腸癌NOSES從逐年增多到迅速普及，其安全性、可行性及微創(chuàng)性均獲得可喜進展。雖然尚存在一些局限與爭議，但在手術技術不斷探索、手術設備不斷完善、行業(yè)規(guī)范科學引領及更多高級別循證醫(yī)學證據(jù)支持基礎上終將解決，使其由“成長期”健康步入“穩(wěn)定期”。科學有效的技術必定經(jīng)得住實踐考驗，讓更多中低位直腸癌患者獲得更好的生存預后。