郭芷均 綜述 丁士剛 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科 幽門螺桿菌感染及上胃腸疾病防治研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100191)

早期胃癌(early gastric cancer，EGC)指局限于黏膜及黏膜下層的胃癌，無論是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。隨著消化道內(nèi)鏡技術(shù)的應(yīng)用，多發(fā)性早期胃癌(multiple early gastric cancer，MEGC)并不少見。一般將MEGC分為同時(shí)性多發(fā)性早期胃癌(synchronous multiple early gastric cancer，SMEGC)和異時(shí)性多發(fā)性早期胃癌兩類。前者定義為同時(shí)發(fā)現(xiàn)1處以上的EGC病灶，或者1年內(nèi)發(fā)現(xiàn)1處以上EGC病灶；后者定義為在初始內(nèi)鏡下切除1年后，在原發(fā)部位之外新發(fā)的EGC病灶。多發(fā)性胃癌的主副病灶定義為：病灶浸潤深度一樣時(shí)，直徑最大的病灶是主病灶，余為副病灶；當(dāng)浸潤深度不同時(shí)，侵犯深度最深的病灶是主病灶，余為副病灶；如果病灶超過3個(gè)，第2處主病灶為副病灶。

接受內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)的EGC患者SMEGC及異時(shí)性多發(fā)性胃癌病灶的發(fā)現(xiàn)率分別為2.7%～11.9%[1,2]和2.6%～18.9%[3～5]。MEGC病灶可以通過ESD直接切除，但19%～27%的SMEGC會(huì)被漏診[6，7]，如漏診多發(fā)性病灶，會(huì)增加后續(xù)治療的成本及手術(shù)創(chuàng)傷。SMEGC的臨床病理特點(diǎn)，國內(nèi)目前僅有零星的幾篇文獻(xiàn)匯總，缺少對(duì)包含異時(shí)性多發(fā)性早期胃癌在內(nèi)的MEGC臨床病理特征的文獻(xiàn)整理，本文對(duì)MEGC的臨床、內(nèi)鏡、病理特征進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)，旨在為臨床內(nèi)鏡醫(yī)生提供參考，加強(qiáng)對(duì)危險(xiǎn)人群的識(shí)別與長(zhǎng)期隨訪，降低MEGC的漏診風(fēng)險(xiǎn)。

1 MEGC的臨床特點(diǎn)

1.1 SMEGC的臨床特點(diǎn)

高齡、男性是SMEGC的主要危險(xiǎn)因素之一[2,8]，病灶的多發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增長(zhǎng)而增加。男性在SMEGC患者中占比高達(dá)85.2～88.9%[1,2,9]，顯著高于單發(fā)EGC患者。

SMEGC中有吸煙史的患者比例高于單發(fā)EGC患者[10]。Xu等[11]用1361例EGC或胃異型增生構(gòu)建的SMEGC預(yù)測(cè)模型顯示，胃癌家族史、65歲以上、鏡下見黏膜表面發(fā)紅可以作為預(yù)測(cè)同時(shí)性病變的指標(biāo)，受試者工作曲線下面積為0.719(95%CI：0.634～0.794，P<0.001)。關(guān)雪等[7]對(duì)10例漏診的SMEGC回顧性分析顯示，有腫瘤家族史及合并癥的老年男性更需要警惕遺漏病灶的可能。近5年文獻(xiàn)報(bào)道SMEGC的危險(xiǎn)因素見表1。

1.2 異時(shí)性多發(fā)性早期胃癌的臨床特點(diǎn)

異時(shí)性胃癌以男性為主且平均年齡更高，一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示老年、男性與發(fā)生異時(shí)性胃病變的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，此外，較低的血清胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ可能增加患異時(shí)性胃癌的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

Ishioka等[5]研究顯示有吸煙史是異時(shí)性胃癌的危險(xiǎn)因素，腫瘤家族史可能增加異時(shí)性胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[18]。韓國一項(xiàng)包含11 568例隊(duì)列研究顯示他汀用藥史會(huì)降低內(nèi)鏡下切除術(shù)后異時(shí)性胃癌風(fēng)險(xiǎn)[19]。日本一項(xiàng)多中心研究[20]顯示內(nèi)鏡下切除術(shù)后患者使用根除幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)抗生素或益生菌藥物可能會(huì)降低異時(shí)性胃癌的發(fā)生。異時(shí)性多發(fā)性早期胃癌的危險(xiǎn)因素見表2。

表1 SMEGC的危險(xiǎn)因素

表2 異時(shí)性多發(fā)性早期胃癌的危險(xiǎn)因素

2 MEGC的內(nèi)鏡下特點(diǎn)

2.1 SMEGC的內(nèi)鏡下特點(diǎn)

2.1.1 腫瘤直徑、深度 SMEGC的主病灶明顯小于單發(fā)EGC，腫瘤直徑≤2 cm是發(fā)生SMEGC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6,8]。高瑋等[2]、朱旭東等[15]研究顯示主副病灶之間的腫瘤大小存在正相關(guān)，主病灶越大副病灶亦越大。48.1%～88.9%的SMEGC主病灶局限于黏膜內(nèi)[1,2,16]。Jeong等[9]回顧分析1529例ESD的臨床資料，黏膜下浸潤是發(fā)生SMEGC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。主副病灶浸潤深度一致率高(87.5%～88.9%)也反復(fù)在多項(xiàng)研究中被強(qiáng)調(diào)，且主副病灶都主要集中在黏膜層[2,16]。

2.1.2 腫瘤部位 李慧等[14]、李榮雪等[16]分別對(duì)390、231例EGC的回顧性分析顯示，首發(fā)病灶縱向位置位于胃中、下1/3是SMEGC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中以胃下1/3的相對(duì)危險(xiǎn)度更高[6]；從水平位置來看，水平方向似乎沒有特定的好發(fā)部位，少數(shù)研究認(rèn)為SMEGC位于胃后壁的比例較單發(fā)病灶更高。主副病灶的分布部位同樣存在關(guān)聯(lián)性，50.0%～84.6%的同時(shí)性主副病灶位于相同的縱向區(qū)域，27.3%位于相同水平區(qū)域[6,25]。

2.1.3 形態(tài) Lee等[25]報(bào)道SMEGC及同時(shí)性多發(fā)性異型增生最常見的大體形態(tài)類型是扁平隆起型(81.8%，36/44)，隆起型在SMEGC病灶中也不少見(47.1%～52.5%)[16,17]，無潰瘍的比例可能較高(70.4%，19/27)[1]。扁平型或凹陷型的SMEGC更容易被漏診[17]。主副病灶內(nèi)鏡下大體分型的一致率為51%～96.3%[15]。黏膜表面發(fā)紅作為一個(gè)重要的內(nèi)鏡下表現(xiàn)，提示存在同時(shí)性病灶的風(fēng)險(xiǎn)可能更高，且被應(yīng)用于Xu等[11]構(gòu)建的SMEGC風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中?？刹僮鞯呐c胃癌風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系的腸化生評(píng)估(operative link for gastric intestinal metaplasia，OLGIM)為高分級(jí)(Ⅲ/Ⅳ級(jí))與SMEGC的發(fā)生顯著相關(guān)[10]，鏡下見病灶周圍黏膜中重度腸化生、慢性萎縮性胃炎等表現(xiàn)[2,6,13,14]需特別注意出現(xiàn)SMEGC的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 異時(shí)性多發(fā)性早期胃癌的內(nèi)鏡下特點(diǎn)

2.2.1 部位、深度 初始病灶多發(fā)的EGC患者未來有更高的可能性發(fā)生異時(shí)性多發(fā)性胃癌[23]，因此，規(guī)律的隨訪必不可少。日本臨床腫瘤研究組開展的確證性試驗(yàn)JCOG0607的一篇事后分析[3]分析317例首次診斷為單發(fā)分化型EGC，異時(shí)性胃癌的原發(fā)病灶位于胃中部更多見。初始病變位于胃下1/3是發(fā)生異時(shí)性胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。Lee等[25]研究顯示56.0%(56/100)的異時(shí)性胃癌主副病灶位于同一縱向位置，1/3的病灶可能位于同一水平位置。從浸潤深度來看，未分化型異時(shí)性胃癌伴有深部浸潤及潰瘍的比例較分化型癌更高[5]。黃可婷等[22]對(duì)17例EGC及高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變分析認(rèn)為黏膜下浸潤可能是發(fā)生異時(shí)性多發(fā)性早期胃癌的風(fēng)險(xiǎn)因素，但仍缺乏大樣本的研究證據(jù)。

2.2.2 形態(tài) 異時(shí)性多發(fā)性早期胃癌的大體形態(tài)可能與Hp感染狀態(tài)相關(guān)。Kato等[26]報(bào)道Hp根除后的異時(shí)性多發(fā)早期胃癌多呈凹陷型(66.0%，31/52)，未根治Hp的異時(shí)性胃癌腫瘤大體形態(tài)以隆起型為主(60.7%，17/35)。病灶形態(tài)呈凹陷型與異時(shí)性多發(fā)性早期胃癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[3]，間接佐證Hp感染在異時(shí)性胃癌中的作用。異時(shí)性胃癌大體形態(tài)以Ⅱc為主(77.8%，77/99)[5]，半數(shù)以上的異時(shí)性病灶與原發(fā)灶具有相同的大體形態(tài)(69.0%,69/100)及組織學(xué)特征(56.0%，56/100)，說明兩者可能存在相似的起源[25]。Fukushima等[27]對(duì)115例ESD術(shù)后分析，鏡下發(fā)現(xiàn)胃黃色素瘤是可行的預(yù)測(cè)指標(biāo)，用來預(yù)測(cè)病灶的多發(fā)性。周圍黏膜背景同樣有提示意義，Hp根除后異時(shí)性多發(fā)性早期胃癌的內(nèi)鏡下京都分類評(píng)分往往高于5分，萎縮性胃炎及腸化生常延伸到胃體[28]。黃戩等[4]報(bào)道病灶周圍黏膜中重度萎縮是分化型EGC發(fā)生異時(shí)性胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3 MEGC的病理特點(diǎn)

3.1 SMEGC的病理特點(diǎn)

3.1.1 分化類型 SMEGC病灶以分化型癌為主[3]，原因可能與患者多有Hp感染史相關(guān)，此背景上發(fā)生的腫瘤分化程度相對(duì)更高，組織學(xué)類型以中高分化管狀腺癌為主[29,30]。SMEGC主副病灶分化程度一致性高達(dá)81.2%[16,17]。超過半數(shù)的MEGC或異型增生與原發(fā)灶的組織學(xué)類型相同[25]。

3.1.2 分子分型 同時(shí)性胃癌病灶之間的分子亞型一致性高[31]。20%～22%的MEGC病灶為錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷(dMMR)表型[29,30]，且以MLH1和PMS2表達(dá)降低為主。Mizuguchi等[29]通過對(duì)黏膜內(nèi)癌的遺傳標(biāo)志檢測(cè)，合并Hp感染的微衛(wèi)星穩(wěn)定表型的同時(shí)性黏膜內(nèi)癌可能存在共有的基因突變，如抑癌基因APC、TP53、CDKN2A或CDKN2B局部缺失，可能為預(yù)測(cè)病灶多發(fā)性風(fēng)險(xiǎn)提供線索。Takaoka等[30]對(duì)31例MEGC常見突變的分析顯示，病灶間的基因突變位點(diǎn)各不相同，dMMR病灶并中未出現(xiàn)RNF43、PTEN、TGFBR2等常見突變。因此，分子分型在預(yù)測(cè)病灶多發(fā)性中的價(jià)值仍不確定。

3.2 異時(shí)性多發(fā)性早期胃癌的病理特點(diǎn)

3.2.1 分化類型 異時(shí)性多發(fā)性早期胃癌以分化型為主[3]，且分化型癌是異時(shí)性胃癌的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。Ishioka等[5]比較未分化型和分化型胃癌的異時(shí)性發(fā)生率，分化型原發(fā)EGC有25.7%(90/350)發(fā)生異時(shí)癌，顯著高于未分化癌(5.1%，9/175)。日本的多中心臨床試驗(yàn)JCOG1009/1010[32]結(jié)果提示未分化型EGC行治愈性ESD后通常不會(huì)發(fā)生異時(shí)性胃癌(5年異時(shí)性胃癌的累積發(fā)生率為1.0%)。

3.2.2 分子分型 與SMEGC類似，Kim等[31]研究顯示異時(shí)性胃癌病理的分子分型以微衛(wèi)星穩(wěn)定/p53(+)為主，女性患者中dMMR亞型可能相對(duì)更多，且異時(shí)性胃癌的分子亞型與年齡、腫瘤部位、腸化生或Hp感染狀態(tài)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)。Hp感染后異時(shí)性黏膜內(nèi)癌腫瘤間存在異質(zhì)性[29]，常表現(xiàn)為微衛(wèi)星穩(wěn)定或缺乏常見的基因拷貝數(shù)畸變。Kim等[33]研究顯示Hp根除治療在預(yù)防微衛(wèi)星不穩(wěn)定患者異時(shí)復(fù)發(fā)方面可能效果不佳，但在預(yù)防微衛(wèi)星穩(wěn)定患者的胃癌復(fù)發(fā)中可能更有益。

4 Hp感染對(duì)MEGC發(fā)生的影響

Hp感染可能會(huì)增加患SMEGC的風(fēng)險(xiǎn)，SMEGC中Hp感染率高達(dá)87.1%[30]，但有部分相反觀點(diǎn)認(rèn)為Hp感染不是SMEGC的危險(xiǎn)因素[2,14]。相對(duì)于Hp感染對(duì)SMEGC的影響仍存在爭(zhēng)議，持續(xù)Hp感染是影響EGC異時(shí)性復(fù)發(fā)的最重要危險(xiǎn)因素之一，未分化型異時(shí)性胃癌中基本存在Hp感染[5]。日本一項(xiàng)多中心回顧性研究[26]顯示根除Hp能降低輕～中度萎縮性胃炎患者ESD術(shù)后多發(fā)性胃癌的發(fā)生。Choi等[34]隨機(jī)對(duì)照研究納入396例，其中194例接受Hp根治，202例接受安慰劑對(duì)照，2組分別有7.2%(14/194)和13.4%(27/202)發(fā)生異時(shí)性胃癌，證明Hp根除有助于預(yù)防異時(shí)性多發(fā)性胃癌的發(fā)生。

5 小結(jié)

SMEGC患者更傾向于有以下特征：高齡男性、有吸煙史、胃癌家族史、腫瘤直徑≤2 cm、位于胃中下1/3、形態(tài)扁平、黏膜表面發(fā)紅、病理呈分化型等。老年男性，既往發(fā)現(xiàn)同時(shí)性多發(fā)病灶、有吸煙史、他汀用藥史、病理為分化型的患者需要警惕異時(shí)性多發(fā)性早期胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。Hp持續(xù)感染、萎縮性胃炎伴中重度腸化生會(huì)增加MEGC的發(fā)生。主副病灶在臨床病理學(xué)特征上存在相似之處對(duì)內(nèi)鏡醫(yī)生具有提示意義。臨床內(nèi)鏡醫(yī)生需要關(guān)注此類人群，加強(qiáng)對(duì)危險(xiǎn)人群的識(shí)別與長(zhǎng)期隨訪，通過更加細(xì)致的內(nèi)鏡檢查降低多發(fā)性胃癌的漏診風(fēng)險(xiǎn)。