胡洋 毛丹 伍津正 馮磊

(1.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410007；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410006)

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年10月—2021年10月在中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院和湖南省中醫(yī)研究院附屬醫(yī)院門(mén)診及住院的乳腺癌化療后CRI患者共60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組。所有患者均為女性，其中治療組30例，年齡35～67歲，平均(46.75±8.92)歲，平均病程(16.18±3.45)月，TNM分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期9例，Ⅲ期9例，Ⅳ期5例；對(duì)照組30例，年齡38～70歲，平均(48.31±9.46)歲，平均病程(17.52±4.18)月，TNM分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期10例，Ⅲ期8例，Ⅳ期5例；2組患者在年齡、病程等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院倫理審查委員會(huì)以及湖南省中醫(yī)研究院附屬醫(yī)院審查并批準(zhǔn)。

1.1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) ①乳腺癌的診斷參照《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019版)》[4]，由病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷的乳腺癌患者。②CRI的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》(CCMD-3)[5]和《中國(guó)失眠癥診斷和治療指南》[6]：失眠，包括入睡困難、睡眠不深、易醒、多夢(mèng)、早醒、醒后不易再睡，醒后不適感、疲乏或白天困倦等；以上睡眠障礙每周發(fā)生>3次，并持續(xù)1個(gè)月以上；對(duì)睡眠質(zhì)量或者數(shù)量不滿，引起明顯的苦惱，精神活動(dòng)效率下降，影響社會(huì)以及職業(yè)功能。③CRI的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《失眠癥中醫(yī)臨床實(shí)踐指南》[7]中“不寐”的診斷標(biāo)準(zhǔn)：輕者入寐困難或寐而易醒，醒后不寐，重者徹夜難眠；常伴有頭痛，頭昏，心悸，健忘，多夢(mèng)等。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①經(jīng)病理學(xué)診斷明確的乳腺癌患者；②接受化療者；③匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)得分>7分；④睡眠潛伏期>30 min、3次/周；⑤年齡18～75歲；⑥智力正常，能理解各項(xiàng)量表內(nèi)容并配合本課題研究者；⑦經(jīng)過(guò)倫理審查，患者對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書(shū)。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①過(guò)敏體質(zhì)或多種藥物過(guò)敏者；②妊娠或哺乳期婦女；③合并嚴(yán)重心腦血管、造血系統(tǒng)疾病，肝、腎功能不全者；④合并有其他惡性腫瘤者；⑤精神病患者；⑥近2周內(nèi)服用過(guò)抗組胺類、苯二氮卓類或者苯巴比妥類等影響睡眠藥物者。

1.1.4剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn) ①未按規(guī)定用藥，或不配合治療導(dǎo)致影響判定療效者；②治療過(guò)程中出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)要求停止治療者； ③依從性差，未按醫(yī)囑進(jìn)行治療或未能完成療程者；④治療期間使用其他治療方法或安眠藥物者。

1.2研究方法

1.2.1藥物治療 對(duì)照組予以艾司唑侖片(1 mg/片，北京益民藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H130506174)，2 mg·次-1，每晚睡前口服，連續(xù)服用8周。治療組予以甜夢(mèng)口服液(榮昌制藥有限公司生產(chǎn)，魯衛(wèi)藥準(zhǔn)字185102)口服治療，10 mL·次-1，每天2次，4周為1個(gè)療程，共服用2個(gè)療程。

1.2.2穴位貼敷 治療組在口服甜夢(mèng)口服液的基礎(chǔ)上加用穴位貼敷治療。選用中藥吳茱萸、黃連、酸棗仁、肉桂各4 g研磨成藥粉，用醋調(diào)制成粘稠度合適的藥膏，在患者睡前敷于雙側(cè)的安眠、神門(mén)、三陰交、涌泉以及神闕穴上，并用膠布固定，次日早晨取下，每晚1次，4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 患者的臨床治療效果參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定。痊愈：失眠癥狀完全消失，睡眠時(shí)間恢復(fù)正常，或夜間睡眠時(shí)間在6 h以上；顯效：睡眠質(zhì)量改善，睡眠時(shí)間增加3 h以上；有效：失眠癥狀有所減輕，睡眠時(shí)間增加不足3 h；無(wú)效：失眠癥狀、睡眠時(shí)間無(wú)明顯改善。

1.3.2匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表評(píng)分 采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)問(wèn)卷評(píng)估患者CRI，該問(wèn)卷由9個(gè)自評(píng)項(xiàng)目和5個(gè)他評(píng)項(xiàng)目組成，并由18個(gè)條目構(gòu)成7項(xiàng)因子[9]：①睡眠質(zhì)量；②入睡時(shí)間；③睡眠時(shí)間；④睡眠效率；⑤睡眠障礙；⑥催眠藥物；⑦日間功能障礙。每項(xiàng)因子按0～3分計(jì)算，各因子相加總分為PSQI得分(0～21分)，得分與主觀睡眠質(zhì)量相關(guān)，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。兩組患者于治療前后各評(píng)估1次。

1.3.3愛(ài)潑沃斯思睡量表評(píng)分 采用愛(ài)潑沃斯思睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)評(píng)價(jià)患者的日間嗜睡總體程度，內(nèi)容包括8個(gè)日常活動(dòng)場(chǎng)景中患者出現(xiàn)瞌睡的可能性，總分0～24分，>6分表示嗜睡；>10分表示非常嗜睡；>16分表示有危險(xiǎn)性的嗜睡[10]。兩組患者分別于治療前后各評(píng)定1次。

1.3.4安全性評(píng)定 采用藥物不良反應(yīng)量表(Treatment emergent symptom scale，TESS)，在兩組患者治療期間每周評(píng)定1次不良反應(yīng)，治療前后檢查體溫、呼吸、心率、血壓及血、小便、大便常規(guī)、肝、腎功能和心電圖各1次，治療過(guò)程中隨時(shí)詳細(xì)記錄藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較 兩組患者治療后，治療組7例痊愈，占23.3%，對(duì)照組3例痊愈，占10.0%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組總有效率為93.3%，明顯高于對(duì)照組 (P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(n)

2.2兩組患者治療前后PSQI評(píng)分比較 組內(nèi)比較，對(duì)照組和治療組治療后的各項(xiàng)因子評(píng)分及總分較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；組間比較，治療組在睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠障礙以及總分與對(duì)照組治療后相應(yīng)各項(xiàng)評(píng)分差異不顯著(P>0.05)；但睡眠效率及日間功能障礙評(píng)分較觀察組下降明顯，有顯著性差異(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后PSQI評(píng)分比較分)

2.3兩組患者治療前后Epworth思睡量表評(píng)分比較 治療前兩組患者的困倦評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后困倦評(píng)分較治療前均有所下降(P<0.05)；治療組治療后困倦評(píng)分與對(duì)照組治療后困倦評(píng)分比較，差異顯著(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后Epworth思睡量表評(píng)分比較分)

2.4兩組患者不良反應(yīng)比較 兩組患者治療前后的體溫、呼吸、心率、血壓及血、小便、大便常規(guī)、肝、腎功能和心電圖等進(jìn)行比較，均未見(jiàn)明顯改變(P>0.05)。對(duì)照組在治療過(guò)程中有2例患者出現(xiàn)頭暈、乏力，2例患者出現(xiàn)日間嗜睡；治療組患者在治療過(guò)程中未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。對(duì)照組不良反應(yīng)的發(fā)生率為13.3%，兩組比較有顯著性差異(P<0.05)。兩組患者在治療期間中均無(wú)嚴(yán)重藥物不良事件的發(fā)生，出現(xiàn)的不良反應(yīng)未經(jīng)特殊處理均能自行緩解或消失，后繼續(xù)用藥，對(duì)治療無(wú)影響，也未出現(xiàn)患者因不良反應(yīng)而中途退出試驗(yàn)的情況。

3 討論

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer， IARC)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，全球乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)226萬(wàn)，成為全球第一大癌[11]。目前，化療仍然是乳腺癌主要的治療方法[12]。但化療不可避免的會(huì)引起一系列毒副作用，如脫發(fā)、惡心、嘔吐、胸悶、心慌等不適，同時(shí)加上患者對(duì)疾病預(yù)后、治療費(fèi)用、手術(shù)后自身形象改變等的擔(dān)憂和焦慮等而導(dǎo)致CRI的發(fā)生[13]。CRI的發(fā)生能加劇乳腺癌化療后患者的病情及臨床癥狀，降低生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致精神疾病的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的身心健康。因此，有效治療乳腺癌化療后患者的CRI，對(duì)提高乳腺癌的治療效果、提高患者的生活質(zhì)量、改善患者的預(yù)后具有非常重要的意義。

CRI在中醫(yī)學(xué)范疇稱為“不寐”“目不瞑”“不得眠”“不得臥”等，古代醫(yī)家認(rèn)為情志不遂，肝陽(yáng)擾動(dòng)；思慮勞倦，內(nèi)傷心脾，生血之源不足，體質(zhì)虛弱，心膽氣虛等，均可導(dǎo)致邪氣擾動(dòng)心神或心神失于濡養(yǎng)、溫煦，心神不安，從而出現(xiàn)不寐。從經(jīng)絡(luò)學(xué)上看，CRI除了與心、肝、腎經(jīng)等關(guān)系密切之外，與陰、陽(yáng)蹺脈功能失于平衡、督脈脈氣失調(diào)也有關(guān)。

甜夢(mèng)口服液是由陳克忠教授在古代《奇效良方》中的“枸杞丸”基礎(chǔ)上加減化裁而來(lái)，全方主要由刺五加、黃精、蠶蛾、桑椹、黨參、黃芪、砂仁、枸杞、山楂、熟地黃、淫羊藿、陳皮、茯苓、制馬錢(qián)子、法半夏、澤瀉、山藥等十七味中藥組成。方中刺五加、黃芪健腦安神，熟地黃、枸杞、桑椹滋腎陰，淫羊藿、蠶蛾補(bǔ)腎陽(yáng)，黨參、黃芪益氣，半夏、陳皮、茯苓健脾和胃、行氣解郁，制馬錢(qián)子通經(jīng)活絡(luò)，諸藥共奏益氣補(bǔ)腎、健脾和胃、解郁安神之效?，F(xiàn)代研究表明，甜夢(mèng)口服液能調(diào)節(jié)神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)，改善大腦各區(qū)的腦功能，以達(dá)到治療睡眠障礙、改善失眠的目的[14]。目前，甜夢(mèng)口服液已被臨床研究證實(shí)具有改善患者的失眠癥狀、提高患者睡眠質(zhì)量、延長(zhǎng)睡眠時(shí)間等方面具有良好的效果，且藥物不良反應(yīng)小， 不會(huì)造成患者的成癮性[15]。

穴位貼敷是一種通過(guò)對(duì)貼敷穴位的刺激，使中藥有效成分經(jīng)皮膚吸收，從而發(fā)揮藥理功效的中醫(yī)特色外治法，具有經(jīng)皮給藥、不經(jīng)過(guò)血液循環(huán)、副作用??；治療方法簡(jiǎn)單易行、使用的技術(shù)要求低等優(yōu)勢(shì)，因此能被大多數(shù)患者所接受。本研究中穴位貼敷選用的中藥包括吳茱萸、黃連、酸棗仁、肉桂等。吳茱萸散寒止痛，黃連清熱解毒，肉桂引火歸源，酸棗仁寧心補(bǔ)肝，《名醫(yī)別錄》曰：“主煩心不得眠”，為治失眠要藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明[16]，吳茱萸所含的吳茱萸堿和吳茱萸次堿具有良好的體外透皮釋放性能[17]；黃連所含的黃連小檗堿和黃連堿有一定的鎮(zhèn)靜、催眠的作用[17]；肉桂所含的桂皮醛有明顯的鎮(zhèn)靜作用[18]；酸棗仁中的酸棗仁油能延長(zhǎng)睡眠持續(xù)期、增加入睡率[19]。以上藥物研粉后用醋進(jìn)行調(diào)和，可以增加藥物的透皮吸收作用。選穴方面，安眠穴能調(diào)節(jié)蹺脈脈氣運(yùn)行，調(diào)神養(yǎng)心[20]；神門(mén)為經(jīng)氣所注、氣血漸盛的部位，對(duì)于失眠的治療具有重要意義[21]；三陰交能調(diào)節(jié)足三陰經(jīng)經(jīng)氣而發(fā)揮寧心安神的作用[22]；涌泉穴為腎經(jīng)之源，能夠調(diào)節(jié)腎經(jīng)氣血，還能引氣血下行[23]；神闕穴為常用的治療失眠的有效穴，且此處皮膚較為薄弱，血管豐富，有利于藥物的吸收[24]。本研究選用吳茱萸、黃連、酸棗仁、肉桂研末醋調(diào)貼敷于特定穴位，使藥物能經(jīng)穴位皮膚迅速吸收，使心腎相交，水火相濟(jì)，并能扶正祛邪、調(diào)節(jié)臟腑功能等，從而發(fā)揮調(diào)和陰陽(yáng)、改善睡眠、調(diào)節(jié)情志的功效。

本研究表明，治療組的乳腺癌化療后CRI患者經(jīng)甜夢(mèng)口服液聯(lián)合穴位貼敷治療后，總有效率達(dá)到93.3%，明顯高于對(duì)照組，治療組PSQI評(píng)分中的各項(xiàng)因子評(píng)分及總分、Epworth思睡量表評(píng)分均明顯降低，且治療過(guò)程中未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，提示甜夢(mèng)口服液聯(lián)合穴位貼敷能明顯改善乳腺癌化療后CRI患者的睡眠質(zhì)量，縮短入眠時(shí)間，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，改善睡眠障礙，尤其能提高患者的睡眠效率，改善日間功能障礙以及困倦狀態(tài)，安全性良好。綜上所述，本研究從中藥、穴位、經(jīng)絡(luò)等方面入手治療乳腺癌化療后CRI，不僅方法簡(jiǎn)單易行，且操作方便，安全有效，易于被患者接受，因此值得臨床應(yīng)用和推廣。但本研究還存在一定的不足之處，如樣本量小、觀察時(shí)間過(guò)短、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)較少等，后續(xù)仍然需要更為全面的多中心、大樣本、高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估甜夢(mèng)口服液聯(lián)合穴位貼敷治療乳腺癌化療后CRI患者的療效和安全性。