竇苗苗 岑顏 隗倩 程曦 陸小偉

腦小血管病(cerebral small-vessel disease，CSVD)是指腦內(nèi)小動(dòng)脈及其遠(yuǎn)端分支、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈發(fā)生病變所致的一種綜合征，是老年人的常見病與多發(fā)病，有研究報(bào)道80歲以上人群中CSVD的患病率甚至可達(dá)100%[1]。除年齡外，CSVD常見的危險(xiǎn)因素還包括性別、動(dòng)脈粥樣硬化、吸煙、肥胖、糖尿病、房顫、慢性腎病等[2-3]。CSVD主要的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性高，多無癥狀，也可出現(xiàn)卒中、認(rèn)知功能減退、癡呆、精神障礙、步態(tài)異常、尿失禁等，給家庭和社會(huì)造成不良的影響。目前為止，暫無有效的治療措施來改善這種狀況，其危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制一直是研究的重點(diǎn)。既往有研究表明，胰島素抵抗與 CSVD患病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)[4]。甘油三酯-葡萄糖指數(shù)(triglyceride-glucose index，TyG指數(shù))是一項(xiàng)最簡單的反映胰島素抵抗的指標(biāo)。研究表明，TyG指數(shù)與動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、卒中、認(rèn)知障礙[5]等密切關(guān)系，但TyG指數(shù)與老年人腦小血管病的關(guān)系尚不明確。因此本研究旨在探究老年人TyG指數(shù)與腦小血管病磁共振標(biāo)志物的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性連續(xù)選取2016年1月至2018年12月在江蘇省人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科就診的無卒中病人共297例，年齡60～94歲，平均(74.3±8.4)歲，其中男181例(60.9%)，女116例(39.1%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)采用西門子3.0 T 核磁共振(meganetic resonance，MR)分析儀進(jìn)行了頭顱影像學(xué)檢查，包括T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列成像、彌散加權(quán)成像；(3)能提供完整的病史和臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有卒中、顱腦外傷史；(2)有嚴(yán)重的臟器疾病、腫瘤等病史；(3)合并有嚴(yán)重的精神疾病及認(rèn)知障礙；(4)MR發(fā)現(xiàn)腦卒中者；(5)有糖尿病病史且血糖控制不穩(wěn)或核磁共振檢查前3個(gè)月內(nèi)發(fā)作低血糖。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 研究方法 收集研究對(duì)象的一般資料，包括年齡、性別、高血壓、高血脂、糖尿病、房顫等病史，吸煙史、飲酒史，血清TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG水平。

TyG指數(shù)=ln[TG(mg/dL)×FPG(mg/dL)/2]。CSVD的MR標(biāo)志物根據(jù)2013年國際血管改變神經(jīng)影像標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告小組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估[6]。主要為腔隙(lacune)、腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hypertensity，WMH)、擴(kuò)大的血管周圍間隙(enlarged perivascular space，EPVS)和微出血(cerebral microbleed，CMB)。單個(gè)影像學(xué)標(biāo)志物異常的判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：深部白質(zhì)病變(deep-WMH，D-WMH)Fazekas評(píng)分≥2分、腦室旁白質(zhì)病變(periventricular-WMH，P-WMH)Fazekas 評(píng)分=3分、Lacune ≥ 1個(gè)、CMB≥ 1個(gè)、任一單側(cè)基底節(jié)區(qū)擴(kuò)大的血管周圍間隙(basal ganglia-EPVS, BG-EPVS)>10個(gè)，任一單側(cè)半卵圓中心區(qū)擴(kuò)大的血管周圍間隙(centrum semiovale-EPVS, CMO-EPVS)>10個(gè)。CSVD總負(fù)擔(dān)評(píng)分為0～4分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為符合下列任意一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)則計(jì)為1分: D-WMH Fazekas評(píng)分≥2分和(或)P-WMH Fazekas 評(píng)分=3分、Lacune ≥ 1個(gè)、CMB≥ 1個(gè)、任一單側(cè)BG-EPVS>10個(gè)。

2 結(jié)果

2.1 研究人群總體臨床特征 本研究共納入了297例無卒中的老年病人，其中74.1%患有高血壓，37%患有糖尿病，88.2%患有高脂血癥，10.4%有心房顫動(dòng)(房顫)病史。將所有病人依據(jù)TyG指數(shù)四分位間距法分為4組(Q1組：<6.7796，Q2組：6.7796～7.0584，Q3組: 7.0585～7.4191，Q4組：>7.4191)。

4組間年齡、性別比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Q3和Q4組高血壓、糖尿病患病率更高(P<0.05)。隨著TyG指數(shù)的增加，TC(P=0.022)、TG(P<0.001)、LDL-C(P=0.011)、FPG(P<0.001)均呈增長趨勢(shì)，HDL-C則隨著TyG指數(shù)的增加呈下降趨勢(shì)(P<0.001)。Q4組的P-WMH比例最高(P=0.012), CSVD總負(fù)擔(dān)最嚴(yán)重(P=0.046)。不同TyG指數(shù)病人的人口學(xué)、病史和實(shí)驗(yàn)室檢查的特征見表1。

表1 不同TyG指數(shù)病人臨床特征比較(n，%)

2.2 TyG指數(shù)與CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物的關(guān)系 本研究觀察了TyG指數(shù)每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation，SD)，CSVD患病風(fēng)險(xiǎn)的變化趨勢(shì)，單因素二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示：TyG指數(shù)每增加1個(gè)SD，P-WMH風(fēng)險(xiǎn)增加0.371倍，Lacune風(fēng)險(xiǎn)增加0.419倍；進(jìn)一步校正了年齡、性別、高血壓、高血脂、糖尿病、房顫、吸煙史、飲酒史、收縮壓、LDL-C、TC之后發(fā)現(xiàn)，TyG指數(shù)仍是P-WMH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.025)，但和Lacune無關(guān)(P=0.374)。單因素有序回歸提示：TyG指數(shù)每增加1個(gè)SD，CSVD總負(fù)擔(dān)增加風(fēng)險(xiǎn)升高0.23倍，多因素有序回歸校正上述因子后，TyG指數(shù)每增加1個(gè)SD和CSVD總負(fù)擔(dān)增加風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.052)。見表2。

表2 TyG指數(shù)每增加1個(gè)SD與CSVD風(fēng)險(xiǎn)的回歸分析

進(jìn)一步將Q4組和Q1組進(jìn)行比較，校正前述因子后，多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，Q4組是Q1組發(fā)生P-WMH風(fēng)險(xiǎn)的2.848倍；多因素有序回歸校準(zhǔn)前述因子后，Q4組發(fā)生CSVD總負(fù)擔(dān)增加風(fēng)險(xiǎn)是Q1組的2.164倍。見表3。

表3 Q4組和Q1組發(fā)生CSVD風(fēng)險(xiǎn)的的回歸分析

3 討論

該研究探討了老年人TyG指數(shù)與CSVD的關(guān)系，結(jié)果表明高血壓、糖尿病、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG均與TyG指數(shù)有關(guān)，較高的TyG指數(shù)增加了P-WMH和CSVD總負(fù)荷增加的風(fēng)險(xiǎn)，校正混雜因素后相關(guān)性仍成立。這提示TyG指數(shù)促進(jìn)了老年人深部白質(zhì)病變和CSVD總負(fù)荷的發(fā)生發(fā)展。

TyG指數(shù)根據(jù)血脂與血糖水平計(jì)算而來，血脂異常與CSVD的研究一直充滿爭議。既往研究證明TG及HDL是WMH的危險(xiǎn)因素[7]，其機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)，也可能是血脂異常導(dǎo)致了血腦屏障被破壞而引起WMH[8]。TyG指數(shù)是胰島素抵抗的可靠標(biāo)志物，胰島素抵抗是2型糖尿病的前提。胰島素抵抗可以對(duì)血管產(chǎn)生影響，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展，這提示在CSVD進(jìn)展中，代謝障礙也是一種催化劑。在老年人群中，代謝更加緩慢。在一項(xiàng)使用TyG指數(shù)來預(yù)測(cè)老年高血壓老人首次發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)的研究中指出，胰島素抵抗在內(nèi)皮功能障礙、慢性炎癥和血小板黏附、活化和聚集中起著重要作用[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，老年人群中TyG指數(shù)與P-WMH相關(guān)，而與D-WMH無關(guān)，這可能與腦室旁及深部的結(jié)構(gòu)及供血血管有差異相關(guān)。腦室旁白質(zhì)由頸動(dòng)脈的終末血管供血，其灌注與慢性血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)，較深部白質(zhì)更容易受到影響[10]。

動(dòng)脈粥樣硬化在老年人中也最常見。2019年上海一項(xiàng)在老年人群中的大規(guī)模研究證明，TyG指數(shù)越高，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率就越高[11]。2022年一項(xiàng)與冠脈相關(guān)的在老年人群中進(jìn)行的研究也提示，TyG可能與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度相關(guān)[12]。而動(dòng)脈粥樣硬化與CSVD之間也存在一定相關(guān)性。Thomas等[13]證實(shí)了動(dòng)脈粥樣硬化是CSVD的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。我們之前研究也證實(shí)了頸動(dòng)脈粥樣硬化與老年人CSVD之間存在密切關(guān)聯(lián)[14]。機(jī)制可能是較嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化增加了動(dòng)脈壓力和流量負(fù)荷，進(jìn)而導(dǎo)致了微循環(huán)損傷[15]。起初這種負(fù)荷可通過提高血管阻力來限制壓力負(fù)荷對(duì)微循環(huán)系統(tǒng)的滲透，產(chǎn)生保護(hù)機(jī)制，但這種負(fù)荷會(huì)逐漸引起血管重構(gòu)，最終引起血管反應(yīng)性受損和微血管缺血。

綜上所述，TyG指數(shù)是老年人P-WMH和CSVD總負(fù)擔(dān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究屬于單中心、回顧性、橫斷面研究，研究結(jié)論需要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究加以佐證。盡管如此，老年人CSVD發(fā)生率高且預(yù)后不佳，早期進(jìn)行危險(xiǎn)因素的控制至關(guān)重要。進(jìn)行TyG指數(shù)篩查并進(jìn)行干預(yù)，可控制老年人不良預(yù)后，使老年人獲益。