馬子明，郭星汝，戴天姝，魏士昊，史遠剛，淡新剛

(寧夏大學農學院，銀川 750021)

子宮的快速恢復是縮短懷孕間隔的關鍵，是提高繁殖效率的重要因素，決定著牧場的經濟效益。因此，為保障牧場的經濟效益，縮短子宮復舊所需的時間，是生產者及相關領域研究人員亟待解決的問題。而明確子宮復舊調控機制是解決上述問題的前提。子宮復舊過程涉及子宮組織的修復、更新和重塑，其中潛在介質包括細胞因子、基質降解酶和生長因子[1]。分娩后，隨著胎衣的排出，子宮處于退化狀態(tài)，子宮內膜和子宮肌層的組織被修復和重塑[2]。目前，尚不清楚子宮組織修復的具體分子調控機制，但是可以肯定的是，干細胞在產后子宮組織修復中扮演著重要的角色。其次，子宮復舊不僅涉及組織修復，還涉及到子宮肌層重塑以及子宮形態(tài)的恢復，產后子宮迅速恢復到妊娠前的水平需要子宮肌層的退化。對于子宮肌層退化機制比較公認的說法是子宮平滑肌細胞的自噬[3]。另外，基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase system，MMPs)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)、胰島素樣生長因子結合蛋白(insulin-like growth factor binding protein，IGFBP)、非編碼RNA以及雌激素與孕激素也能顯著調控子宮組織重塑與修復過程。胰島素樣生長因子系統(tǒng)包括IGFs和IGFBPs，可以幫助子宮復舊[1, 4]。基質金屬蛋白酶也能在產后子宮恢復過程中廣泛調控細胞外基質重塑[5]。雌激素與孕激素對于子宮炎癥的調節(jié)、肌層的收縮以及內膜的再生也具有重要調控作用。因此，探明子宮復舊機制對于闡釋人類生殖疾病及哺乳動物產后繁殖機能恢復非常必要。此外，加快產后子宮復舊進程，縮短產犢間隔，提高繁殖效率，促進動物產后子宮復舊的技術與方法也已成為繁殖生物學領域的研究熱點。目前促進子宮復舊的方法主要集中在防治子宮炎誘發(fā)的子宮復舊延遲，維生素與葡萄糖類物質、中草藥、激素以及益生菌處理等方面。本文主要綜述了動物子宮復舊的調控機制以及促進子宮復舊方法的最新進展，以期為減少人類產后疾病的治療及促進哺乳動物產后子宮復舊提供一定參考。

1 子宮復舊的調控機制

1.1 干細胞促進復舊期子宮組織的修復

在女性生育期內，人類子宮內膜經歷了大約450次增殖、分化、脫落和再生周期，子宮內膜這種強大的再生能力歸因于位于組織基底層的干細胞[6]。干細胞是未分化的細胞，能夠在適當?shù)拇碳は峦瑫r自我更新和分化成多種組織特異性細胞類型[7]。研究表明，子宮內膜組織中的子宮內膜干細胞(endometrial stem cells，EndoSCs)可以參與子宮內膜的再生和修復[8-10]。目前，研究人員已在子宮內膜組織中鑒定出少數(shù)具有集落形成能力、自我更新和分化潛能的EndoSCs，如子宮內膜上皮祖細胞(epithelial progenitor cells，EEPCs)、子宮內膜間充質干細胞(endometrial mesenchymal stem cells，eMSCs)和側群(side population，SP)細胞[10]。盡管在動物上缺少產后子宮內膜再生相關的模型研究，但是在人上EEPCs已在子宮內膜基底層的腺體中發(fā)現(xiàn)，它們在月經開始后48 h內開始重新上皮化[11]。這表明了EEPCs具有促進子宮內膜再生的作用。eMSCs位于子宮內膜層和基底層的血管周圍，也在月經血中找到[12]。有研究表明，MSCs具有促進皮膚傷口愈合的能力[13]，eMSCs能夠向周圍受損組織遷移，同樣可以促進組織修復和愈合[14]。這些均表明eMSCs在參與子宮內膜修復的調控中發(fā)揮著重要作用。目前認為，子宮eMSCs細胞活性的調節(jié)主要基于WNT/β-catenin信號通路。Nusse和Clevers[15]發(fā)現(xiàn)，WNT/β-catenin信號通路在多種哺乳動物器官中成體干細胞的種群擴增和自我更新中發(fā)揮作用。同時，Cao等[16]證實，子宮肌細胞分泌的細胞因子可通過WNT/β-catenin信號通路促進人子宮內膜細胞增殖與再生。在豬上也發(fā)現(xiàn)WNT/β-catenin通路可以調節(jié)子宮內膜的再生和發(fā)育[17]。另外，WNT5A(Wnt family member 5A)在FZD4受體(Frizzled 4)和低密度脂蛋白受體相關蛋白5(low-density lipoprotein receptor-related protein 5，LRP5)存在的情況下可激活WNT/β-catenin通路[18]，而FZD4和LRP5均在eMSCs中表達[16]。由此表明，WNT/β-catenin信號通路在調節(jié)eMSCs促進產后子宮內膜再生的過程中發(fā)揮重要作用。SP細胞具有成體干細胞的基因型、表型和功能特征，屬于子宮內膜的干細胞或祖細胞，具有促進子宮內膜再生與修復的能力[10, 19]。Lv等[10]認為，SP細胞在體外能夠分化為子宮內膜細胞、子宮基質細胞、上皮細胞，并且將SP細胞分化的子宮內膜細胞移植到小鼠腎實質后能夠形成成熟的血管組織，反映了SP細胞具有促進子宮內膜再生和血管組織生成的能力。此外，骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal derived stem cells，BMSCs)遷移到子宮內膜，并通過釋放細胞因子等方式也能間接促進子宮重塑和修復[20]。

血管生成對子宮復舊同樣重要。在子宮內膜表面重新上皮化后，子宮內膜腺體、基質和脈管系統(tǒng)都快速再生[21]。干細胞在子宮內膜血管生成方面也發(fā)揮著巨大的作用。在子宮內膜血管周細胞包括毛細血管和微血管周圍的周細胞以及位于大血管最外層的外膜細胞，這些細胞已經顯示出間充質干細胞(mesenchymal stem cells，MSCs)的表型和再生能力[22]。外膜細胞則被認為是周細胞的前體，也具備克隆形成、自我更新和多系中胚層分化的能力[23]。因此，血管周細胞與外膜細胞具備MSCs的能力進而參與血管的再生修復。有研究表明，來自臍帶的MSCs通過宮內注射應用到大鼠模型中，被證明可誘導子宮內膜增殖以及促進血管生成[24]。

因此，在復舊期間干細胞能分化參與子宮內膜再生，并且促進子宮血管生長，為上皮化后基質的擴增提供營養(yǎng)，從而促進產后子宮組織的修復。

1.2 胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)對子宮復舊的調控

IGF在產后子宮組織修復過程中發(fā)揮重要作用。IGF與靶組織細胞表面的IGF1受體α亞基結合導致β亞基構象變化，從而激活受體酪氨酸激酶活性[25]，活化的受體磷酸化幾種底物，包括胰島素受體底物(insulin receptor substrates，IRS)和Src同源膠原蛋白(Src homology collagen，SHC)，并且這些底物中的磷酸酪氨酸殘基被某些含有Src同源性2 (Src homology 2，SH2)結構域的信號分子識別，其中有磷脂酰肌醇3-激酶、生長因子受體和含SH2的蛋白酪氨酸磷酸酶2的85 ku調節(jié)亞基(p85)[26]，它們的結合會進一步激活下游PI3-激酶信號通路[26]。而PI3K/AKT/mTOR是細胞存活、增殖、侵襲、凋亡和細胞周期的關鍵信號通路[27]。有研究表明，IGFs參與貓子宮細胞的增殖與內膜的生長發(fā)育[28]。在奶牛產后，IGFs通過PI3K/AKT/mTOR途徑可以促進子宮內膜細胞的增殖[29]，并且血漿中低濃度的IGF-Ⅰ會延遲子宮復舊[30]。因此，IGF通過調節(jié)PI3K信號通路參與產后子宮內膜細胞的增殖與分化進而促進子宮復舊。

另外，盡管IGFBPs在多數(shù)情況下通過阻止IGF與IGF受體結合來抑制IGF的調節(jié)作用，阻礙產后子宮內膜再生，但其仍可通過其他方式促進子宮復舊[29]。IGFBP-2通過提高IGF-I和IGF-II的利用率以及這些配體與其受體的相互作用間接增強子宮收縮[4]，促進產后子宮惡露排出與形態(tài)恢復。另外，IGFBP-2還通過反式激活血管內皮生長因子基因表達促進產后子宮內膜血管生成，進而促進子宮復舊[31]。

1.3 基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase system，MMPs)對子宮復舊的調控

MMPs是含鋅的內肽酶，按底物或其結構域的組織結構劃分為膠原酶(MMP-1，MMP-8和MMP-13)、明膠酶(MMP-2和MMP-9)、基質分解素(MMP-3，MMP-10和MMP-11)、基質溶素(MMP-7)和金屬彈性蛋白酶(MMP-12)[5]。MMPs參與子宮肌層細胞外基質(myometrial extracellular matrix，ECM)中膠原蛋白的降解，進而促進子宮肌層的退化[32]。MMP是主要的ECM重塑蛋白酶[33]，膠原酶(MMP-8和MMP-13)會將纖維狀膠原切割成碎片，然后變性成明膠，明膠酶(MMP-2和MMP-9)隨后會將明膠降解為小肽片段，最后小肽片段通過浸潤免疫細胞快速被去除[5]。當子宮肌層ECM降解后，子宮迅速收縮進而促進子宮復舊。此外，MMPs可以調節(jié)IGFBPs的活性，IGFBPs抑制IGF與其受體結合，而MMPs可通過切割IGFBPs/IGF復合物，釋放IGF與IGF受體結合，進而通過PI3K/AKT/mTOR通路促進子宮內膜細胞增殖與分化(圖1)。MMP-7通過切割IGFBP-5中NH2-末端結構域中與IGF結合的位點進而促進IGF-Ⅱ的釋放[34]；MMP-1切割IGF-Ⅱ/IGFBP-2復合物，導致游離IGF-Ⅱ的釋放[35]。因此，MMPs可通過降低IGFBPs與IGFs的親和力，促進IGFs與IGF受體結合進而間接促進子宮復舊。其他種類MMPs也在產后子宮復舊的調控中發(fā)揮重要作用(表1)。

MMPs通過切割IGFBPs與IGF復合體釋放IGF，釋放的IGF通過與其受體IGFR結合通過PI3K/AKT/mTOR促進子宮復舊MMPs releases IGF by cutting IGFBPs and IGF complex, and the released IGF promotes uterine involution through PI3K/AKT/mTOR by binding with its receptor IGFR圖1 MMPs 通過 IGF 激活 PI3K/AKT/mTOR 信號通路促進子宮復舊Fig.1 MMPs activates PI3K/AKT/mTOR signaling pathway through IGF to promote uterine involution

表1 其他MMPs在子宮復舊中的功能及調控作用Table 1 The function and regulation of other MMPs in uterine involution

1.4 miRNAs調控產后子宮復舊

miRNAs廣泛表達于哺乳動物不同組織中，并且子宮組織中的miRNA與對應的靶基因結合后調節(jié)子宮細胞增殖[38]。miR-145/miR-143可以靶向cdc2抑制宮頸上皮細胞增殖[39]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-145/miR-143可以與靶基因cdc2 mRNA 30UTR 4004-4026和1095-1112序列位點進行特異性結合，下調cdc2的表達，從而將細胞周期阻滯在G1-S期[40]。An等[41]研究表明，miR-449a通過下調幾種細胞周期調節(jié)因子，如細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)CDK6 和 CDK4、細胞周期蛋白(cyclin D1、Cyclin E2)，阻止G1期細胞進入S期，進而抑制子宮復舊。Yang等[38]研究也表明，miRNA-200A-PTEN和miRNA-133-FGFR1均可通過PI3K/AKT信號通路參與調控產后子宮復舊。PTEN是一種多功能磷酸酶，通過其C-末端磷酸化調節(jié)自身活性，并參與促凋亡或凋亡過程，從而調節(jié)下游PI3K/AKT信號通路。成纖維細胞生長因子受體1(fibroblastic growth factor receptor 1，F(xiàn)GFR-1)屬于FGF家族，人類子宮組織中的FGFR1參與調控月經后子宮內膜的再生與修復[42]。盡管研究者已經發(fā)現(xiàn)miRNAs在調控動物產后子宮復舊過程中扮演重要角色，但是到目前為止相關報道仍然較少，關于miRNAs對子宮復舊的調控機制仍需要做進一步深入研究。

1.5 孕酮(progesterone，P4)和雌二醇(estrogen，E2)對產后子宮復舊的調控

P4和E2對子宮肌層的靜息與收縮具有反向調節(jié)作用。P4水平的升高介導PR誘導IκBα 抑制NF-κB進而抑制收縮相關基因(環(huán)氧合酶2和前列腺素F2α受體)的表達，維持子宮肌層靜止[43]。雌激素受體(ERα)激活增強了OXTR、CX43和環(huán)氧合酶2的轉錄，催化前列腺素的產生，進而促進子宮肌層收縮[44]。產后子宮肌層的收縮對于促進惡露的排除、凋亡上皮的脫落以及后續(xù)子宮內膜的再生具有重要意義。

另外，P4與E2可以通過調控細胞的增殖與凋亡促進子宮內膜再生。E2可通過增加子宮內膜細胞中PKB/AKT的磷酸化直接快速影響PI3K相關信號通路促進子宮內膜再生[45]，而P4則會抵消E2作用[46]。

2 促進產后子宮復舊的方法

2.1 防治子宮炎促進子宮復舊

2.1.1 生物制劑防治子宮炎 產后子宮的微生物污染在產后第一周普遍存在[47-48]。當病原菌未被清除時，子宮會受到感染和發(fā)炎延遲子宮復舊[47,49]。產褥期發(fā)生子宮炎與子宮內膜炎阻礙產后子宮內膜的再生、降低子宮肌層的收縮性，是導致子宮復舊不全的主要原因之一[49-51]。自身免疫機能與奶牛產后子宮炎的發(fā)生密切相關。白細胞介素-8(IL-8)是一種促炎細胞因子，也是中性粒細胞的主要趨化因子。IL-8與中性粒細胞表面受體CXCR1和CXCR2結合可誘導中性粒細胞活化，刺激趨化作用，增強吞噬和殺傷能力。因此，像IL-8這樣的效應分子的存在對于吸引中性粒細胞進入子宮并維持子宮健康至關重要。Zinicola等[52]研究表明，重組牛白細胞介素-8(rbIL-8)處理降低了經產奶牛子宮炎的發(fā)生率，進而加快了產后子宮復舊進程；并且認為，rbIL-8能夠以接近綠色的方式在體外和體內(陰道內和宮內給藥后)產生預期的生物學反應，促進奶牛產后子宮復舊。另外，噬菌體可以控制細菌生長，是防治子宮細菌感染的潛在替代方法[53]。然而，Machado等[54]研究表明，在奶牛分娩后(2±1)d子宮內注入約107PFU劑量的噬菌體混合物不會影響子宮健康、生殖性能，對預防子宮炎和子宮內膜炎無效。Meira等[55]也在奶牛妊娠第230、260和275天子宮內注入約109PFU噬菌體混合物，但對防治子宮炎效果甚微。然而，關于噬菌體對奶牛子宮內膜炎的防治尚處于研究的起始階段，噬菌體是否能夠用于產后奶牛子宮炎的有效防治還需進一步研究。除此之外，還有其他一些生物制劑通過防治子宮炎間接促進奶牛產后子宮復舊(表2)。

表2 生物制劑防治子宮炎促進子宮復舊的方法及途徑Table 2 Method and approach for preventing and treating metritis and promoting uterine involution by biological preparation

2.1.2 非甾體抗炎藥促進子宮復舊 非甾體抗炎藥(NSAID)具有鎮(zhèn)痛、卵巢功能恢復、預防和治療子宮炎癥等作用[59]，因此，在一定程度上可以通過防治子宮炎促進子宮復舊。NSAID主要通過抑制環(huán)加氧酶 (COX)-1 和 COX-2進而抑制前列腺素合成來減少動物感染時的疼痛、炎癥反應和疾病行為[60]。美洛昔康、氟尼辛葡甲胺與卡洛芬都屬于NSAID，已被應用于緩解患子宮炎和子宮內膜炎奶牛的疼痛和炎癥控制。Pascottini等[61]研究表明，奶牛產后10～13 d每天皮下注射美洛昔康(0.5 mg·kg-1BW)，與對照組相比改善了中性粒細胞(PMN)功能，提高了血液中葡萄糖和IGF-Ⅰ濃度，但對防治子宮炎效果甚微。Amiridis等[62]研究表明，給產后患有子宮炎的奶牛靜脈注射氟尼辛葡甲胺，劑量為2.2 mg·kg-1，共6次(前2 d每天2次，隨后2 d每天1次)，處理組奶牛的子宮復舊速度比對照組快，產后首次發(fā)情早于對照組。Rodríguez等[63]研究表明，奶牛在產后12～48 h皮下注射卡洛芬(1.4 mg·kg-1BW)，降低了患臨床子宮炎的發(fā)生率和風險。關于非甾體抗炎藥在防治子宮炎方面的應用報道相對來說較少，其有效性的證據(jù)是有限的，因此有待進一步研究。

2.1.3 抗生素防治子宮炎促進子宮復舊 奶牛產后早期使用抗生素可以防治子宮炎，減少產后子宮疾病的發(fā)生率，進而有助于子宮復舊。Witte等[64]研究表明，在奶牛產后12～24 h，皮下注射頭孢噻呋結晶游離酸(6.6 mg·kg-1BW)，在其血清、子宮內膜組織和惡露中頭孢噻呋衍生物的藥物濃度均達到抑制相關病原體(如大腸桿菌和化膿桿菌)所需的最低藥物濃度。因此，在奶牛產后早期應用頭孢噻呋結晶游離酸可以防治產后子宮感染和子宮炎等相關疾病。Credille等[65]研究表明，奶牛產后早期肌肉注射氨芐青霉素三水合物(11 mg·kg-1BW)，每24 h(共3劑)或每12 h(共5劑)1劑持續(xù)3 d，在其牛奶、惡露液和子宮內膜組織中均可達到治療濃度。Risco和Hernandez[66]研究表明，在奶牛產后1～5 d，每天靜脈注射鹽酸頭孢噻呋(2.2 mg·kg-1BW)，也能夠抑制子宮病原菌生長。綜上所述，頭孢噻呋結晶游離酸、氨芐青霉素與鹽酸頭孢噻呋等抗生素在奶牛產后早期的應用可以抑制引發(fā)子宮炎癥的相關菌群生長，具有防治子宮炎進而促進子宮復舊的作用。

2.2 維生素、脂肪酸與葡萄糖類物質促進子宮復舊

子宮復舊的過程中，膠原被降解，血液中出現(xiàn)游離甘氨酸和羥脯氨酸。血液中的羥脯氨酸和甘氨酸的濃度與子宮復舊有關，可作為評價子宮復舊速度和完成度的指標[67]。奶牛產犢前日糧中添加β-胡蘿卜素對繁殖和免疫力有積極作用。Kaewlamun等[67]研究表明，產犢前60 d奶牛飼糧中添加1 g·d-1β-胡蘿卜素，可增加奶牛血液中羥脯氨酸濃度(子宮復舊的指標)與子宮中多形核白細胞的百分比，進而促進產后奶牛子宮復舊。

Omega-3脂肪酸可以調節(jié)類花生酸(前列腺素和白三烯)的合成[68]，參與促炎或抗炎刺激調節(jié)子宮免疫[69]。子宮內膜中的PGF2α和白三烯可以激活中性粒細胞，并增加其不依賴于抗體的細胞介導的趨化性、遷移性、吞噬作用和細胞毒性能力[69]，這對于產后預防子宮感染至關重要。Ulfina等[70]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，產犢前3周到產后3周日糧中添加750 g·d-1碎亞麻籽(含omega-3脂肪酸)的奶牛能夠顯著增加產后30 d內子宮復舊率。

另外，日糧中添加過瘤胃葡萄糖(rumen-protected glucose，RPG)能促進子宮復舊。IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ則被證明可以通過調節(jié)PI3K/AKT/mTOR通路對細胞增殖和組織修復的反應[71]。Wang等[29]研究表明，產前7 d直至產后14 d每天2次共喂食200 g RPG的奶牛產后14 d的血液IGF-Ⅰ水平明顯更高，與對照組相比，RPG組(處理組)奶牛IGF家族成員(IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ和IGF1受體)和IGF結合蛋白(IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-4和IGFBP-5) mRNA均表達上調；補充RPG還增加了子宮內膜磷酸化AKT與總AKT的比值和p-mTOR與總mTOR的比值，表明PRG可能通過IGF/IGFR/PI3K/AKT/mTOR信號通路促進奶牛產后子宮復舊。

2.3 中草藥促進子宮復舊

葫蘆巴中的葫蘆巴堿被歸類為植物雌激素，具有激活雌激素受體的能力[72]；孜然、葫蘆巴與姜黃可以重建中性粒細胞功能和淋巴細胞增殖能力[73]；青蒿素具有抗菌作用與抗炎作用[74-75]。這些草藥在預防產后子宮感染與促進產后子宮恢復等方面發(fā)揮重要作用。Japheth等[76]研究表明，中草藥(青蒿25 g、姜黃25 g、孜然25 g、葫蘆巴25 g、小茴香25 g、茴香草25 g和生姜25 g)混合劑和標準濃縮飼料每天1次飼喂產后水?？梢蕴岣咂涿庖吡Σ⒋龠M惡露排出，進而促進水牛產后早期子宮復舊。Lee等[77]研究表明，產后5 d內奶牛每天日糧中添加70 g生化湯草藥制劑，在產后第7天子宮內膜的面積和直徑明顯減小，產后第13天宮腔積液量平均值明顯低于對照組的((1.2±0.6) cm3vs. (2.3±0.8) cm3)；產后第19天，子宮張力評分平均值也明顯低于對照組的(1.0±0.0vs. 1.5±0.5)，最后子宮復舊與卵巢恢復的時間也早于對照組的。以上研究均表明產后使用中藥組合制劑可以加速奶牛產后惡露排出，預防子宮感染，促進子宮復舊。

2.4 激素促進子宮復舊

子宮內膜持續(xù)釋放高濃度的PGF2α是子宮復舊過程的必要條件，主要是使子宮平滑肌收縮以改善惡露的排出以及子宮的形態(tài)和功能恢復[62, 78]。Yu等[79]研究表明，荷斯坦奶牛在產后早期接受PGF2α處理可以促進子宮健康，同時可以抑制產后感染。Menlendez等[80]發(fā)現(xiàn)，產后早期給予外源性PGF2α可以增加子宮肌電活動，促進子宮收縮。此外，馬絨毛膜促性腺激素(equine chorionic gonadotropin，eCG)可以促進排卵周期早期恢復，有益于子宮復舊。Canadas等[81]研究表明，產后第8天用eCG處理的奶牛比未處理的平均子宮角直徑更小，子宮復舊更好；同時發(fā)現(xiàn)eCG能夠增加排卵周期中雌二醇的濃度。而雌二醇濃度的升高能夠通過PI3K相關信號通路促進子宮內膜再生，進而促進產后子宮復舊[44,46,82]。

3 展 望

子宮復舊是一個復雜的過程，干細胞、金屬蛋白酶、miRNAs等諸多因子參與了子宮組織的修復與重塑及子宮內膜的再生。盡管目前人們已在細胞和miRNAs水平對子宮復舊的機制進行了初步的探索，但這方面的研究仍比較少，子宮復舊的分子調控機制仍不清楚。非編碼RNA一直是生物學領域研究的熱點，除了miRNAs可以作用于子宮復舊以外，cirRNAs也可以發(fā)揮作用。已有研究表明，cir8073吸附miR-449a調節(jié)CEP55基因表達，通過PI3K/AKT/mTOR通路促進子宮內膜上皮細胞增殖[83]。但是關于cirRNAs調控子宮復舊的機制僅限于上述報道。另外，lncRNA是否也參與調控產后子宮復舊尚不清楚。因此，對于非編碼RNA參與調控產后子宮復舊的具體分子機制仍需要做進一步深入和廣泛研究。此外，目前已有的研究主要集中在體外單個細胞因子或基因對子宮復舊的調控，這既不能夠實現(xiàn)體內子宮復舊機制的精確研究，也不能在系統(tǒng)生物學層面研究子宮復舊的分子網(wǎng)絡調控機制。同時，子宮微生物是否在子宮復舊的過程中參與產后子宮復舊也不清楚。因此，將來可借助如轉錄組、微生物組、代謝組等多組學技術進一步挖掘調控動物產后子宮復舊的分子網(wǎng)絡機制。

重組牛白細胞介素-8、中藥等能夠防治產后奶牛子宮炎，進而促進產后子宮復舊，但其經濟成本較高，這限制了其在臨床上的應用，如何降低生物制劑與中藥的使用成本，這是將來研究促進奶牛子宮復舊的方向之一。日糧中添β-胡蘿卜素、脂肪酸與過瘤胃葡萄糖等可促進子宮復舊，其實用性與可行性較高，但尚處于實驗室研究階段。將來需要擴大試驗的樣本量，對研究結果再進行大規(guī)模群體驗證以增加臨床應用的有效性與可靠性。另外，腸道微生物及生殖道微生物與動物和人的健康息息相關，是目前生命科學領域研究熱點。Deng等[84]研究表明，奶牛產后經陰道輸注乳酸菌可改變血清前列腺素濃度，加速其產后子宮復舊。然而，微生態(tài)制劑在調控產后子宮復舊方面的研究尚處于起始階段，仍需要做深入細致的研究。此外，干細胞對于組織再生至關重要，在將來，通過刺激體內干細胞再生或外源輸入干細胞療法也可能有助于產后子宮恢復。