黃遠(yuǎn)程，田燕華，鄒雨杉，翁森輝，江其龍，李培武（指導(dǎo)：劉鳳斌，3）

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州510006；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州510405；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院白云醫(yī)院，廣東廣州 510470）

重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）是指因神經(jīng)-肌肉接頭傳遞功能障礙而導(dǎo)致的自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為上瞼下垂、復(fù)視、咀嚼困難、吞咽困難、呼吸困難、肢體無力等。MG患者全身骨骼肌均可受累，其生活質(zhì)量嚴(yán)重受影響，部分患者可突發(fā)肌無力危象，危及生命[1-2]。目前西醫(yī)治療MG主要采用膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑、胸腺切除等治療手段[3]，其臨床療效肯定，但這類治療手段具有患者病情易反復(fù)、藥物不良事件發(fā)生率較高等不足[4-6]。近年來，中醫(yī)藥治療MG獲得長(zhǎng)足的發(fā)展，多項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[7-8]表明，相較于單純西藥治療，中西醫(yī)結(jié)合治療MG在提高有效率、降低復(fù)發(fā)率、改善病情以及減少藥物副作用等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

國(guó)醫(yī)大師鄧鐵濤教授（以下尊稱“鄧?yán)稀保┰缭?0世紀(jì)80年代就提出，MG應(yīng)屬于中醫(yī)學(xué)虛損病證范疇，具有虛弱和損壞的雙重含義。根據(jù)MG的臨床特征以及對(duì)“脾為氣血生化之源”“脾主肌肉”“治痿獨(dú)取陽明”“內(nèi)傷脾胃，百病由生”等中醫(yī)理論的認(rèn)識(shí)，鄧?yán)弦浴捌⑽柑摀p，五臟相關(guān)”為指導(dǎo)，運(yùn)用中醫(yī)藥綜合療法從“脾（胃）腎相關(guān)”論治MG，取得良好的臨床療效[9-10]。國(guó)家“百千萬人才培養(yǎng)工程”培養(yǎng)對(duì)象、廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才、廣東省名中醫(yī)劉鳳斌教授，是鄧?yán)系膶W(xué)術(shù)繼承人，其傳承鄧?yán)显\治MG的學(xué)術(shù)思想和臨床經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合自身臨床實(shí)踐，強(qiáng)調(diào)本病臨證與治療應(yīng)重視“脾胃并治而有別”“血肉有情以補(bǔ)腎”，以更好地發(fā)揮中醫(yī)藥診治MG的優(yōu)勢(shì)。本研究收集整理了劉鳳斌教授治療MG的有效病例的病案，對(duì)其臨床處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，系統(tǒng)總結(jié)其學(xué)術(shù)思想和辨證用藥規(guī)律，以期為MG的臨床治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 病案資料來源及篩選收集劉鳳斌教授于2013年1月至2021年7月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診辨治MG的有效病例的病案。

納入以下病案資料：①病案患者符合《中國(guó)重癥肌無力診斷和治療指南（2020版）》[2]中的MG診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者年齡為18～80歲，男女不限；③病史、證型、中藥處方資料完整；④初診用藥后的復(fù)診患者，經(jīng)療效評(píng)價(jià)評(píng)定為有效、顯效的，納入其初次就診處方，療效標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[11]中的《重癥肌無力療效判定標(biāo)準(zhǔn)》。

排除以下病案資料：①合并急性疾病如急性上呼吸道感染、急性胃腸炎等的患者；②合并嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病者，如嚴(yán)重心腦血管疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙等；③采用中醫(yī)藥治療無效的病案；④病例資料如證型、中藥處方缺如者。

1.2 數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范采用Microsoft Excel 2016由兩人分別單獨(dú)錄入納入病案的一般資料（就診日期、病歷號(hào)、性別、年齡等）、證型、中藥處方、中藥劑量等數(shù)據(jù)，再由另一人對(duì)錄入的數(shù)據(jù)進(jìn)行審核。根據(jù)2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[12]對(duì)藥名進(jìn)行規(guī)范，如將“苡仁”規(guī)范為“薏苡仁”，將“云苓”規(guī)范為“茯苓”。整理證型及對(duì)應(yīng)藥物的性味、歸經(jīng)等，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.3 數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)與分析將Excel表中的相關(guān)數(shù)據(jù)導(dǎo)入由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），運(yùn)用平臺(tái)的“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”功能，對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的證型及藥物的四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行分析；運(yùn)用“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“方劑分析”功能，對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的中藥處方進(jìn)行藥物頻次統(tǒng)計(jì)及藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析[13]。

2 結(jié)果

2.1 證型分布根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入313例患者的臨床醫(yī)案，經(jīng)規(guī)范證型名稱后，共得到4種證型，出現(xiàn)頻次最多的證型為脾腎虧虛證，結(jié)果見表1。

表1 劉鳳斌治療重癥肌無力（MG）的辨證分型統(tǒng)計(jì)Table 1 Syndrome types of myasthenia gravis differentiated by Professor LIU Feng-Bin

2.2 藥物頻次統(tǒng)計(jì)共納入313例MG患者，中藥處方313首，涉及中藥174味，累計(jì)使用頻次為4 836次。其中藥物出現(xiàn)頻率＞10.54%，即藥物使用頻次≥33次的中藥共29味，其分布結(jié)果見表2。

表2 劉鳳斌治療重癥肌無力（MG）處方藥物的高頻藥物分布（出現(xiàn)頻率＞10.54%）Table 2 Distribution of the high-frequency herbs（frequency＞10.54%）in the prescriptions for myasthenia gravis treated by Professor LIU Feng-Bin

2.3 藥物四氣、性味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)藥物的四氣、性味、歸經(jīng)分析結(jié)果顯示，劉鳳斌教授治療MG的中藥處方藥物的藥性主要為溫性藥，其次為平性藥、寒性藥；藥味主要為甘味，其次為苦味、辛味；藥物歸經(jīng)主要?dú)w脾、肺、腎、肝、胃經(jīng)。結(jié)果見表3～表5。

表3 劉鳳斌治療重癥肌無力（MG）處方藥物的四氣分布Table 3 Distribution of the nature of the herbs in the prescriptions for myasthenia gravis treated by Professor LIU Feng-Bin

表5 劉鳳斌治療重癥肌無力（MG）處方藥物的歸經(jīng)分布Table 5 Distribution of the meridian tropism of the herbs in the prescriptions for myasthenia gravis treated by Professor LIU Feng-Bin

2.4 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的核心用藥組合規(guī)律分析運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行核心用藥分析，在置信度為0.6的條件下，設(shè)置支持度為10%、15%、20%，分別得到劉鳳斌治療MG中藥處方的核心用藥分別為30、20、16味，藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分別為31 896、70 582、4 651條，結(jié)果見圖1。

圖1 不同支持度下劉鳳斌教授治療重癥肌無力（MG）處方藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)圖Figure 1 Network diagrams for the association rules of the herbs in the prescriptions for myasthenia gravis treated by Professor LIU Feng-Bin（support being 10%，15%，20%respectively）

表4 劉鳳斌治療重癥肌無力（MG）處方藥物的五味分布Table 4 Distribution of the flavors of the herbs in the prescriptions for myasthenia gravis treated by Professor LIU Feng-Bin

3 討論

重癥肌無力（MG）屬中醫(yī)“痿證”范疇，為中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)病種[14]。本研究對(duì)劉鳳斌教授于2013年1月至2021年7月辨治MG的313首門診處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析總結(jié)劉鳳斌治療MG的辨證用藥規(guī)律及學(xué)術(shù)思想。

3.1 證型、用藥頻次分析頻數(shù)分析結(jié)果顯示，劉鳳斌教授治療MG的辨證分型以脾腎虧虛證為主，其余證型為脾虛濕滯證、脾胃虛弱證、脾虛濕熱證。使用的174味中藥中，頻次居前10位的藥物為五指毛桃、白術(shù)、黃芪、升麻、柴胡、千斤拔、玄參、茯苓、紫河車、菟絲子，功效以益氣健脾、補(bǔ)腎填精為主，同時(shí)具有升舉陽氣、強(qiáng)筋健骨、滋陰降火之功，印證了MG的主要病機(jī)在于脾胃虛損、腎精不足、氣虛下陷，致肌肉筋骨失養(yǎng)。

人體生命活動(dòng)的延續(xù)和氣血津液的生化，都有賴于脾胃運(yùn)化的水谷精微，故稱脾胃為氣血生化之源、后天之本。脾之運(yùn)化水谷功能正常，胃之受納、腐熟水谷功能正常，才能為化生精、氣、神、血、津液提供足夠的來源，臟腑、經(jīng)絡(luò)、四肢百骸、筋肉皮毛等因而能得到充足的營(yíng)養(yǎng)。脾主升清，脾虛氣陷，則生化無力，上瞼屬脾，故眼瞼無力下垂；脾虛則氣血生化乏源，不能充養(yǎng)于四肢肌肉，甚至脾虛及腎，天柱倒塌，故見頸軟頭傾、軀干全身無力；腎為胃關(guān)，胃腎虧損，吞咽困難乃至吞咽不下，飲水反嗆；再者，腎為先天之本，腎以其封藏、固蟄之性而具有藏精的功能，腎所藏之精不斷化生腎陰、腎陽，以之為五臟陰陽之根本。腎不藏精，常致整體陰陽失調(diào)，臟腑功能低下，氣血精神衰敗，故補(bǔ)腎益精為治療虛損病證的重要方法。因此，臨證治療MG應(yīng)脾腎并治，滋養(yǎng)元?dú)?，培固人體之本、氣血生化之源，以恢復(fù)人體正常肢體活動(dòng)。全國(guó)首批名中醫(yī)張靜生教授亦認(rèn)為脾腎虛損是MG的基本病機(jī)，治療以溫補(bǔ)脾腎為主[15]。

3.2 藥物性味與歸經(jīng)分析性味與歸經(jīng)結(jié)果顯示，劉鳳斌教授治療MG所用藥物的藥性主要為溫性藥，其次為平性藥、寒性藥；藥味主要為甘味，其次為苦味、辛味；藥物歸經(jīng)主要?dú)w脾、肺、腎、肝、胃經(jīng)。溫性藥能補(bǔ)火助陽、溫經(jīng)通絡(luò)，寒性藥能涼血降火，寒溫并用以和陰陽，平補(bǔ)脾腎以防傷津耗液。甘能補(bǔ)、能和，有補(bǔ)益、和中的作用，可治療脾腎虧虛證、脾胃虛弱證。辛味能散、能行，有行氣、行血作用，可升發(fā)陽氣，苦辛并進(jìn)更可調(diào)氣機(jī)升降。苦味能燥，與寒性藥合用可治療濕熱證。MG主要治在脾經(jīng)、腎經(jīng)，另外還需注重肺經(jīng)、肝經(jīng)用藥。肺為華蓋，主氣，為脾之子臟，主司一身之氣的生成和運(yùn)行。肝屬木，主升發(fā)，在體合筋，在竅為目，為腎之子臟。肺肝得治則宗氣得成、氣機(jī)得升、筋強(qiáng)而目明，子臟強(qiáng)盛，母子相及，亦能充脾腎之不足。陳吉全在張錫純的宗氣理論指導(dǎo)下治療MG，取得較理想的治療效果[16]；馮軍根據(jù)“少陽生長(zhǎng)升發(fā)”的氣化特點(diǎn)，以“通調(diào)肝氣”為指導(dǎo)治療MG，亦獲良效[17]。

3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，當(dāng)支持度為10%時(shí)，MG用藥涵蓋了補(bǔ)氣藥（五指毛桃、黃芪、白術(shù)、黨參、山藥、甘草）、補(bǔ)腎藥（紫河車、肉蓯蓉、菟絲子、覆盆子、狗脊、芡實(shí)、何首烏）、滋陰藥（石斛、桑椹、玄參、當(dāng)歸）、利水化濕藥（薏苡仁、藿香、茯苓）、清熱利濕藥（布渣葉、土茯苓）、祛風(fēng)濕強(qiáng)筋骨藥（牛大力、千斤拔）。

在支持度為30%時(shí)，核心用藥有16味，分別為白術(shù)、黃芪、甘草、升麻、柴胡、茯苓、山藥、五指毛桃、牛大力、菟絲子、狗脊、玄參、紫河車、芡實(shí)、千斤拔、紫蘇梗。顯而易見，MG的用藥以補(bǔ)中益氣湯為基礎(chǔ)。補(bǔ)中益氣湯由金元四大家之一的李杲創(chuàng)立，由白術(shù)、黃芪、甘草、升麻、柴胡、人參、陳皮、當(dāng)歸8味藥組成，具有補(bǔ)中益氣、升陽舉陷之功，原為治氣虛發(fā)熱而立，乃“甘溫除熱”的代表方。補(bǔ)中益氣湯以黃芪為君，性甘溫，補(bǔ)中氣且升陽舉陷，臣以人參、白術(shù)、炙甘草補(bǔ)脾和中，佐用當(dāng)歸補(bǔ)養(yǎng)營(yíng)血，使所補(bǔ)之氣有所依附；陳皮理氣和胃，使補(bǔ)而不滯，更以柴胡、升麻升提下陷之中氣，使元?dú)鈨?nèi)充，清陽得升。在本研究的核心用藥中，以五指毛桃、山藥代替人參，因人參雖大補(bǔ)元?dú)猓槐拘詼?，久服積溫可成熱，而且人參價(jià)格昂貴。五指毛桃為鄧?yán)纤灿?，認(rèn)為本品益氣補(bǔ)虛功同黃芪，然不溫不燥，補(bǔ)而不峻。山藥雖氣輕性緩，然可益陰而固精，與補(bǔ)氣藥同用，有益氣、養(yǎng)陰之功，性平可常服多服。同時(shí)，在補(bǔ)中益氣湯的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎藥菟絲子、狗脊、芡實(shí)、紫河車。菟絲子、紫河車溫腎補(bǔ)精，益陰通陽；狗脊、芡實(shí)益腎固精，瀉濕濁而防滋膩。此4味藥的合用，可達(dá)到脾腎雙補(bǔ)，以治其本。輔以牛大力、千斤拔強(qiáng)筋健骨，玄參滋腎降火、顧護(hù)陰液，以防全方燥熱傷陰。紫蘇梗理氣寬中，使諸藥補(bǔ)而不滯。

3.4 特色用藥鄧?yán)险J(rèn)為，MG的病機(jī)主要為脾氣虛損，中氣下陷。劉鳳斌教授秉承鄧?yán)辖?jīng)驗(yàn)，以大劑量的五指毛桃、黃芪為主藥，峻補(bǔ)中氣，其用量可達(dá)120～240 g，量大力宏。

另外，劉鳳斌教授重視以血肉有情之品補(bǔ)腎填精，常用紫河車、龜板膠和鹿角膠。紫河車為健康人的干燥胎盤，能溫腎補(bǔ)精、益氣養(yǎng)血?，F(xiàn)代藥理研究證明，紫河車具有抗感染、提高免疫、激素類作用[18]?；颊叱霈F(xiàn)咀嚼乏力、言語欠清等危象先兆時(shí)，劉鳳斌教授即在口服中藥湯劑基礎(chǔ)上，以人參、紫河車各10 g另燉，令患者口服，做到“既病防變”；危象發(fā)作時(shí)，以龜板膠、鹿角膠各5 g另行烊化后與其他湯劑兌服。清代馮楚瞻在其所著的《馮氏錦囊秘錄》中記載：“鹿得天地之陽氣最全，善通督脈，足于精者，故能多淫而壽。龜?shù)锰斓刂帤庾罹撸仆ㄈ蚊}，足于氣者，故能伏息而壽。二物氣血之屬，又得造化之玄微，異類有情，竹破竹補(bǔ)之法也?！饼?、鹿合用，一陰一陽，能大補(bǔ)腎陰腎陽、療虛扶羸，使腎精固藏、腎氣得納，從而使患者吞咽有力、呼吸順暢。其次，劉鳳斌教授認(rèn)為，在MG診治中應(yīng)遵循“脾胃并治而有別”，峻補(bǔ)中氣、兼治五臟，同時(shí)顧護(hù)胃氣及胃之陰液，所謂“有胃氣則生，無胃氣則死”“留得一分津液，便有一分生理”。胃喜潤(rùn)而惡燥，以降為順，以通為用，可借鑒葉天士創(chuàng)立的治胃之法，即用甘涼濡潤(rùn)之品以養(yǎng)胃陰，使津液來復(fù)、胃氣得存。劉鳳斌教授常以補(bǔ)中益氣湯加石斛、玄參作為治療MG的基本方，峻補(bǔ)脾胃且可防黃芪、黨參等甘溫之品耗傷胃陰。鄧中光教授亦認(rèn)為，痿病乃五臟氣血津液內(nèi)耗的虛損證，有傷津耗液之變，特別是長(zhǎng)期使用激素患者，易出現(xiàn)陰虛火旺、骨蒸潮熱之證候，需注意滋補(bǔ)腎陰、顧護(hù)陰液[19]。

綜上所述，本研究通過對(duì)劉鳳斌教授辨治MG的臨床驗(yàn)方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)了劉鳳斌教授治療MG的治則治法和用藥特點(diǎn)，可為臨床治療MG提供參考。